FI63394B - Analogifoerfarande foer framstaellning av kemoterapeutiskt anvaendbara heteroarylfoereningar - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av kemoterapeutiskt anvaendbara heteroarylfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI63394B FI63394B FI761585A FI761585A FI63394B FI 63394 B FI63394 B FI 63394B FI 761585 A FI761585 A FI 761585A FI 761585 A FI761585 A FI 761585A FI 63394 B FI63394 B FI 63394B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- mol
- substituted
- oxadiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ESr^l ΓΒΐ m^kuulutusjulkaisu ^7794 JSa lBJ (11) utlAggningsskwft 000 ^ C (45) rat?r. tti ayAnne tty 10 06 1033 P)^W 28^08,2¾¾ 271/'l°’ SUOM I — FI N LAN D (21) P»t»"«lh»k«rmj* — Ett«nt«n*eta>ttn 761585 (22) Hakamltpllvi — AMttknlngrfag OU. 06.76 (23) Alkupllvl—GlMghMdag Olt.O6.76 (41) Tullut JulkMcsl — Uhrit offancHg 06.12.76
Patentti· )a rekisterihallitut /44) NihttvUuipwwn ja kmjL)uik*taun pvm. — oR no patent· och registerstyrelsen ' ' Ainekin uthgd och uti^krttm pubUcmd ·Ud· ·05 (32)(33)(31) Pyritty «ueikiu*—Bogird prioritit 05.06.75
Englanti-England (GB) 2^22it/75,
Toteennäytetty-Styrkt (71) Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place,
London W.I., Englanti-England(GB) (72) William James Ross, Lightwater, Surrey, John Pomfret Verge,
Henley-on-Thames, Oxon, William Robert Nigel Williamson,
Slough, Buckinghamshire, Englanti-England(GB) (Jb) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä kemoterapeuttisesti käytettävien heteroaryyli-yhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av kemoterapeutiskt användbara heteroarylföreningar
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kemoterapeuttisesti käytettävien heteroaryyliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I,
Ar-N-R1 f 2 (I) CGR^ jossa kaavassa Ar merkitsee heteroaryylirengasta, joka on
ΛΤΑ Xa XA-XA
ja joka voi olla substituoitu C._4-alkyylillä, C3_^g-sykloalkyylillä tai fe-nyylillä, asyyliaminoryhmän -NR^COR2 ollessa kiinnittynyt heteroaryylirenkaan hiiliatomiin, ja jossa kaavassa R1 on C^g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, ^-^g-syklo-alkyyli tai R^-C^_g-alkyyli, ja R2 on C^_g-alkyyl i' C3-10 -sykloalkyyli, R^ tai R^-C^ g-alkyyli; ja R^ on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^- ✓ 2 63394 alkyylillä tai C-^-alkoksilla sillä edellytyksellä, että: 1 2 (a) kun Ar on 1,3,4-tiadiatsolyyli, R on C^-alkyyli ja R on C^_^- alkyyli tai C^_g-sykloalkyyli, ei mainittu 1,3,4-tiadiatsolyyliryhmä voi olla substituoimaton eikä substituoitu C^-alkyylillä, ja
Cb] kun Ar on fenyylillä substituoitu 1,2,4-oksadiatsolyyli ei R^ voi 2 olla metyyli eikä bentsyyli kun R on metyyli.
Aiermdn on kuvattu tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä, katso esimerkiksi Bull. Soc. Chim., 1219 (1967) BE-patenttijulkaisu 736 854 ja GB-patenttijulkaisu 1 333 495. Kuitenkin on huomattava, että tämän tyyppiselle yhdisteille on aierrmin esitetty joko kokonaan toinen käyttö kuin tämän keksinnön mukaisille yhdisteille, tai julkaisulla on pelkästään akateemista mielenkiintoa, jolloin niissä ei esitetä mitään käyttöä.
Tämän keksinnön tarkoituksena on valmistaa yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välittömien yliherkkyystilojen kemoterapiassa.
Mahdollinen substituentti heteroaryylirungossa on edullisesti Cj^-al-kyyli, C^g-sykloalkyyli tai fenyyli. Edullisia R^-substituentteja ovat C^_g-alkyyli, Cg_g-alkenyyli, Cg_g-sykloalkyyli ja bentsyyli, joka mahdollisesti on substituoitu helogeenilla, C^_^-alkyyIillä tai C^_^-alkoksilla.
2
Edullisia R -substituentteja ovat C^_g-alkyyli, C^_g-sykloalkyyli, bentsyyli ja fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla tai C-^-alkoksil-la.
Heteroaryyliryhmä Ar on edullisesti substituoitu C,.-alkyyliryhmällä,eri-1 ^ ^ tyisesti metyylillä, R on C^_g-alkyyli, erityisesti C^g-alkyyli, Cg_g-alkenyyli tai bentsyyli.ja R^ on Cg_g-alkyyli, Cg_g-sykloalkyyli tai bentsyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että asyloidaan kaavan
ArNHR1 (VIII) mukainen alkyylijohdannainen, jossa kaavassa Ar ja R^ ovat edellä määritellyt.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen asylointi voidaan suorittaa happohaloge-2 2 nidilla, jolla on kaava R CD-X, jossa X on kloori tai bromi ja R on edellä määritelty, protoniakseptorin kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa iner-tissä liuottimessa kuten bentseenissä. Asylointi voidaan suorittaa myös kuumenta-maila alkyylijohdannaista sopivan happoanhydridin JJR CO)β/ kanssa inertissä liuottimessa.
3 63394
Alan asiantuntijat havaitsevat välittömästi, että voidaan käyttää muitakin asyloivia olosuhteita (kts. esimerkiksi A.3.Beckwith: "The Chemistry of Amides”, 1971; Buehler and Pearson: "Survey of Organic Synthesis", 1970; Sandler and Karo: "Organic Functional Group Preparations", 1968; Fieser and Fieser: "Reagents for Organic Synthesis”, 1968; jne. ).
Kaavan (VIII) mukaiset johdannaiset voidaan johtaa kaavan ArNI^ mukaisista vastaavista amiineista tavallisilla alkylointi- tai asylointimenetelmillä.
Kaavan ArlMh^ mukaiset amiinit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa modifioimalla tunnettuja synteettisiä menetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet käyttökelpoisiksi välittömien yliherkkyyssairauksien, astma mukaan lukien, profylaktisessa ja terapeuttisessa käsittelyssä. Yhdisteillä on alhainen toksisuus.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä tai koostumuksia voidaan annostella oraalisesti ja rektaalisesti, topikaalisesti, parenteraalisesti, esimerkiksi injektoimalla ja jatkuvalla jaksottaisella intra-arteriaalisella infuusiolla, esimerkiksi tablettien, pastillien, imeskeltävien tablettien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, aerosolien ja voiteiden muodossa, jotka sisältävät esimerkiksi 1-10 paino-% aktiivista yhdistettä sopivassa perusaineessa, pehmeiden ja kovien gelatiinikapseleiden, peräpuikkojen, ruiskeiden ja suspensioiden (fysiologisesti hyväksyttävässä väliaineessa) sekä steriilistä pakattujen jauheiden muodossa, jotka on imeytetty kantajamateriaaliin injektioliuosten valmistamiseksi. Tähän tarkoitukseen voidaan koostumukset edullisesti valmistaa yksikköannos-muotoon, jolloin kukin annosyksikkö sisältää edullisesti 5-500 mg (5,0 - 50 mg parenteraaliseen annostukseen , 5,0 - 50 mg inhalaatioon ja 25 - 500 mg oraaliseen tai rektaaliseen annostukseen) kaavan (I) yhdistettä. Voidaan antaa 0,5-300 mg/kg edullisesti 0,5 - 20 mg/kg päivässä aktiivista aineosaa, vaikkakin on ymmärrettävää, että lääkäri päättää kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai yhdisteiden annettavan määrän, ottaen huomioon kaikki relevantit olosuhteet.
63394
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä edelleen.
Esimerkki 1 N-metyyll-N-(5-metyvli-l,3.4-tladiatBol-2-yyli)-bentsanidi 2-(K-metyyli-amino)-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia (6 g, 0,046 moolia) pyridiinissä (190 ml) refluksoitiin 6 tunnin ajan bentsoyylikloridin (9,7 g» 0,069 moolia) kanssa Ja pyridiini haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin vedellä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksel-la Ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi pestiin kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella Ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin Ja haihdutettiin otsikkoyhdisteen saamiseksi, Joka uudelleenki-teytettiin etanolista.
Esimerkki 2 N-2-nronenyyli-N-( 5-met.yyli-l. 5.4-tladlatsol-2-yyli)-bentsamidi Käyttäen esimerkin 1 menetelmää, otsikkoyhdiste valmistettiin 2-[N-(2-propenyyli)-amino]-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolista, Joka oli valmistettu syklisoimalla 4-(2-propenyyli)-tiosemikarbatsidista.
Esimerkki 3 N-fenyylimetyyli-N-(5-metyyli-l.3.4-tladiatBol-2-yyll)-bentseenla8etamldi (a) N-(3-metyyll-l.5.4-tladlatsol-2-yyli)-bentsyyllamllnl 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia (23 g, 0,2 moolia) Ja bentsalde- hydiä (29,6 ml, 0,3 moolia) refluksoitiin etanolissa (200 ml) 1,3 tunnin ajan. Liuos Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan Ja siihen lisättiin 3-10 minuutin aikana natriumboorihydridiä (11,33 g» 0,3 moolia). Seosta refluksoitiin 4 tunnin ajan, käsiteltiin edelleen natriumboorihydridillä (3 g) Ja refluksoitiin yli yön. Etanoli poistettiin haihduttamalla, Jäännöstä käsiteltiin vedellä Ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutos kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin Ja haihdutettiin, Jolloin jäljelle Jäi kiinteytyvä öljy. Tätä kiinteätä ainetta trituroitiin eetterillä, suodatettiin, pestiin kevytpetrolilla (kp. 40 - 60°C), trituroitiin uudelleen eetterillä Ja suodatettiin H-(5-netyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-benteyyliamiinin (30,95 g) o saamiseksi. Jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä eetteristä oli 140 C.
(b) N-fenyylimetyyli-H-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-bentseeni- asetamldl N-(5-metyyli-l,3»4-tiadiatsol-2-yyli)bentsyyliamiinia (15 g» 0,073 moolia) pyridiinissä (200 ml) refluksoitiin fenyyliasetyylikloridin kanssa 6 tunnin ajan. Pyridiini poistettiin alennetussa paineessa Ja Jäännöstä käsiteltiin vedellä Ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin, suodatettiin Ja haihdutettiin kuiviin, Ja Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista otsikkoyhdisteen saamiseksi, sp. 128°C.
5 63394
Esimerkit 4-6
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 3 kuvattua vastaavilla menetelmillä: N-(p-klooribentsyyli ) -N-(5-metyyli-1. 5. 4-tladiatsol-2-vyl 1) -h»ntn«fH a ^.
N-fo-kloorifenyylimetyyliy.H-(5-metyyll-1.3.4-tladiatsol-2-wH )-hwrit-
Beenlasetamldi N-(p-metyylibentsyyll)-W-(5-fenyyll-l,3,4-tladlatBol-2-yyll)-syklopen- taanikarboksaaidi
Esimerkki 7 N-heksyyli-N-(5-metyyli-l.3.4-tiadiatsol-2-yyli)-bentseeniaaatamtdl (a) N-(5-metyyli-l,3.4-tiadiatsol-2-yy li)-heksanamidl 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia (23 g, 0*2 moolia) tolueenissa (100 ml) käsiteltiin n-heksaanihappoanhydridi1lä (30 ml) ja seosta refluk-soitiin 3 tunnin ajan. Tuote kiteytyi seisoessaan huoneen lämpötilassa yli yön· Tuote suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista N-(5-metyyli-l,3»4-tiadlatsol-2-yyli)-heksanamidin saamiseksi, sp. 203°C (20,68 g).
(b) Jf-(5-metyyli-l. 3.4-tladiatsol-2-yyll)-heksyyH*·* N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiateol-2-yyli)-heksanamidia (l6 g, 0,075 moolia) lisättiin osissa sekoitettuun tetrahydrofuraaniin (THF) (120 ml), joka sisälsi litiumalumllnihydridlä (2,9 g, 0,076 moolia) lämpötilassa alle 15°C. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin jäissä ja käsiteltiin vettä (2,9 ml) sisältävällä THFillä (29 ml) sekä 2N natrium-hydroksidiliuoksella (2,9 ml) ja vedellä (5,6 ml). Seosta käsiteltiin sitten supercel'illä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin otsikkoyhdisteen saamiseksi, joka uudelleenkiteytettiin 50 i> vettä sisältävästä metanolista (9,5 g), sp. 101 - 105°C.
(c) N-heksyyll-N-(5-metyyll-l. 3.4-tladiatBOl-2-yyll)-bentseenla««*^™< N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-heksyyliamiinia (5,96 g, 0,03 moolia) tolueenissa (60 ml) sekoitettiin yhdessä trietyyliamiinin (4*59 ml) ja fenyyliasetyylikloridin (4,64 g, 0,03 moolia) kanssa ja refluksoitiin yli yön. Lisättiin vielä trietyyliamiinia (4,6 ml) ja fenyyliasetyyliklorldia (4 ml) ja refluksoimieta jatkettiin vielä 25 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin, käsiteltiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Eloroformiuutosta pestiin 2H natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (NagSO^), suodatettiin ja haihdutettiin otsikkoyhdisteen saamiseksi öljynä, kp. 190°C/0,lmm (8,03 g)· Tämä uudelleenkiteytettiin etanolista otsikkoyhdisteen saamiseksi kiinteänä aineena, sp. 90°C.
63394
Esimerkki 8 N-(5-metyyli-l.5.4-tladlatBol-2-yyll)-2-metyyllpropanamldi 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia (15 g, 0,13 moolia) käsiteltiin isobutyyrlhappoanhydridillä (70 ml). Reaktioseosta sekoitettiin Ja kuumennettiin refluksoiden öljyhauteella lämpötilassa 180 - 200°C 1,5 tunnin ajan. Ylimäärä anhydridiä tislattiin pois alennetussa paineessa Ja kiinteä Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista N-(5-metyyli-l,3»4-tiadiatsol-2-yyli)-2-metyylipropanamidin saamiseksi kullanvärisinä neulasina.
Esimerkit 9 .ia 10
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: F-(5-metyyli-l,3.4-tladiatsol-2-yyli)butanamldl (sn. 231 - 233°C), Kermanvärinen kiteinen kiinteä aine* W-(5-metyyli-l,3.4-tladiatsol-2-yyll)heptanamidl Kermanvärinen kiteinen kiinteä aine.
Esimerkki 11 ff-(5-metyyll-1.3.4-tladlat8ol-2-yyll)bu+.yYHjnnHnl N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)butanamidia (l,85 g, 0,01 moolia) lisättiin pienissä osissa litiumalumiinihydridin (0,38 g, 0,01 moolia) sekoitettuun suspensioon kuivassa THF:ssä (25 ml) lämpötilassa 0 - 5°C typpi-ilmakehässä. Reaktioseosta sekoitettiin Ja kuumennettiin refluksoiden 2 tunnin ajan. Jäähdytettyä liuosta käsiteltiin tipoittain veden (0,38 ml) liuoksella THFtssä (3»8 ml), Jonka Jälkeen lisättiin 2N natriumhydroksidi-liuosta (0,38 ml) Ja vettä (0,76 ml) ja sekoitettiin puolen tunnin ajan·
Seos suodatettiin Supercel-tupon lävitse ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin etanolin vesiliuoksesta N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)butyyliamiinin saamiseksi vaalean keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 100 - 102°C.
Esimerkki 12
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste.
N-(5-metyyll-l.3.4-tladiatsol-2-yyli)heptyyllamllnl Esimerkki 13 g-butyyll-N-f5-metyyli-l.3.4-tiadlatsol-2-yyli)-2-metyyllnronanamldi N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)butyyliamiinia (3 g, 0,0175 moolia) ja isobutyylihappoanhydridiä (15 ml) kuumennettiin yhdessä höyryhautsslla 1,5 tunnin ajan. Ylimäärä isobutyyrihappoanhydridiä poistettiin alennetussa paineessa ja JäännöB tislattiin paineessa 0,3 mm öljyn saamiseksi (3,6 g, 55 *), kp. 132°C, joka jäähdytettäessä tuotti otsikkoyhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (sp. 54 - 57°C).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet.
7 f: 7, 7 Q A
Esimerkit 14 .ia 15 H-heksyyli-K-(5-metyyll-l.3.4-tladlatsol-2-vyll)-2-metyylinropan*«ldi Tämä oli väritön öljy, kp. 152 - 154°C/0,5 mm. V.21 1,5108 HMR, IB ja UV vahvistivat rakenteen.
Analyysi: C^Hg H 08 vaatii: C 57,99» H 8,55» H 15,6l £ löydetty: C 57,81» H 8,67» N 15,76 $ N-heptyyll-N-( 5-metyyll-l.3.4-tladlatsol-2-yyli)-2-metyyllproT>anamidi Esimerkki 16 N-butyyli-N-( 5-metyyli-l. 3.4-tladiatBol-2-yyll ) syklopropaanikarbpV-w«H λ < N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)butyyliamiinia (l,7 g, 0,01 moolia) bentseenissä (20 ml) käsiteltiin trietyyliamiinilla (1,53 ml) Ja syklopropaa-nikarboksyylihappokloridilla (1,15 g)· Reaktioseosta kuumennettiin refluk-soiden 20 tunnin ajan. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin. Liuostapestiin vedellä, kuivattiin ja käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös uudelleen-kiteytettiin petrolieetteristä (40 - 60°C). H-butyyli-K-(5-metyyli-l,3,4-tia-diatsol-2-yyli)-8yklopropaanikarboksamidin saamiseksi valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 82 - 84°C.
Esimerkki 17
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste.
E-butyyll-N-(5-metyyli-l.3.4-tladiatsol-2-yyli)syklopentaanlkarboksamldi Tämä oli väritön öljy, kp. 162 - l64°C/o,4 mm. EMR, IR ja UV vahvistivat rakenteen.
Analyysi: C^H^EjOS vaatii: C 58,4» E 7,9» N 15,7 # löydetty: C 58,5» H 7,6; E 15,9 #
Esimerkki 18 N-(5-metyyli-l.5.4-tladlatΒθΙ-2-yyli)-1-metvylietyyliemiini 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia (23 g, 0,2 moolia) IPA:ssa (700 ml) ja asetonissa (lOO ml) käsiteltiin natriumboorihydridillä (20 g) osissa sekoittaen ja jäähdyttäen. Sitten reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 3,5 tunnin ajan. Liuos kaadettiin veteen (3 l) ja uutettiin eetterillä (x 3)· Eetteriliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin otsikkoyhdisteen saamiseksi kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 145°C.
Esimerkki 19 H-(5-metyyll-l.3.4-tiadiatsol-2-yyli)sykloheksyyllamlinl Valkoinen kiteinen kiinteä aine (etyyliasetaatista), sp. 192 - 194°C. Tämä valmistettiin esimerkissä 18 kuvatulla tavalla.
8
Esimerkki 20 6 3 3 9 4 N-(l-metyylietyyli)-N-(5-metyyli-l.5.4-tladlatsol-2-yyll)bentsanidi N-(5-metyyli-l,3t4-tiadiateol-2-yyli)-l-metyylietyyliamiinia (5 g, 0,052 moolia) pyridiinissä (100 ml) käsiteltiin benteoyylikloridilla (4,1 ml). Beak-tioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin reflukeoiden 5,5 tunnin ajan. Pyri-diini poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin eetterillä (x 5). Eetteriliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin eetterin ja petroli-eetterin (40 - 60°C) seoksesta otsikkoyhdisteen saamiseksi vaalenakeItäisenä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 82,5 - 83,5°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet.
Esimerkit 21 .1a 22 N-(l-metyylietyyli)-N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)benteeeni- asetamldi___ Tämä oli ruskeankeltainen kiteinen kiinteä aine, sp. 83 - 85°C. N-sykloheksyyli-N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)syklopropaani- karboksamidi____ Tämä oli keltainen kiteinen kiinteä aine, sp. 76,5 - 78,5°0.
Esimerkki 23 (a) 5-kloori-5-metyyli-l.2.4-tladlatsoli
Asetamidiinihydrokloridin (47,0 g, 0,50 moolia) ja trikloorimetaani-sulfonyylikloridin (83,0 g, 0,45 moolia) suspensio 500 mlsssa dikloorimetaa-nia sijoitettiin sekoittajalla, tiputussuppillolla ja lämpömittarilla varustettuun 3~kaulapulloon. Asetonihauteella jäähdyttäen ja sekoittaen seokseen lisättiin hitaasti natriumhydroksidin (lOO g, 2,50 moolia) liuos 150 mltssa vettä, pitäen lämpötila arvossa alle -8°C kylmälevyn avulla. Kun noin puolet liuoksesta oli lisätty, muuttui seoksen väri Iissä liuosta lisättäessä punaisesta oranssin kautta keltaiseksi. Lisäyksen loputtua (noin viisi tuntia) saostunut natriumkloridi poistettiin suodattamalla ja pestiin CHgClgtlla. Orgaaninen faasi erotettiin vedestä, vettä uutettiin kolme kertaa CHgClgSlla (30 ml). Yhdistettyjä CHgCl^-liuoksia pestiin vedellä, kunnes ne tulivat neutraaleiksi ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin haihduttamalla punaisen nesteen saamiseksi. Neste tislattiin alipaineessa 5-kloori-3-metyyli-l,2,4-tiadiatselin saamiseksi värittömänä nesteenä. Saanto 27 g (47 , kp. 25°C/3,5 mm Hg.
(b) ö-butyyllamlno-^-metyvli-l.2.4-tiadlatsoll 5-kloori-3-metyyli-l,2,4~tiadiatsolia (27 g, 0,20 moolia) liuotettiin 200 mitään etanolia ja lisättiin jäähauteella jäähdyttäen butyyliamiinin (44 g, 0,60 moolia) etanoliliuokseen, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja 9 63394 haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Eetteriä lisättäessä muodostui valkoinen saostuma, Joka oli butyyliamiinihydrokloridia, Joka poistettiin suodattamalla. Keltainen suodos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin Ja haihdutettiin kuiviin keltaiseksi öljyksi, joka tislattiin alennetussa paineessa 5-butyyliamino-3-metyyli-l,2,4-tiadiatsolin saamiseksi vaaleankeltaisena nesteenä. Saanto 29,9 g, (87,2 56), kp. 101 - 102°C/0,14 am Hg.
(c) N-(5-metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-lT-metyylisykloheksaanikarboks-aaidl
Sykloheksaanikarboksyylihappokloridia (9,92 g, 0,068 moolia) lisättiin hitaasti 5-metyyliamino-l,2,4-tiadiatsolin (7,0 g, 0,054 moolia) liuokseen kuivassa bentseenissä, joka sisälsi trietyyliamiinia (6,87 g, 0,068 moolia) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 tunnin ajan, jäähdytettiin ja pestiin 2N kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, joka kiteytyi seisoessaan. Tämä uudelleenkiteytettiin kahdesti petrolieetteristä (60 - 80°C) harmaanvalkoisten kiteiden saamiseksi, jotka olivat N-(3-metyyli, l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-N-metyyli-sykloheksaani-karboksamidia. Saanto 8,23 S» (63*8 %), sp. 96°C.
Esimerkit 24 - 33
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 23 kuvatulla menetelmällä. N-( 3-metyyll-1.2.4-tladlatsol-5-yyli)-]!r-butyyll-2-metyyllpronanamidl (kp. 115 - 117°C/0,1 mmHg).
Analyysit C^H^NjOS vaatii: C 54»74; H 7.93$ N 17.41$ 0 6,63$ S 13.28 # löydetty : C 54,64$ H 7,97$ N 17,37$ 0 6,48$ S 13,36 * N-(3-metyyli-l,2,4-tiadiatBOl-5-yyli)-N-butyylisyklopropaanikarboks-amldl (sp. 43°C).
N-f 3-metyyll-l.2.4-tladlatsol-5-yyli)-K-butvyllfenvyllkarboksamldl (sp. 77°C) N-(3-syklobutyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-.N-oktyylisyklo-oktaani- karboksamidl K-( 3-metvvli-l.2. A-tladiatsol-5-yyll )-N-netyyllfenwliasetamldl (sp. 86°C).
W-(3-metyyll-l.2.4-tiadlatBol-5-yyli)-N-2-nropenyyliasetamidi (sp. 6l°C).
V-(^-metyyli-1.2.4-tladiatsol-5-yyll)-y-metyyll-2-metyylipropanamldl (ep. 54°C).
^-metyyll-1.2.4-tladlatsol-5-yyll)-N-n-butyyli-n-heksanamldi (kp. 130 - 135°C/0,15 mm Hg, puhdistettuna kolonnikromatografieesti).
10 63394
Analyysi* C^H^NjOS vaatii: C 59,33} H 8,89} N 14,83; 0.5,65} S 11,31 £ löydetty* C 59,39} H 8,82; K 15,19} O.5,87 $ N-(3-metyyli-l,2,4-tiadiatBol-5-yyll)-N-2-pronepyylifenyyliasetamidl (sp. 70°C).
H-(3-metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-N-2-propenyylisyklopropaanikarboks- (sp. 76°C).
Esimerkki 54 5-fenyyli-5-trikloorimetyyli-1.2.4-oksadiatsoli
Trikloorietikkahappoanhydridiä (154,5 g» 0,5 moolia) lisättiin bente-amidokeiimin (34,0 g, 0,25 moolia) sekoitettuun liuokseen kuivassa trikloo-rietikkahapoesa (l60 g) öljyhauteella lämpötilassa noin 60°C. Reaktioseoeta kuumennettiin lämpötilassa 120°C 20 minuutin ajan ja kaadettiin jäähdyt-tyään jään ja veden seokseen (400 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja koottiin hiilitetrakloridiin (500 ml) ja neutraloitiin pesemällä NaHC0^*n kyllästetyllä liuoksella. Tuote tislattiin magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja hiilitetrakloridin haihduttamisen jälkeen (kp. 118°C/0,07 mmHg).
Esimerkki 55
Samoin valmistettiin 3-metyyli-5-trikloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli.
Esimerkki 36 5-butyyliamino-5-metyyli-l.2.4-oksadlatsoli 3-metyyli-5-trikloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsolia (43 g, 0,21 moolia) lisättiin n-butyyliamiiniin (46,73 g, 0,63 moolia) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Ylimäärä amiinia poistettiin alipaineessa ja jäännös tislattiin (öljyhaude 110°/0,5 mm Hg). Uudelleenkiteyttäminen petrolieette-ristä (50 - 80°C) tuotti otsikkoyhdisteen valkoisina levyinä, 26 g, sp.
62 - 65°C.
Esimerkki R-n-butyyli-I!f-( Vmetyyli-1.2.4-okBadiatBol-5-.Yyli )-n-butanamidl 5-butyyliamino-3-metyyli-l,2,4-oksadiatsolia (4,2 g, 0,03 moolia) ja voihappoanhydridiä (4,73 g, 0,033 moolia) refluksoitiin tolueenissa (30 ml) 3 tunnin ajan. Tolueenin vakuumissa poistamisen jälkeen jäännöstä refluksoitiin tunnin ajan metanolissa (60 ml), joka sisälsi muutamia tippoja tri-etyyliamiinia. Metanoli haihdutettiin alipaineessa ja jäännös koottiin CHgClgieen, pestiin kahdesti 2N suolahapolla ja kahdesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tuote pudistettiin kolonnikromatograflsesti (piihappogeeliä 120 g), eluoitiin petrolieetterillä (40 - 60°C), lisäten liuottimen polariteettia siten, että se sisälsi lopuksi 10 # eetteriä petrolieetteriä kohti. Fraktiot yhdistettiin ja tislattiin Kugelrohr’in ilmahauteella lämpötilassa 119°C/3,3 amH& U 63394
Analyysi: C^H^NjOg vaatii: C 58,64; H 8,50; N 18,65; 0 14,20 # löydetty: C 58,78; E 8,50; N 18,40; 0 14,18 $
Esimerkit 58 - 44
Seuraavat okeadiateolit valmistettiin käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää.
N-etyyli-U-(5-metyyli-1.2.4-oksadlat801-5-yyll)-2-metyyllprop*n«n"<rii (kp. 92°C/5,0 mm Hg).
Analyysi: CjH^I 02 vaatii: C 54,80; H 7,66; K 21,50; 0 16,22 # löydetty: C 54,68; H 7,46; K 21,14; 0 16,55 $ N-n-butyyll-N-(5-metyyll-l.2.4-oksadiatsol-5-yyll)asetamldl 7\ 20 1,4748, nesteellä.
N-butyyll-N-(3-metyyli-l.2.4-oksadiatsol~5-yyli)-2-metyylipropanamidl (kp. (ilmahauteen lämpötila) 98°C/l,5 mm Hg).
Analyysi: vaatii: C 58,65; H 8,50; N 18,66; 0 14,20 56 löydetty: C 58,49; H 8,22; K 18,40; 0 14,18 $> E-n-butyyll-N-f3-metyyli-l.2.4-oksadiatsol-5-yyll)heksapamldl
Analyysi: C^H^N^ vaatii: C 61,65; H 9,15; K 16,58; 0 12,65 # löydetty: C 61,89; H 9,39; N 16,53; 0 12,65 $ N-etyyll-N-( 5-f enyyll-1.2.4-oksadlatsol-5-yyli )-2-netyyllpropanamidi (sp. 48°C).
N-butyyll-N-(3-fepyyli-1.2.4-okBadlataol-5-yyli)-2-metyylipropanamldi (kp. 140°C/7 mm Hg, ilmahauteen lämpötila).
Analyysi: vaatii: C 66,88; H 7,37; N 14,62; 0 11,14 £ löydetty: C 67,07; H 7,38; N 14,38; 0 11,06 $ N-etyyli-N- (5-£ en.vyll-1.2.4-oksadlat sol-5-yyll )-n-bu tanamidi (sp. 74°C).
Esimerkki AS
N-n-heksyyli-N-(3-metyyll-l.2.4-oksadlat8ol-5-Yvll)asetamldi 5-n-heksyyliamino-3-metyyli-l,2,4-oksadiateolia (4,6 g, 0,025 moolia) liuotettiin etikkahappoanhydridlin (25 ml), refluksoltiin 3 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin alipaineessa. Jäännös koottiin CHCl^seen (50 ml) ja pestiin kahdesti 2N suolahapolla ja kahdesti natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla (kp. 113 - 114°C/ 1,0 mm Hg).
Analyysi: C^H^H^ vaatii: C 58,64; H 8,50; H 18,65; 0.14,20 i» löydetty: C 58,66; H 8,76; N 18,57; 0 14,48
Esimerkki 46
Samoin valmistettiin seuraava oksadiatsoli käyttäen esimerkin 45 menetelmää.
12 63394 N-( 3-metyyli-l. 2. 4-oksadiat sol-5-yyli ) -H-2-proDenyyliasetaaidi (kp. 82°C/l,5 om Hg, ilnahauteen lämpötila).
Analyysi* vaatii* C 53,02; H 6,12; N 23,19; 0 17,66 £ löydetty» C 52,78; E 5,90; N 23,03; 0 17,69 £
Ealmerkki 47 N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-N-(4-metyylifenyylimetyyli)- sykloprouaanlkarboksamidi _
Syklopropaanikarboksyylihappokloridia (3,45 g, 0,033 moolia) lisättiin tipoittain 5-j(4-metyylifenyyli)metyyliaalnöp3-metyyli-l,2,4-ok8adiatsolin (6,1 g, 0,03 moolia) ja trietyyliamiinin (3,43 g, 0,033 moolia) liuokseen kuivassa bentseenissä, pitäen lämpötila arvossa alle 10°C. Lisäyksen jälkeen lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja seosta refluksoitiin sitten yli yön. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseosta pestiin kahdesti 2N suolahapolla ja kahdesti natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin hiilellä. Tuote puhdistettiin kolonnikro-matograafisesti (piihappogeeli, 110 g), eluoiden petrolieetterillä (40 - 60°C) lisäten polariteettia 10 ^ saakka eetteriä petrolieetterissä. Otsikkoyhdiste uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä (60 - 80°C) valkoisina neulasina, sp. 49,5 - 50,5°C.
Esimerkit 48 - 59
Seuraavat muut okeadiatsolit valmistettiin käyttäen esimerkin 47 menetelmää.
N-metyyli-N-(3-aetyyli-l.2.4-okaadiatsol-5-yyli)bents»·** < (sp. 74°C).
N-n-butyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)syklopropaanikarboks-amldi (H^6 1,4882).
N-heksyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)syklopentaanikarboks-amldl (kp. 121°C/l,4 mm Hg, ilmahauteen lämpötila).
Analyysi* C^H^NjOg vaatii* C 64,48; H 9,02; H 15,04; 0 11,52 36 löydetty* C 64,76; H 8,86; N 14,82; 0 11,52 ji N-heksyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)sykloheksaanikarboks-amldl (kp. 157°0/l,5 am Hg, ilmahauteen lämpötila).
Analyysi* C^H^^Og vaatii* C 65,49; H 9,27; N 14,32; 0 10,9 # löydetty* C 65,58; H 9,05; N 14,19; 0 10,95 # N-heksyyll-N-(3-metyyli-l.2.4-oksadiatBOl-5-yyli^bwntB*nH<^ (kp. 126°C/0,2 mm Hg, ilmahauteen lämpötila).
13 6 3 3 9 4
Analyysi: vaatii: C 66,87} H 7,56* N 14,62* 0 11,13 # löydetty: C 66,85* H 7,55* N 14,58* 0 11,27 $ N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)_tf_2-propenyylisyklopropaani- kfljbokHfl.il>·» Hi__________________ (kp. 120°C/l0 nun Eg, ilmahauteen lämpötila).
H_(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-N-fenyylimetyylisykloheksaani- karboksanldl____ (ep. 75°C).
E-( 3-metyyll-l ,2,4-okBadiatBQl-5-yyli )-H-f enyyllmetvylibentsamidi (sp. 75°C).
N-(5-metyyli-l,2,4-oksadiat8ol-5-yyli)-ir-fenyylimetyyli-2-ffletyyli- propanamidl_ (kp. 127°C/3,00 mm Hg).
N-(4-metoksifenyyli)metyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli) sykloheksaanikarboksamidi_________________________________________ (sp. 70°C).
N-(4-metoksifenyyli)metyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiateol-5-yyli)-2- metyyli jjopftnflatd i_ (kp. 118°C/0,2 mm Hg, ilmahauteen lämpötila).
N-(4-metyylifenyyli)metyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli) syklopronaanikarbokBamidl (sp. 50°C).
Esimerkki 60 N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-N-isopropyyliamino-2-metyyli- p-ropn.nflJiiH 1_·
Iso-butyylihappoanhydridiä (7,9 g, 0,05 moolia) lisättiin isopropyyli-amino-3-metyyli-l,2,4-oksadiatsoliin ja kuumennettiin lämpötilassa 100°C yli yön. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin metanolia (60 ml) ja muutamia tippoja trietyyliamiinia ja seosta refluksoitiin tunnin ajan. Metanolin va-kuumisea poistamisen jälkeen jäännös koottiin eetteriin ja pestiin kahdesti natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella (kp. 90°C/l,3 mm Hg, Kugelrohr'in ilmahauteen lämpötila).
Esimerkki 61 N-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-3ryli)-N-n-propyyli-syklobutaani-karboksamldl (a) l-asetyyll-4-allyyli-eenlkarbatsldl
Allyyli-isosyanaattia (25 g, 0,30 moolia) lisättiin hitaasti aset-hydratsidin (22,2 g, 0,30 moolia) kiehuvaan liuokseen kuivassa bentseenissä (300 ml). Seosta kuumennettiin tunnin ajan, jona aikana muodostui kaksi 14 6 3 394 kerrosta. Bentseeni poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä trituroitiin eetterillä otsikkoyhdieteen saamiseksi valkoisena kiinteänä aineena (ep* 71 - 74°C).
(b) 5-metyyli-2-n-propyyliamlno-l.3.4-oksadiatsoli
Edellä kuvatun menetelmän (a) mukaan valmistettua l-asetyyli-4-n-pro-pyyli-semikarbatsidia (35 St 0,22 moolia) refluksoitiin FOCl^tn (150 ml) kanssa kahden tunnin ajan, kunnes ei kehittynyt enempää kloorivetyä. Ylimäärä POCl^ poistettiin vesipumpulla ja seos kaadettiin 200 mitään jää-vettä ja neutraloitiin 50 $ natriumhydroksidilla pH-arvoon 7* Punainen öljy uutettiin dikloorimetaaniin (2 x 180 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka tislattiin vigreux-pullossa otsikkoyhdisteen saamiseksi vaaleanpunaisena nesteenä, joka kiteytyi seisoessaan kiinteäksi aineeksi (sp. 46,5 - 47»5°C).
(c) N-(5-metyyli-1,3»4-oksadiatsol-2-yyli)-N-n-propyylisyklobutaani-karboksamldi
Menetelmän (b) mukaan valmistettua 5-metyyli-2-N-propyyliamino-l,3,4-okeadiatsolia (6 g, 0,04 moolia) refluksoitiin syklobutaanikarboksyylihappo-kloridin (5,5 St 0,05 moolia) kanssa bentseenissä (25 ml) trietyyliamiinin (4,72 g, 0,05 moolia) läsnäollessa 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suo-dos pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, liuotin poistettiin haihduttamalla punertavan ruskean nesteen saamiseksi, joka tislattiin kahdesti vigreux-pullossa otsikkoyhdieteen saamiseksi heikosti vaaleanpunaisena nesteenä (kp. 110 - lll°C/0,27 mm Hg).
Esimerkit 62 - 69 Käyttäen esimerkissä 61 kuvattua proseduuria valmistettiin seuraavat muut oksadiatsoliti N-(5-metyyll-l.3.4~oksadiatsol-2-yyll)-H-n-propyyll-2-metyyllpropanamldl (kp. 85 - 87°C/0,4 mm Hg).
N-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-N-n-propyylisykloheksaanikarboks- amldi___________________________________ (kp. 120 - 121°C/0,2 mm Hg).
N-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-N-n-propyyli syklopentaanikarboks-am~i di_________________ (kp. 110 - 112°C/0,01 mm Hg).
N-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-N-2-propenyyli-2-metyylipropan-amidl (kp. 93°C/0,18 mm Hg).
15 6 3 3 9 4 N-(5-metyyli-l,3·4-okeadiatsol-2-yyli)-N-2-propenyyli-2-syklopentaani-karbolr aam 1 tjj (kp. 114 - 116°C/0,12 nun Hg).
N-(5-metyyli-l.3.4-okBadlatBOl-2-yyll)-N-n-hekByyll-n-heksanamldi (kp. 116°C/0,1 mm Hg).
?-(5~netyyll-1.3.4-okBadlatBol~2-yyll)-W-n-butyyll-2-metyyllT>rQ,nan»Jiiat (kp. 82 - 84°C/0,1 mm Hg).
N-( 5-metyyll-l. 3.4-okBadlatBOl-2-yyll)-N-n-butwliasetanldl (kp. 82 - 84°C/0,1 nun Hg).
Esimerkki 70
Seuraava 1,2,4-oksadiatsoli valmistettiin esimerkissä 37 kuvatulla menetelmällä.
N-n-heksyyll-H-(3-metyyli-l.2.4-oksadiatsol-5-yyli)-2-metyylinronanamldi (kp. 90°C/l,l ma Hg).
Analyysi: C^H^N^ vaatii: C 61,63; H 9,15; H 16,58; 0 12,63 # löydetty: C 61,47; H 8,98; N 16,84; 0 12,70
Esimerkit 71-7¾
Samalla tavalla, käyttäen esimerkissä 47 yleisesti kuvattua menetelmää, valmistettiin seuraavat muut oksadiatsolit: N-metyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-eyklohekeaanlkarboke-amidl
Analyysi: vaatii: C 59*17» H 7,67; N 18,82; 0 14,33 $ löydetty: C 59,05; H 7,59; E 18,41; 0 14,73 * N-(3-metyyli-l.2.4-oksadiatsol-5-yyli)«N-2-propenyylihentanamidi (kp. 104°C/l,5 mm Hg).
Analyysi: ci3H21N3°2 vaatiii c 62,12; H 8,42; N 16,71; 0 12,73 löydetty: C 62,16; H 8,20; H 16,54; 0 12,63 1> H-(3-metyyli-l.2.4-oksadlatsol-5-yyll)-E-n-butyyli-2-etyylibMt^«^«id< (kp. 71°C/0,055 mm Hg).
Analyysi: Cj^H^N^Og vaatii: C 61,63; H 9,15; H 16,59; 0 12,63 1» löydetty: C 61,46; H 8,90; N 16,57; 0 12,47 #
Esimerkki 74 N-(3-metyyli-l.2,4-tladlat8ol-5-yyll)-N-fenyylimetyyli-n-hekBanamidl (sp. 72 C) valmistettiin käyttäen esimerkissä 23 esitettyä proseduuria. Esimerkit 75 - 77
Seuraavat muut 1,2,4-tiadiatsolit valmistettiin käyttäen samoja menetelmiä kuin esimerkissä 23: N-(3-metyyll-1.2.4-tiadiat80l-5-yyll)-N-heksyyliasetamidl (sp. 38°C).
16 63394 H-( 3-metyyli-l. 2.4-tladlatsol-5-yyll )-H-heksyYllfanYylia>»»+-fl»< λ i (ep. 57°C).
3-metyyll-l. 2.A-tladlatsol-5-yyli enyylimetyyllf enyyllasetamidi (ep. 134°C).
Esimerkit 78-86
Seuraavat muut 1,2,4-oksadiatsolit valmistettiin käyttäen samoja menetelmiä kuin esimerkissä 47: N-butyyli-N-( 3-metyyli-l ,2.4-oksadlat sol-5-y.Yll) -f enyylikarboksamldl Analyysi: C14H12N3°2 vaatii: C 64,84* H 6,61} N 16,21; 0 12,34 löydetty: C 65,09} H 6,35; N 15,99; O 12,07 N-butyyli-H-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-kloorifenyylikarboks-amidi_
Analyysi: C^H^CIN^ vaatii: C 57,24; H 5,49; Cl 12,07l H 14,30; O 1(189 löydetty: C 57,45? H 5,63; Cl 12,07; N 14,14* O 11,17 N-butyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-metoksifenyyli- karboksamidi__ (kp. 105°C/0,015 mm Hg).
Analyysi: Ο^Η^Ν^Ο^ vaatii: C 62,27* H, 6,62; N 14,52; O 16,59 löydetty: C 61,99* H 6,47* N 14,42; O 16,74 H-butyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-okeadiatsöl-5-yyli)-sykloheksaanikarboke- amldl_____ (kp. 70°C/0,01 mm Hg).
Analyysi: C^H^N^Og ******1 c 63,37* H 8,74* N 15,84 löydetty: C 63,54; H 8,55* H 15,60 K-butyyli-N-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-syklobutaanikarbok8- amldl ________ (kp. 67°C/0,02 mm Hg).
Analyysi: C^H^N^Og vaatii: C 60,74» H 8,07; H 17,71} 0 13,49 löydetty: C 60,44» H 7,88; N 17,54* 0 13,21 N-(5-metyy11-1,2.4-oksadiatsol-5-yyll)-N-propyyll-2-metyyllpronanamidl (kp. 62°C/0,15 mm Hg).
Analyysi C^H^NjOg vaatii: C 56,85; H 8,11; H 19,89 löydetty: C 56,93» H 8,14; H 19,64 N-butyyli-N-(3-butyyli-l,2,4-oksadiateol-5-yyli)-syklopropaanlkarboks-amldl ___
Analyysi: C^Hg^Og vaatii: C 63,37* H 8,74} H 15,84* 0 12,06 löydetty: C 63,19* E 8,51* N 15,59* 0 11,82 17 63394 N-butyyli-N-(3~etyyll-l. 2t4-olC-6adlatsol-5~yyll)-svkloproT)aanikarboksan (kp. 65°C/0,01 sun Hg).
Analyysi: vaatii: C 60,74; H 8,07; N 17,71; 0 13,49 löydetty: C 60,50; H 7.78; N 17,43; 0 13,19 N-butyyli-N—(3-sykloheksyyli-l,2,4-oksadiatBOl>-5~yyli)”syklopropaani- karboksanldi_
Analyysi: 02 vaatii: C 65,95; H 8,65; K 14,42; 0 10,98 löydetty: C 66,15; H 8,83; N 14,51; 0 10,86
Esimerkit 87 - 89
Samalla tavalla käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin esimerkissä 60, valmistettiin seuraavat muut oksadiatsolit: N-bu tyyli-N-( 3-etyyli-l, 2.4-ok6adiatsol-5-yvli )-»2-metwliuropanamidi (kp. 65°C/0,02 mm Hg).
Analyysi: C^Hg^Og vaatii: C 60,22; H 8,85; N 17,56; 0 13,37 löydetty: C 59,96; H 8,68; N 17,36; 0 13,22 K-butyyll-N-(5-butyyll-1.2.4-oksadlatBol-5-yyli)-2-»metwllnronanamldi (kp. 64°C/0,.05 mm Hg).
Analyysi: C^Hg^Og vaatii: C 62,89; H 9,42; N 15,72; 0 11,97 löydetty: C 62,65; H 9,20; N 15,46; 0 11,72 H-butyyli-N-(3-sykloheksyyli-l,2,4“Oksadiatsol-5-yyli)-2-metyylipro-panamidl (kp. 92°C/0,02 mm Hg).
Analyysi: C^Hg^Og vaatii: C 65,49; H 9,28; H 14,32; 0 10,91 löydetty: C 65,26; H 9,09; N 14,07; :0 11,05
Claims (4)
1. R voi olla metyyli eikä bentsyyli, kun R on metyyli; tunnet- t u siitä, että asyloidaan kaavan ArNHR1 (VIII) mukainen alkyylijohdannainen, jossa kaavassa Ar ja ovat edellä määritellyt. 19 63394
1. Analogiamene teiniä kemoterapeuttisesti käytettävien hete-roaryyliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, Ar-N-R1 I 2 I CORz jossa kaavassa Ar merkitsee heteroaryylirengasta, joka on N-N R—Π- N N,-,N R TT N ΛοΛ Xa Λ·λ“ Χλ ja joka voi olla substituoitu C^_^-alkyylillä, C3<_^Q-sykloalkyylillä tai fenyylillä, asyyliaminoryhmän -NR^OOR2 ollessa kiinnittynyt hete- roaryylirenkaan hiiliatomiin, ja jossa kaavassa R^ on C. ..-alkyyli, 3 1“1U _ C2_g-alkenyyli, C3_^g-sykloalkyyli tai R -C^_g-alkyyli, ja R on C1_g-alkyyli, C3_1Q-sykloalkyyli R3 tai R3-C1_g-alkyyli; ja R3 on fe-nyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^_^-alkyylilla tai C1_^-alkoksilla sillä edellytyksellä että: (a) kun Ar on 1,3,4-tiadiatsolyyli, R1 on C, ,-alkyyli ja
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että heteroaryylirengas Ar on mahdollisesti substituoitu C^_^-alkyylilla, R^· on C^g-alkenyyli, C^g-sykloalkyyli tai mahdollisesti halogeenilla, C^^-alkyylilla tai C^_^-alkoksilla substituoitu bentsyyli, ja R^ on C^g-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, bentsyy-li tai mahdollisesti halogeenilla tai C^^-alkoksilla substituoitu fenyyli.
2. R on C1_7-alkyyli tai C3_g-sykloalkyyli, ei mainittu 1,3,4-tiadi- atsolyyliryhmä voi olla substituoimaton eikä substituoitu C1_3~alkyy- lillä, ja (b) kun Ar on fenyylillä substituoitu 1,2,4-oksadiatsolyyli, ei
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heteroaryylirengas Ar on substituoitu C, .-alkyyliryh- 1 o mällä; R on C^_g-alkyyli, C3_g-alkenyyli tai bentsyyli ja R on C3_6-sykloalkyyli tai bentsyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1,2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heteroaryylirengas onc?i,-l,2,4-oksadiatsolyyli. 63394 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2422475 | 1975-06-05 | ||
| GB24224/75A GB1551735A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylated aminothiazoles and aminooxadiazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761585A FI761585A (fi) | 1976-12-06 |
| FI63394B true FI63394B (fi) | 1983-02-28 |
| FI63394C FI63394C (fi) | 1983-06-10 |
Family
ID=10208350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761585A FI63394C (fi) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Analogifoerfarande foer framstaellning av kemoterapeutiskt anvaendbara heteroarylfoereningar |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51146468A (fi) |
| AR (1) | AR217240A1 (fi) |
| AT (1) | AT346843B (fi) |
| AU (1) | AU503150B2 (fi) |
| BE (1) | BE842579A (fi) |
| BG (1) | BG27359A3 (fi) |
| CA (1) | CA1085860A (fi) |
| CH (2) | CH612427A5 (fi) |
| CS (1) | CS200494B2 (fi) |
| DD (1) | DD125075A5 (fi) |
| DE (1) | DE2625285A1 (fi) |
| DK (1) | DK243276A (fi) |
| EG (1) | EG12226A (fi) |
| ES (1) | ES448590A1 (fi) |
| FI (1) | FI63394C (fi) |
| FR (1) | FR2313049A1 (fi) |
| GB (1) | GB1551735A (fi) |
| GR (1) | GR60380B (fi) |
| HU (1) | HU174191B (fi) |
| IE (1) | IE43474B1 (fi) |
| IL (1) | IL49692A (fi) |
| LU (1) | LU75070A1 (fi) |
| MX (1) | MX3483E (fi) |
| NL (1) | NL7606178A (fi) |
| NO (1) | NO144346C (fi) |
| NZ (1) | NZ181011A (fi) |
| OA (1) | OA05346A (fi) |
| PH (1) | PH16077A (fi) |
| PL (1) | PL103004B1 (fi) |
| PT (1) | PT65182B (fi) |
| SE (1) | SE428561B (fi) |
| SU (1) | SU639451A3 (fi) |
| YU (1) | YU137176A (fi) |
| ZA (1) | ZA763209B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2834945A1 (de) * | 1977-08-15 | 1979-03-01 | Lilly Co Eli | Thiadiazolylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende insektizide mittel |
| DE2805757A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-16 | Bayer Ag | N-azolylalkyl-halogenacetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| DE2805756A1 (de) | 1978-02-10 | 1979-08-16 | Bayer Ag | N-azolylalkyl-aniline sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4285959A (en) * | 1979-05-18 | 1981-08-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-(N-1,3,4-Thiadiazolyl-2)-aminoalkyl-alkyl-acrylates and use thereof as bactericides |
| US4264616A (en) * | 1980-08-29 | 1981-04-28 | Gulf Oil Corporation | 2-Iodoacetylimino-3-methyl-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-4-ine and use as a fungicide |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| DE3120804A1 (de) | 1981-05-25 | 1982-12-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-substituierte 2-methylnaphthylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen |
| US4874864A (en) * | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
| WO2001046165A2 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-28 | Novartis Ag | N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides |
| TW200503994A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2448961C1 (ru) * | 2011-02-03 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3720684A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-13 | Velsicol Chemical Corp | 5-halo-1,2,4-thiadiazoles |
| IL35743A (en) * | 1970-11-27 | 1974-10-22 | Peretz B | 3-isopropyl-5-amino-1,2,4-thiadiazole compounds |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24224/75A patent/GB1551735A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 IE IE1148/76A patent/IE43474B1/en unknown
- 1976-05-31 FR FR7616338A patent/FR2313049A1/fr active Granted
- 1976-05-31 CA CA253,755A patent/CA1085860A/en not_active Expired
- 1976-05-31 IL IL49692A patent/IL49692A/xx unknown
- 1976-05-31 NZ NZ181011A patent/NZ181011A/xx unknown
- 1976-06-01 CH CH685576A patent/CH612427A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-01 GR GR50868A patent/GR60380B/el unknown
- 1976-06-01 AR AR263474A patent/AR217240A1/es active
- 1976-06-01 ZA ZA00763209A patent/ZA763209B/xx unknown
- 1976-06-02 DK DK243276A patent/DK243276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 LU LU75070A patent/LU75070A1/xx unknown
- 1976-06-02 SE SE7606226A patent/SE428561B/xx unknown
- 1976-06-03 PT PT65182A patent/PT65182B/pt unknown
- 1976-06-03 YU YU01371/76A patent/YU137176A/xx unknown
- 1976-06-03 CS CS763692A patent/CS200494B2/cs unknown
- 1976-06-03 AU AU14619/76A patent/AU503150B2/en not_active Expired
- 1976-06-03 BE BE6045539A patent/BE842579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 HU HU76LI293A patent/HU174191B/hu unknown
- 1976-06-04 NO NO761913A patent/NO144346C/no unknown
- 1976-06-04 ES ES448590A patent/ES448590A1/es not_active Expired
- 1976-06-04 DD DD193198A patent/DD125075A5/xx unknown
- 1976-06-04 SU SU762366751A patent/SU639451A3/ru active
- 1976-06-04 AT AT412276A patent/AT346843B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 PL PL1976190132A patent/PL103004B1/pl unknown
- 1976-06-04 MX MX000265U patent/MX3483E/es unknown
- 1976-06-04 BG BG7633366A patent/BG27359A3/xx unknown
- 1976-06-04 PH PH18535A patent/PH16077A/en unknown
- 1976-06-04 FI FI761585A patent/FI63394C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 DE DE19762625285 patent/DE2625285A1/de not_active Ceased
- 1976-06-04 JP JP51066027A patent/JPS51146468A/ja active Pending
- 1976-06-05 EG EG76334A patent/EG12226A/xx active
- 1976-06-05 OA OA55843A patent/OA05346A/xx unknown
- 1976-06-08 NL NL7606178A patent/NL7606178A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-01-10 CH CH20579A patent/CH616933A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63394B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av kemoterapeutiskt anvaendbara heteroarylfoereningar | |
| CA1124729A (en) | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2674389A1 (en) | Rho kinase inhibitors | |
| Yar et al. | Synthesis and Anti Tuberculostatic Activity of Novel 1, 3, 4‐Oxadiazole Derivatives | |
| JP2008534600A (ja) | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 | |
| WO2004033439A1 (en) | Thiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| CZ20013736A3 (cs) | Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů | |
| AU2010209545A1 (en) | Thiadiazole and oxadiazole derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| CN112409294B (zh) | 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 | |
| CA1303616C (en) | N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds | |
| US3419575A (en) | Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US3755593A (en) | Treatment of peptic ulceration with xanthene derivatives | |
| WO2005035512A1 (ja) | チアジアゾリン誘導体 | |
| RU2135487C1 (ru) | Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция | |
| KR20020002394A (ko) | 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도 | |
| KR20040101250A (ko) | 췌장 리파제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 치환된3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도 | |
| US4152442A (en) | Certain acylamino-oxa (or thia) diazoles in treatment of hypersensitivity conditions | |
| US4083979A (en) | Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US4727081A (en) | 3,4-Diazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JP3000295B2 (ja) | ピロロ〔２，１―ｂ〕チアゾール誘導体及びこれを含有する肝疾患予防・治療剤 | |
| US4163048A (en) | Acylamino-1,2,4-oxadiazole or thiadiazole derivatives as anti-hypersensitivity agents | |
| US2721204A (en) | Derivatives of 1, 3, 4-thiadiazole-5-sulfonamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LILLY INDUSTRIES LTD |