NO144346B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av kemoterapeutisk virksomme heteroarylforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av kemoterapeutisk virksomme heteroarylforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO144346B NO144346B NO761913A NO761913A NO144346B NO 144346 B NO144346 B NO 144346B NO 761913 A NO761913 A NO 761913A NO 761913 A NO761913 A NO 761913A NO 144346 B NO144346 B NO 144346B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- group
- oxadiazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- -1 n -hexyl Chemical group 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPVFHXLMJMBREB-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CC1=NN=C(CCCCN)S1 MPVFHXLMJMBREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILTLLMVRPBXCSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NSC(Cl)=N1 ILTLLMVRPBXCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UORYIBWIZZBUSL-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NC1=NN=C(C)S1 UORYIBWIZZBUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRUOAZKZFJJIJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-propan-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC(C)NC1=NN=C(C)S1 LJRUOAZKZFJJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIMFGDHPGDUQKS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound CCCNC1=NN=C(C)O1 OIMFGDHPGDUQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GUQIGVLTJANONH-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-n-propylcyclobutanecarboxamide Chemical compound N=1N=C(C)OC=1N(CCC)C(=O)C1CCC1 GUQIGVLTJANONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJQFYWYPINZWCH-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=NN=C(C)S1 MJQFYWYPINZWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZKFOTZQIJUAHK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(C)=NN=C1NCC1=CC=CC=C1 NZKFOTZQIJUAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAYBESKDDYOSKG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound S1C(C)=NN=C1N(C(=O)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QAYBESKDDYOSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GBCUZGMLIHBCMJ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-amine Chemical compound CCCCNC1=NC(C)=NO1 GBCUZGMLIHBCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJINNOAICWYHPS-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CCCCNC1=NC(C)=NS1 RJINNOAICWYHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOWXIYAMMCHECF-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1N=C(C)SC=1N(CCCC)C(=O)C1CC1 JOWXIYAMMCHECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRESLMMTMKJIJD-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCCCCCNC1=NN=C(C)S1 QRESLMMTMKJIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKZZIILFZITFKJ-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound N=1N=C(C)SC=1N(CCCCCC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FKZZIILFZITFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZXHZGBFNAUJGI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NSC=1N(C)C(=O)C1CCCCC1 ZZXHZGBFNAUJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQYNOMPSLSWQH-UHFFFAOYSA-N 1-acetamido-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NNC(C)=O ZPQYNOMPSLSWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KAMXZANFVYOWEC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-n-propylpropanamide Chemical compound CCCN(C(=O)C(C)C)C1=NC(C)=NO1 KAMXZANFVYOWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDWGFXCUSPGLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-n-prop-2-enylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N(CC=C)C1=NN=C(C)O1 HWDWGFXCUSPGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQLZJGXCVPBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-n-propylpropanamide Chemical compound CCCN(C(=O)C(C)C)C1=NN=C(C)O1 HOQLZJGXCVPBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFWJCUKKDMFIV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trichloromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C(Cl)(Cl)Cl)=N1 ZHFWJCUKKDMFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCQZTDCUHBDGI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-amine Chemical compound CC1=NOC(NCC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 ZZCQZTDCUHBDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZPYHWTYNCMMW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-amine Chemical compound CC(C)NC1=NC(C)=NO1 KMZPYHWTYNCMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione Chemical compound COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIBGYGREOQVPE-UHFFFAOYSA-N N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C(=O)C(C)C)C1=NC(C)=NO1 SPIBGYGREOQVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005526 alkyl sulfate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- OQFYXAFLTQMFCZ-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N(C)C1=NC(C)=NS1 OQFYXAFLTQMFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBUPGSNVZBXNK-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=NS1 IUBUPGSNVZBXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVAVYFFLLTAZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-n-octylcyclooctanecarboxamide Chemical compound N=1C(C2CCC2)=NSC=1N(CCCCCCCC)C(=O)C1CCCCCCC1 LTPVAVYFFLLTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJCFEUUZZUUMB-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-n-[(4-methylphenyl)methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NOC(N(CC=2C=CC(C)=CC=2)C(=O)C2CC2)=N1 PTJCFEUUZZUUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTZXQTXWGDZHT-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound C=CCN(C(=O)C)C1=NC(C)=NO1 ZCTZXQTXWGDZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHCPHFSVGZAMU-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-n-prop-2-enylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NOC(N(CC=C)C(=O)C2CC2)=N1 WBHCPHFSVGZAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMPFWQVDXFJNK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-n-prop-2-enylheptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(CC=C)C1=NC(C)=NO1 LEMPFWQVDXFJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTAQWQFQUQDSGU-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-phenyl-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound CC1=NSC(N(CC=C)C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=N1 QTAQWQFQUQDSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGYEBBNZWJDTO-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound C=CCN(C(=O)C)C1=NC(C)=NS1 KSGYEBBNZWJDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVKAVRPQYMSGM-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-n-prop-2-enylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NSC(N(CC=C)C(=O)C2CC2)=N1 ZNVKAVRPQYMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENZOIDLPTWSMO-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-n-prop-2-enylcyclopentanecarboxamide Chemical compound O1C(C)=NN=C1N(CC=C)C(=O)C1CCCC1 RENZOIDLPTWSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLLKXRMSOCKJU-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-n-propylcyclohexanecarboxamide Chemical compound N=1N=C(C)OC=1N(CCC)C(=O)C1CCCCC1 QPLLKXRMSOCKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLCMENIFIERET-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-n-propylcyclopentanecarboxamide Chemical compound N=1N=C(C)OC=1N(CCC)C(=O)C1CCCC1 BZLCMENIFIERET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCXMTFMSOHPRE-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound N=1N=C(C)SC=1N(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ATCXMTFMSOHPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAXFXKSRYULKW-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C=1ON=C(C)N=1)C(=O)C1CCCCC1 ZQAXFXKSRYULKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQNMLKWKWKJMY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(C(=O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 IBQNMLKWKWKJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTURXRTCQHZQO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=NOC(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZGTURXRTCQHZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUUWYOOWWUGNL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound CC1=NOC(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C2CCCCC2)=N1 UMUUWYOOWWUGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVUOFISOIHIHL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=NSC(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=N1 NTVUOFISOIHIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDWDMOTWMYMDP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexanamide Chemical compound N=1C(C)=NSC=1N(C(=O)CCCCC)CC1=CC=CC=C1 UXDWDMOTWMYMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAZQEJMZYIENT-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-ethyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(CC)CC)C1=NC(C)=NO1 RNAZQEJMZYIENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLACUCANLMVRL-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NC(C)=NO1 OWLACUCANLMVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJNIPLVHLPXBFN-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NC(C)=NS1 BJNIPLVHLPXBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRPPFFRGCEVLA-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methyl-n-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound O1C(N(C(=O)C(C)C)CCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BMRPPFFRGCEVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMFYKOLVCSRZJU-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methyl-n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NN=C(C)O1 FMFYKOLVCSRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYMAJZXPHIJIJ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)propanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NN=C(C)S1 UJYMAJZXPHIJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMENWTMUCIQRKP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-chloro-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PMENWTMUCIQRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXJXOKGEPCQBY-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-methoxy-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 UVXJXOKGEPCQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZVSLCLSNHIGA-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NC(CCCC)=NO1 BJZVSLCLSNHIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUZDLQVVIKQRJ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound O1C(N(C(=O)C(C)C)CCCC)=NC(C2CCCCC2)=N1 VZUZDLQVVIKQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDYTYHHPUEBQS-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(C2CCCCC2)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1CC1 VQDYTYHHPUEBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKKRGIHZVLFAE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NC(CC)=NO1 VYKKRGIHZVLFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDSJPYYNDWBBGE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(CC)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1CC1 SDSJPYYNDWBBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDKGMJFCDWVOJ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 YUDKGMJFCDWVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQURBCGFQEBBI-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butanamide Chemical compound CCCCN(C(=O)CCC)C1=NC(C)=NO1 CBQURBCGFQEBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFAXQYNZMZWQU-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1CCC1 YLFAXQYNZMZWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIRBSWAVLRSHT-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1CCCCC1 UCIRBSWAVLRSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBFXNVEQVHDMB-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCC)C(=O)C1CC1 SUBFXNVEQVHDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZORUPOEDMGJIY-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C)=NSC=1N(CCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 RZORUPOEDMGJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGMZBBTZYCNURX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NSC=1N(CCCC)C(=O)C1CC1 HGMZBBTZYCNURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUAJIDPWDMIXPC-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(CCCC)C1=NC(C)=NS1 LUAJIDPWDMIXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPCNWLJNUGGEE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CCCCN(C(C)=O)C1=NN=C(C)O1 RSPCNWLJNUGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUVJBAKPQFCJNT-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopentanecarboxamide Chemical compound N=1N=C(C)SC=1N(CCCC)C(=O)C1CCCC1 XUVJBAKPQFCJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMLWNZEWARYLQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound S1C(C)=NN=C1N(C(=O)C1CC1)C1CCCCC1 WTMLWNZEWARYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJYVVRZINTOGM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N(CC)C1=NC(C)=NO1 UJJYVVRZINTOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXUNWTYFYWGSR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound O1C(N(C(=O)C(C)C)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QLXUNWTYFYWGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVSFMBHKEYDN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butanamide Chemical compound O1C(N(CC)C(=O)CCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LDVVSFMBHKEYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESNNVJJLZXANA-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-2-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound CCCCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NC(C)=NO1 OESNNVJJLZXANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHJKPAFBJTUDK-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-2-methyl-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)propanamide Chemical compound CCCCCCN(C(=O)C(C)C)C1=NN=C(C)S1 MHHJKPAFBJTUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXIZTZWCWYUIF-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-amine Chemical compound CCCCCCNC1=NC(C)=NO1 MMXIZTZWCWYUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXUFYPUBBOFTDP-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetamide Chemical compound CCCCCCN(C(C)=O)C1=NC(C)=NO1 YXUFYPUBBOFTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYPYPGAJYBNCHY-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 FYPYPGAJYBNCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJVPBJMIBHYCGG-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCCCC)C(=O)C1CCCCC1 CJVPBJMIBHYCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCRDCXPJOVHNE-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(CCCCCC)C(=O)C1CCCC1 WWCRDCXPJOVHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJFONRAQYTWPA-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound N=1C(C)=NSC=1N(CCCCCC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 VEJFONRAQYTWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLASMUMHFWRKE-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)acetamide Chemical compound CCCCCCN(C(C)=O)C1=NC(C)=NS1 FHLASMUMHFWRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXVHHCMFFHTRU-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound CCCCCCN(C(=O)CCCCC)C1=NN=C(C)O1 OXXVHHCMFFHTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQAQVZAMNIPMW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CHQAQVZAMNIPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWQVKXTSAVJTA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound N=1C(C)=NOC=1N(C)C(=O)C1CCCCC1 NAWQVKXTSAVJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHHJFHFOVILNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound N=1C(C)=NSC=1N(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AAHHJFHFOVILNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RYFZYYUIAZYQLC-UHFFFAOYSA-N perchloromethyl mercaptan Chemical compound ClSC(Cl)(Cl)Cl RYFZYYUIAZYQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av kemoterapeutisk virksomme heteroarylforbindelser med formelen:
hvor Ar representerer: hvor R er C^-C^-alkyl, C^- C^g-cykloalkyl eller fenyl, og hvor acylaminogruppen -NR^COR^ er knyttet til karbonatomet i heteroarylringen, idet R^ er Cj -C^Q-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C-j-C-i 0-cykloalkyl eller f enyl-C^ _g-alkyl hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med C^^-alkyl, Cj^-alkoksy eller halogen, og idet R^ er C^_g-alkyl, <C>2_g~alkenyl, C2--] Q~ cykloalkyl, C^_^Q-cykloalkyl-C^_g-alkyl, fenyl eventuelt substituert med Cj ^-alkoksy eller halogen, fenyl-C^g-alkyl eller fenyl-C2_g-alkenyl; eller idet R^ og R^ sammen kan danne en laktamring med 5-7 ringatomer, forutsatt at: (a) når Ar er 1 ,3,4-tiadiazolyl, R 1 er Cj^-alkyl og R 2er Cj_7~alkyl, C2_2-alkenyl eller C^g-cykloalkyl, så kan nevnte 1,3,4-tiadiazolylgruppe ikke være usubstituert eller substituert med en ^-alkylgruppe, (b) når Ar er 1,3,4-tiadiazolyl substituert med en C^_^-alkylgruppe, så kan R^ ikke være C^_g-alkyl* eller C2_6~ alkenyl,
(c) når Ar er 1,3,4-tiadiazolyl substituert med metyl, så
kan R 2 ikke være-metyl, og
(d) når Ar er 1,2,4-oksadiazolyl substituert med fenyl, så
kan R 1 ikke være metyl eller benzyl når R 2 er metyl.
Forbindelsene med formel I anvendes ved kemoterapi
av umiddelbare hyperfølsbmme tilstander. Forbindelser som
ligner på de med formel I har tidligere vært beskrevet, se f.eks. Bull, Soc. Chim. 1219 (1967), belgisk patent nr. 736.854 og britisk patent nr. 1.333.495. Det skal imidler-tid bemerkes at i disse referanser har denne type forbindelse enten vært tillagt en helt annen anvendelse enn det som er angitt i foreliggende oppfinnelse, eller ikke tillagt noen anvendelse i det hele tatt.
Med begrepet "Cj _g-alkyl" forstås her en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer såsom metyl, etyl, isppropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, n-amyk, s-amyl, n-heksyl, 2-etylbutyl eller 4-metylamyl.
På lignende måte betyr begrepet "C^_^-alkyl" en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl.
"C.j_i Q-cykloalkyl" betyr en mettet ring med 3-10 karbonatomer i ringen såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cyklooktyl og adamantyl. "C^.^Q-cykloalkyl-C^_g-alkyl" betyr forannevnte mettede ringer knyttet til en C| _g-alkylrenbro.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at man
(a) acylerer et alkylderivat med formelen:
hvor Ar og R er som definert tidligere; (b) alkylerer et acylderivat med formelen:
hvor Ar er 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl eller 1,3,4-oksadiazolyl og R 2 er som definert tidligere; (c) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Y er en avspaltende gruppe og hvor Ar er som definert
tidligere, med et salt med formelen: -
hvor M er et metall fra gruppen IA eller IIA i det peri-
1 2
odiske system, og R og R er som definert tidligere; eller (d) ringslutter en forbindelse med formelen:
hvor Z er -CO(CH2)nQ, -(CH^^OQ' eller cyklopropylkarbonyl, n er et tall fra 3-5, Q er en avspaltende gruppe, Q' er en gruppe som aktiverer den tilstøtende karbonylgruppe for et nukleofilt angrep eller -OR 8 , hvor R 8er hydrogen eller C. ,-alkyl, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R 1 og R 2 danner en laktamring med fra 5-7 atomer.
Acyleringen av forbindelsen med formel VIII kan utføres med et syrehalogenid med formelen R 2CO-X hvor X er klor eller brom og R 2 er som definert ovenfor, i nærævr av en protonakseptor som pyridin eller trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen. Acyleringen kan også ut-føres ved å oppvarme alkylderivatet med et egnet syre-anhydrid (R 2CO^O, i et inert oppløsningsmiddel.
Det er innlysende at man kan bruke en rekke andre acyleringsbetingelser (se f.eks. "The Chemistry of Amides", 1971 av A.J. Beckwith, "Survey of Organic Synthesis", 197 0 av Buehler og Pearson, "Organic Functional Group Prepara-tions", 1968, av Sandler og Karo, "Reagents for Organic Synthesis", 1968, av Fieser og Fieser, etc.).
Forbindelser med formel IX kan alkyleres ved å oppløse amidet i et egnet inert vannfritt, polart oppløs-ningsmiddel som dimetylformamid, hvorved man får dannet et alkalimetallsalt med et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, hvoretter man behandler saltet med et alkyl-eringsmiddel med formelen R 1 X 1 hvor X 1 er et reaktivt atom, slik som et halogenatom eller en reaktiv gruppe, slik som en alkylsulfatgruppe.
Alkyleringsmidler og alkyleringsbetingelser som er forskjellig fra de som er nevnt ovenfor, kan selvsagt også brukes og kan eventuelt lett bestemmes ved eksperimenter.
Forbindelsen med formel XI kan fremstilles ved å omsette et amid med formelen HNR 1 COR 2med butyllitium under en inert gassatmosfære som nitrogen i et inert oppløsnings-middel slik som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i nærvær av et gelateringsmiddel som tetrametyletylendiamin eller diaza-bicyklooktan. Fremstillingen av saltet skjer fortrinnsvis ved lave temperaturer, f.eks. under -10°C.
Reaksjon (c) kan oppnås ved at man omsetter forbindelsene med formlene X og XI i et egnet inert oppløsnings-middel som tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en kata-lysator slik som kobber eller et kobbersalt.
Ringslutningen av derivatet med formel XII kan ut-føres under basiske betingelser i nærvær av en ikke-nukleo-fil base. Reaksjon av cyklopropylkarbonylderivatet gir lak-tamet med formel I med 5 atomer i ringen.
Derivater med formel VIII og IX kan avledes fra de tilsvarende aminer med formel ArNH2 ved standard alkylering eller acylering. u-halogenacylaminoderivatet med formel XII kan fremstilles ved at man reagerer aminet med formelen ArNH2 med et passende w-halogenacylhalogenid.
Aminene med formel ArNH2 er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved modifikasjon av kjente syn-tetiske fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I har vist seg å kunne brukes ved profylaktisk og terapeutisk behandling av umiddelbare hyperfølsomhetslidelser, heri inngår astma, og ved lindring av status asthmaticus. Forbindelsen har lav toksi-sitet. Forbindelser eller preparater kan tilføres ved oral eller rektal måte, topisk, parenteralt, f.eks. ved injeksjon og ved kontinuerlig eller diskontinuerlig intra-arteriell infusjon, f.eks. i form av tabletter, dusjer, forskjellige typer tabletter, pulvertabletter, eliksirer, suspensjoner, aerosoler, salver, etc, og slike preparater kan f.eks. inneholde 1-10 vekt-% av den aktive forbindelse i et egnet fortynningsmiddel, i myke eller harde gelatinkapsler, i suppositorier, i injeksjonsoppløsninger og suspensjoner i fysiologisk akseptable media, og i sterilt pakkede pulvere absorbert på et underlag for fremstilling av injeksjons-oppløsninger. Fordelaktig for dette formål kan preparatene opparbeides i doseringsform, og hver doseringsenhet bør fortrinnsvis inneholde 5-500 mg 5,0-50 mg ved parenteral tilførsel, 5,0-50 mg ved inhalering og 25-50 mg ved oral eller rektal tilførsel) av en forbindelse med formel I eller XII. Doser kan være 0,5-300 mg/kg kroppsvekt/døgn, fortrinnsvis 0,5-20 mg/kg kroppsvekt av den aktive ingredi-ens, med det er underforstått at den nøyaktige mengde av en eller flere forbindelser med formel I må bestemmes av en lege som tar hensyn til alle omstendigheter omkring den til-stand som skal behandles, valg av forbindelse som skal brukes samt tilførselsmåte, og de foretrukne doseringsom-råder begrenser således ikke oppfinnelsen på noen som helst måte.
Uttrykket "doseringsenhetsform" slik det brukes her, menes en fysisk diskret enhet som.inneholder en individuell mengde av den aktive bestanddel, vanligvis i blanding med et farmasøytisk fortynningsmiddel eller på annen måte sammen med et farmasøytisk bærestoff, og mengden av den aktive bestanddel kan være slik at en eller flere enheter vil være nødvendig ved en enkel terapeutisk behandling, og i forbindelse med oppdelbare enheter, f.eks. i form av tabletter, så må i det minste en del av en slik enhet, f.eks. halvparten eller 1/4 være det som er nødvendig ved en enkel terapeutisk behandling. Preparater vil normalt bestå av minst en forbindelse med formel I blandet med et bærestoff eller fortynnet med et fortynningsmiddel, eller innelukket eller innkapslet av et fordøybart bærestoff i form av en kapsel, papir eller en annen behandler eller ved en engangsbeholder slik som en ampulle. Bærestoffet eller fortynningsmiddelet kan være fast, semifast eller flytende og kan tjene som et oppløsningsmiddel, fortynningsmiddel eller suspenderings-medium for den terapeutisk aktive forbindelse. Som eksempel på fortynningsmidler eller bærestoffer som kan brukes i farmasøytiske preparater kan nevnes laktose, dekstrose, sukrose, sortital, mannitol, propylenglykol, flytende parafin myk hvit parafin, kaolin, smeltet knust silisiumdioksyd, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumsilikat, silisiumdioksyd, polyvinylpyrrolidin, cetostearylalkohol, stivelse, modifisert stivelse, gummi akasia, kalsiumfosfat, kakaosmør, etoksyl-erte estere, olje av thoobroma, arachis-olje, alginater, tragakant, gelatin, forskjellige typer siruper, metyl-cellulose, polyoksyetylensorbitan-monolaurat, etyllaktat, metyl og propylhydroksybenzoat, sorbitantrioleat, sorbitan-sesquioleat og oleylalkohol samt drivmidler slik som tri-klormonofluormetan, diklordifluormetan og diklortetrafluor-etan. I forbindelse med tabletter kan et smøremiddel være inkorporert for å hindre tilklistring og/eller festing av de pulveriserte ingredienser i forskjellige deler av tablett-maskinen. For slike formål kan man f.eks. bruke aluminium, magnesium eller kalsiumstearater, talkum eller mineralolje. Foretrukne farmasøytiske former er kapsler, tabletter, suppositorier, aerosoler, injiserbare oppløsninger, kremer og salver.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N- fenylmetyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- benzenacetamid (a) N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- benzylamin 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (23 g, 0,2 mol) og benzaldehyd (29,6 ml, 0,3 mol) ble kokt under tilbakeløp i 200 ml etanol i 1,5 time. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og 11,35 g (0,3 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i fra 5-10 min. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, behandlet med ytterligere 5 g natriumborhydrid og kokt under tilbakeløp over natten. Etanolen ble fordampet, resten behandlet med vann og så ekstrahert med eter. Eter-ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk en olje som stivnet. Det faste produkt ble behandlet med eter, filtrert, vasket med lett petroleum (kokep. 40-60°C) og igjen .behandlet med eter og. filtrert, hvorved man fikk N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-benzylamin (30,95 g) som etter omkrystallisering fra eter hadde sm.p. på 14 0°C.
(b) N- fenylmetyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- benzenacetamid
N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-benzylamin (15 g, 0,073 mol) i 200 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp med fenylacetylklorid i 6 timer. Pyridinen ble fjernet under redusert trykk og resten behandlet med vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk den ovennevnte forønskede forbindelse, sm.p. 12 8°C.
Eksempel 2
N- heksyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- benzenacetamid.
(a) N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- heksanamid.
23 g (0,2 mol) 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol i
100 ml toluen ble behandlet med n-heksanoinsyreanhydrid (50 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Produktet utkrystalliserte seg ved henstand ved romtemperatur over natten. Produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 20,68 g N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-heksanamid, sm.p.- 203°C.
(b) N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- heksylamin
16 g (0,075 mol) N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-heksanamid ble porsjonsvis tilsatt rørt 120 ml tetrahydrofuran (THF) inneholdende 2,9 g litiumaluminiumhydrid (0,076 mol) ved en temperatur under 15°C. Blandingen ble omrørt.og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble så avkjølt med is og behandlet med 2,9 ml vann i 29 ml tetrahydrofuran hvoretter man tilsatte 2,9 ml av en 2N oppløsning av natriumhydroksyd samt 5,8 ml vann. Blandingen ble så behandlet med "Supercel" og filtrert. Filtratet ble fordampet til den ovennevnte forbindelse som ble omkrystallisert fra 50% vandig metanol (9,5 g), og den hadde da et sm.p. på 101-105°C. (c) N- heksyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- benzenacetamid.
N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-heksylamin (5,98 g, 0,03 mol) i 60 ml toluen ble omrørt med 4,59 ml trietylamin og fenylacetylklorid (4,64 g, 0,03 mol) og kokt under til-bakeløp over natten. Ytterligere 4,6 ml trietylamin og 4 ml fenylacetylklorid ble tilsatt, og kokingen under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble fordampet til tørrhet, behandlet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med 2N natrium-hydroksydoppløsning og med vann og så tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk tittel-produktet som en olje, kokep. 190°C/0,1 mm Hg (8,03 g). Produktet ble omkrystallisert fra etanol og man fikk tittelforbindelsen som et fast stoff, sm.p. 90°C.
Eksempel 3
Følgende forbindelse ble fremstilt: N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- butanamid, sm. p. 231- 233°C. Kremfarget, krystallinsk fast stoff.
Eksempel 4
N- butyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- 2- metylpropanamid.
(a) N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) butylamin
N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)butanamid (1,85 g, 0,01 mol) ble i små porsjoner tilsatt en omrørt suspensjon av LiAlH4 (0,38 g, 0,01 mol) i 25 ml tørr tetrahydrofuran ved 0-5°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte oppløsning ble så dråpevis behandlet med en opp-løsning av 0,38 ml vann i 3,8 ml tetrahydrofuran, hvoretter man tilsatte 0,38 ml 2N natriumhydroksydoppløsning og 0,76 ml vann og omrøring i i time. Blandingen ble filtrert gjennom en kake av supercel og oppløsningen fordampet under redusert trykk, og dette ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra vandig etanol, og man fikk N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)butylamin som et blekt gult krystal-
linsk faststoff, sm.p. 100-102°C.
(b) N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)butylamin (3 g, 0,0175 mol) og 15 ml isosmørsyreanhydrid ble oppvarmet på et dampbad i 1$ time. Overskuddet av anhydrid ble fjernet under redusert trykk og resten destillert ved 0,3 mm Hg,
og man fikk 3,6 g av en olje (55% utbytte), kokep. 132°C som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, (sm.p. 54-57°C) ved avkjøling.
Eksempel 5
N- heksyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- 2- metylpropanamid.
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 4. Det var en fargeløs olje, kokep. 152-154°C ved 0,5 mm, n21 1-5108, NMR, IR og UV bekreftet strukturen. Analyse: C13<H>23<N>3<O>S krever: C 57,99, H 8,55, N 15,61%
funnet: C 57,81, H 8,67, N 15,76%.
Eksempel 6 N- butyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) cyklopropankarboks-amid.
N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)butylamin (1,7 g, 0,01 mol) i 20 ml benzen ble behandlet med 1,53 ml trietylamin og 1,15 g cyklopropankarboksylsyreklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Oppløsningen ble så fordampet til tørrhet og resten behandlet med eter og deretter filtrert. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og behandlet med trekull, deretter filtrert og fordampet, hvorpå resten ble omkrystallisert fra petroleter (40-60°C), noe som ga N-butyl-N- (5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)cyklo-propankarboksamid som et hvitt krystallinsk faststoff.
Sm.p. 82-84°C.
Eksempel 7
N- butyl- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) cyklopentankarboks-amid.
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 6. Det var en fargeløs olje med kokep. 162-16 4°C ved 0,4 mm Hg. NMR, IR og UV-spektrene bekreftet strukturen.
Analyse: <C>13<H>21<N>3<O>S krever: C 58,4, H 7,9, N 15,7 %
funnet: C 58,5, H 7,6, N 15,9 I.
Eksempel 8
N-( 1- metyletyl)- N- ( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) benzamid. (a) N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- 1- metyletylamin.
2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (23 g, 0,2 mol) i IPA (700 ml) og 100 ml aceton ble behandlet med 20 g natriumborhydrid i porsjoner under omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen ble så rørt og oppvarmet til koking under tilbakeløp i 3\ time. Deretter ble oppløsningen helt over i 3 liter vann og ekstrahert med 3 liter eter. Eter-oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff, sm.p. 145°C. (b) N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-1-metyletylamin (5 g, 0,032 mol) i 100 ml pyridin ble behandlet med 4,1 ml benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet
til koking under tilbakeløp i 5i time. Pyridinen ble fjernet under redusert trykk og resten behandlet med vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet til tørrhet, og resten omkrystallisert fra eter/-
petroleter (40-60°C), hvorved man fikk tittelforbindelsen som blekt gule krystaller, sm.p. 82,5-83,5°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte.
Eksemplene 9 og 10
N-( 1- metyletyl)- N-( 5- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) benzenacetamid.
Dette var et blekt okerkrystallinsk faststoff, sm.p. 83-85°C.
N-cykloheksyl-N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)cyklopropan-karboksamid.
Dette var et gult krystallinsk faststoff, sm.p. 76-5-78,5°C.
Eksempel 11
(a) 5- klor- 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol
En suspensjon av acetamidinhydroklorid (47,0 g, 0,5 mol) og triklormetansulfenylklorid (83,0 g, 0,45 mol) i 500 ml diklormetan ble plassert i en trehalskolbe utstyrt med rører, dråpetrakt og termometer. Under avkjøling i et acetonbad og under omrøring tilsatte man langsomt en opp-løsning av natriumhydroksyd (100 g, 250 mol) i 150 ml vann samtidig som man holdt temperaturen under -8°C ved hjelp av et kuldebad. Etter at ca. halvparten av oppløsningen var tilsatt, ga ytterligere tilsetning en fargeforandring fra rød via orange til gul. Etter den siste tilsetningen (ca. 5 timer) ble det utfelte natriumklorid frafiltrert og vasket med CH2C12. Den organiske fase ble skilt fra vannet, den sistnevnte ble rystet 3 ganger med 30 ml CH2C12. De samlede CH2Cl2-oppløsninger ble vasket med vann inntil man fikk nøytral reaksjon, og det ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fordampet og man fikk en rød væske. Denne ble destillert i vakuum og ga 5-klor-3-metyl-1,2,4-tiadiazol som en fargeløs væske. Utbytte 27 g (45%), kokep. 25°C/3,5 mm Hg.
(b) 5- butylamino- 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol
5-klor-3-metyl-1,2,4-tiadiazol (27 g, 0,20 mol) ble oppløst i 200 ml etanol bg under avkjøling i isbad tilsatte man en etanolisk oppløsning av butylamin (44 g, 0,60 mol). Denne ble rørt ved romtemperatur over natten og fordampet til et mindre volum. Ved tilsetning av eter fikk man et hvitt bunnfall av butylaminhydroklorid og dette ble frafiltrert. Det gule filtrat ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet og man fikk en gul olje som ble destillert under vakuum og ga 5-butylamino-3-metyl-1,2,4-tiadiazol som en blekgul væske. Utbytte 29,9 g, (87,2%), kokep. 101-102°C/0,14 mm Hg.
(c) N-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-metylcykloheksan-karboksamid
Cykloheksankarboksylsyreklorid (9,92 g, 0,068 mol) . ble langsomt tilsatt til en oppløsning av 5-metylamino-3-metyl-1,2,4-tiadiazol (7,0 g, 0,054 mol) i tørr benzen inneholdende trietylamin (6,87 g, 0,068 mol) og blandingen ble oppvarmet med koking under tilbakeløp i 1J rime, avkjølt og vasket med 2N saltsyre, deretter med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en gul olje som utkrystalliserte ved henstand. Denne ble omkrystallisert to ganger fra petroleter (60-80°C) og man fikk hvite krystaller av N-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-metyl-cykloheksankarboks-amid. Utbytte 8,23 g (63,8%), sm.p. 96°C.
Eksemplene 12- 21
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende
måte som angitt i eksempel 11.
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- butyl- 2- metylpropanamid (kokep. 115-117°C/0,1 mm Hg).
Analyse: O^H^N^S krever: C 54 ,74, H 7,93, N 17,41, 0 6,63
S 13,28 %
funnet: C 54,64, H 7,97, N 17,37, 0 6,48
S 13,36 %.
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- butylcyklopropankarboks-amid.
(sm.p. 43°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- butylfenylkarboksamid.
(sm.p. 77°C).
N-(3-cyklobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-oktylcyklooktan-karboksamid.
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- metylfenylacetamid
(sm.p. 86°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- 2- propenylacetamid
(sm.p. 61°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- metyl- 2- metylpropanamid (sm.p. 54°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- n- butyl- n- heksanamid (kokep. 1 30-135°C/0,15 mm Hg, renset ved kolonnekromatografi)
Analyse: <C>14<H>25<N>3<O>S krever: C 59,33, H 8,89, N 14,83, 0 5,65,
S 11,31 %
funnet: C 59,39, H 8,82, N 15,19, 0 5,87, N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- 2- propenylfenylacetamid (sm.p. 70°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- 2- propenylcyklopropan-karboksamid, (sm.p. 76°C).
Eksempel 22
N- n- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- n- butanamid.
(a) 5- butylamino- 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol
3-metyl-5-triklormetyl-1,2,4-oksadiazol (43 g, o,21 mol) ble tilsatt n-butylamin (46,75 g, 0,63 mol) og omrørt ved romtemperatur over natten. Overskudd av amin ble fjernet under vakuum og resten destillert (oljebad, 110°C/0,5 mm Hg). Omkrystallisering fra petroleter 60-80°C ga tittelforbindelsen som hvite plater, 26 g, sm.p. 62-65°C.
(b) 5-butylamino-3-metyl-1,2,4-oksadiazol (4,2 g, 0,03 mol) og smørsyreanhydrid (4,75 g, 0,033 mol) ble kokt under tilbakeløp i 30 ml toluen i 3 timer. Etter fjerning av toluen under vakuum ble resten kokt under tilbakeløp i metanol (60 ml) med et par dråper trietylamin i 1 time. Metanolen ble fordampet under vakuum og resten tatt over i karbontetraklorid, vasket to ganger med 2N HC1 og to ganger med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så tørket over magnesiumsulfat. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 120 g), eluert med petroleter, 40-60°C, med økende oppløsningsmiddelpolaritet til 10% eter/petroleter. Fraksjonene ble slått sammen og destillert i et Kugelrohr-luftbad ved 119°C/3,3 mm Hg. Analyse: C^H N302 krever: C 58,64, H 8,50, N 18,65, 0 14,20%
Funnet: C 58,78, H 8,30, N 18,40, O 14,18%
Eksemp lene 23 - 29
Følgende oksadiazoler ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 22.
N- etyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid (kokep. 92°C/3,0 mm Hg).
Analyse: CgH15N3C>2 krever: C54,80, H 7,66, N 21 ,30, 0 16,22%
funnet:C 54,68, H 7,46, N 21,14, 0 16,33%
N- n- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) acetamid
n20 1 .47-48, i væske.
N- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid (kokep. (luftbadtemperatur) 98°C/1,5 mm Hg).
Analyse: C^H^^C^ krever: C 58,65, H 8,50, N 18,66, 0 14,20%
funnet: C 58,49, H 8,22, N 18,40, 0 14,18%
N- n- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanamid Analyse: <C>13<H>23<N>3<0>2 krever: c 61,63, H 9,15, N 16,58, 0 12,63%
funnet: C 61,89, H 9,39, N 16,33, 0 12,65%
N- etyl- N- ( 3- fenyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid (sm.p. 48°C).
N- butyl- N-( 3- fenyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid (kokep. 140°C/7 mm Hg, luftbadtemperatur). Analyse: C16<H>21N3°2 krever: c 66,88, H 7,37, N 14,62, 0 11,14%
funnet: C 67,07, H 7,38, N 14,38, 0 11,06%
N- etyl- N-( 3- fenyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- n- butanamid
(sm.p. 74°C).
Eksempel 3 0
N- n- heksyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) acetamid.
5-n-heksylamino-3-metyl-1,2,4-oksadiazol (4,6 g, 0,025 mol) ble oppløst i 25 ml eddiksyreanhydrid og kokt under tilbakeløp i 3 timer og så fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml kloroform og vasket to ganger med 2N HC1 og to ganger med en mettet oppløsning av NaHC03 og så tørket over MgS04. (kokep. 113-114°C/1,0 mm Hg). Analyse: O^H^N^ krever: C 58,64, H 8,50, N 18,65, 0 14,20%
funnet: C 58,66, H 8,76, N 18,57, 0 14,48%
Eksempel 31
Følgende forbindelse ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 30.
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- 2- propenylacetamid (kokep. 82°C/1,5 mm Hg, luftbadtemperatur).
Analyse: CgH^N^ krever: C 53,02, H 6,12, N 23,19, O 17,66%
funnet: C 52,78, H 5,90, N 23,03, 0 17,69%
Eksempel 32
N- ( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N-( 4- metylfenyl) metylamino-cyklopropankarboksamid
Cyklopropankarboksylsyreklorid (3,45 g, 0,033 mol) ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 5-(4-metylfenyl)-metylamino-3-metyl-1,2,4-oksadiazol (6,1 g, 0,03 mol) og trietylamin (3,45 g, 0,033 mol) i tørr benzen mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter at tilsetningen var ferdig lot man temperaturen stige til romtemperatur hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble blandingen vasket to ganger med 2N HC1 og to ganger med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så tørket over magnesiumsulfat og deretter avfarget med trekull. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på 110 g silisiumdioksydgel og eluert med petroleter, 40-60°C, med økende polaritet til 10% eter i petroleter. Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra petroleter, 60-80°C, som hvite nåler, sm.p. 49,5-50,5°C.
Eksemplene 33- 44
Følgende oksadiazoler ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 32.
N- metyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) benzamid
(sm.p. 74°C)
N- n- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) cyklopropan-karboksamid, (n^<6> 1.4882).
N- heksyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) cyklopentan-karboksamid
(kokep. 121°C/1,4 mm Hg (luftbadtemperatur).
Analyse: C15H25N302 krever: C 64,48, H 9,02, N 15,04, O 11,52%
funnet: C 64,76, H 8,86, N 14,82, O 11,52%
N- heksyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) cykloheksan-karboksamid
(kokep. 157°C/1,5 mm Hg, luftbadtemperatur).
Analyse: ci6H27N3°2 krever: c 65,49, H 9,27, N 14,32, O 10,9%
funnet: C 65,58, H 9,05, N 14,19, O 10,95%
N- heksyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) benzamid
(kokep. 126°C/0,2 mm Hg, luftbadtemperatur).
Analyse: C16H21N302 krever: C 66,87, H 7,36, N 14,62, O 11,13%
funnet: C 66,85, H 7,35, N 14,58, 0 11,27%
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- 2- propenylcyklopropan-karboksamid
(kokep. 120°C/10 mm Hg luftbadtemperatur)
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- fenylmetylcykloheksan-karboksamid, (sm.p. 73°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- fenylmetylbenzamid
(sm.p. 75°C).
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- fenylmetyl- 2- metylpropanamid
(kokep. 127°C/3,00 mm Hg).
N-( 4- metoksyfenyl) metyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)-cykloheksankarboksamid, (sm.p. 70°C).
N-( 4- metoksyfenyl) metyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)-2- metylpropanamid, (kokep. 118°C ved 0,2 mm Hg, luftbadtemperatur) . N-( 4- metylfenyl) metyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)-cyklopropankarboksamid, (sm.p. 50°C).
Eksempel 4 5
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- isopropylamino- 2- metylpropanamid
Isosmørsyreanhydrid (7,9 g, 0,05 mol) ble tilsatt isopropylamino-3-metyl-1,2,4-oksadiazol og holdt på 100°C over natten. Ved avkjøling ble 60 ml metanol og et par dråper trietylamin tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter fjerning av metanolen i vakuum ble resten oppløst i eter og vasket to ganger med en mettet oppløsning av NaHCO^ (kokep. 90°C/1,3 mm Hg), Kugelrohr luftbadtemperatur.
♦
Eksempel 4 6
N-( 5- metyl- 1 , 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- N- n- propyl- cyklobutan-karboksamid
(a) 1- acetyl- 4- allyl- semikarbazid
Allylisocyanat (25 g, 0,30 mol) ble langsomt tilsatt en kokende oppløsning av acethydrazid (22,2 g, 0,30 mol) i 300 ml tørr benzen. Blandingen ble oppvarmet i 1 time og det dannet seg to lag. Benzenen ble avdampet og resten behandlet med eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 71-74°C.
(b) 5- metyl- 2- n- propylamino- 1, 3, 4- oksadiazol
1-acetyl-4-n-propyl-semikarbazid (35 g, 0,22 mol) fremstilt ved fremgangsmåten under (a) ovenfor, ble kokt under tilbakeløp med POCl^ (150 ml) i 2 timer, inntil intet HC1 ble utviklet. Overskuddet av P0C13 ble tatt ut ved hjelp av en vannpumpe, og blandingen helt over i 200 ml isvann og nøytralisert med 50% NaOH til pH 7. En rød olje ble ekstrahert med diklormetan (2 x 180 ml), tørket, filtrert og fordampet til en olje som ble destillert i en Vigreux-kolonne til tittelforbindelsen som var en rosa væske som utkrystalliserte seg ved henstand til et faststoff, (sm.p. 46,5-47,5°C).
c) N-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- N- n- propyl- cyklobutan-karboksamid
5-metyl-2-n-propylamino-1,3,4-oksadiazol (6 g, 0,04 mol) fremstilt som beskrevet under (b) ovenfor, ble kokt under tilbakeløp med cyklobutankarboksylsyreklorid (5,5 g, 0,05 mol) i 25 ml benzen i nærvær av trietylamin (4,72 g, 0,05 mol) i 2-timer. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket med fortynnet saltsyre, med en mettet oppløsning av NaHCO^ og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter oppløsningsmiddelet ble avdampet og man fikk en rød-brun væske som ble destillert to ganger i en Vigreux-kolonne og man fikk tittelforbindelsen som en svakt rosa væske (kokep. 110-111°C/0,27 mm Hg).
Eksemplene 47- 54
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 46 ble følgende oksadiazoler fremstilt: N-(5-mety1-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-n-propyl-2-metylpropanamid, (kokep. 85-87°C/0,4 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-n-propylcykloheksan-karboksamid (kokep. 120-121°C/0,2 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-n-propyl-cyklopentan-karboksamid (kokep. 110-112°C/0,01 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-2-propenyl-2-metylpropanamid (kokep. 93°C/0,18 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-2-propenyl-2-cyklopentan-karboksamid (kokep. 114-116°C/0,12 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-n-heksyl-n-heksanamid (kokep. 116°C/0,1 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-n-butyl-2-metylpropanamid (kokep. 82-84°C/0,1 mm Hg).
N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-N-n-butylacetamid (kokep. 82-84°C/0,1 mm Hg).
Eksempel 55
Følgende 1,2,4-oksadiazol ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 22 (b)
N- n- heksyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid, (kokep. 90°C/1,1 mm Hg).
Analyse: C13H23N3°2 krever: c 61,63, H 9,15, N 16,58, 0 12,63%
funnet: C 61,47, H 8,98, N 16,84, 0 12,70%
Eksemplene 56- 58
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 32 ble følgende oksadiazoler fremstilt: N- metyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- cykloheksankarboks-amid
Analyse: C^H^N^ krever: C 59,17, H 7,67, N 18,82, 0 14,33%
funnet: C 59,05, H 7,59, N 18,41, 0 14,73% N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- 2- propenylheptanamid (kokep. 104°C/1,5 mm Hg).
Analyse: C^ 2U2^ 3°2 krever: C 62,12, H 8,42, N 16,71, 0 12,73%
funnet: C 62,16, H 8,20, N 16,54, 0 12,63%
N-( 3- metyl- l, 2, 4- oksadiaz ol- 5- yl)- N- n- butyl- 2- etylbutanamid (kokep. 71°C/0,055 mm Hg).
Analyse: C-|3<H>23<N>3°2 krever: c 61,63, H 9,15, N 16,59, 0 12,63%
funnet: C 61,46, H 8,90, N 16,57,0 12,47%
Eksempel 59
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- fenylmetyl- n- heksanamid (sm.p. 72°C) ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 11.
Eksemplene 60- 62
Følgende 1,2,4-tiadiazoler ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 11: N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- heksylacetamid (sm.p. 38°C). N- ( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- heksylfenylacetamid (sm.p. 57°C). N-( 3- metyl- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- yl)- N- fenylmetylfenylacetamid, (sm.p. 134°C).
Eksemplene 63- 71
Følgende 1,2,4-oksadiazoler ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 32: N- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- fenylkarboksamid Analyse: c-i4<H>i2<N>3°2 krever: c 64,84, H 6,61, N 16,21, 0 12,34
funnet: C 65,09, H 6,35, N 15,99, O 12,07
N- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 4- klorfenylkarboks-amid
Analyse: C^H^ClN^ krever:C 57,24 H 5,49 Cl 12,07 N 14,30
O 10,89
funnet: C 57,45 H 5,63 Cl 12,07 N 14,14 O 11,17
N- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 4- metoksyfenyl-karboksamid, (kokep. 105°C/0,015 mm Hg)
Analyse: C15H19N303 krever: C 62,27, H 6,62, N 14,52, 0 16,59
funnet: C 61,99, H 6,47, N 14,42, O 16,74
N- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- cykloheksan-karboksamid, (kokep. 70°C/0,01 mm Hg).
Analyse: c-i4H23N3°2 krever: C 63,37, H 8,74, N 15,84
funnet: C 63,54, H 8,55, N 15,60
N- butyl- N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- cyklobutan-karboksamid, (kokep. 67°C/0,02 mm Hg).
Analyse: <C>12<H>19<N>3°2 krever: C 60,74, H 8,07, N 17,71,0 13,49
funnet: C 60,44, H 7,88, N 17,54, 0 13,21
N-( 3- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- propyl- 2- metylpropanamid
(kokep. 62°C/0,15 mm Hg)
Analyse: C, QE^?N302 krever: C 56,85, H 8,11, N 19,89
funnet: C 56,93, H 8,14, N 19,64
N- butyl- N-( 3- buty1- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- cyklopropan-karboksamid
Analyse: C14<H>23<N>3°2 krever: c 63,37, H 8,74, N 15,84,0 12,06
funnet: C 63,19, H 8,51, N 15,58, 0 11,82
N- butyl- N- ( 3- etyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- cyklopropan-karboksamid, (kokep. 65°C/0,01 mm Hg)
Analyse: <c>i2<H>-|9<N>3°2 krever: c 60,74, H 8,07, N 17,71, O 13,49
funnet: C 60,50, H 7,78, N 17,43, 0 13,19
N- butyl- N-( 3- cykloheksyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- cyklopropan-karboksamid
Analyse: •C16H25N302 krever: c 65,95, H 8,65, N 14,42, O 10,98
funnet: C 66,15, H 8,83, N 14,51, O 10,86
Eksemplene 72- 74
Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 45 ble følgende oksadiazoler fremstilt: N- butyl- N-( 3- etyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid
(kokep. 65°C/0,02 mm Hg)
Analyse: C-|2H21<N>3°2 krever: c 60 ,22 , H 8,85, N 17,56, O 13,37
funnet: C 59,96, H 8,68, N 17,36, 0 13,22
N- butyl- N-( 3- butyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid
(kokep. 64°C/0,05 mm Hg)
Analyse: <C>i4<H>25<N>3°2 krever: C 62,89, H 9,42, N 15,72, O 11,97
funnet: C 62,65, H 9,20, N 15,46, 0 11,72
N- butyl- N- ( 3- cykloheksyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- metylpropanamid, (kokep. 92°C/0,02 mm Hg)
Analyse: <C>16<H>2?<N>3<0>2 krever: C 65,49, H 9,28, N 14,32, 0 10,91
funnet: C 65,26, H 9,09, N 14,07, 0 11,05
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av kjemo-terapeutisk virksomme heteroarylforbindelser med formelen:hvor Ar representerer:hvor R er C^-C^-alkyl, C^-C^Q-cykloalkyl eller fenyl, og hvor acylaminogruppen -NR^COR<2> er knyttet til karbonatomet i heteroarylringen, idet R er -Cj Q-alkyl, C2~Cg-alkenyl, C3~C-| Q-cykloalkyl eller fenyl-C^_g-alkyl hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med Cj^-alkyl, C^_3~alkoksy eller halogen, og idet R<2> er C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C3_i0~ cykloalkyl, C^_^Q-cykloalkyl-C^_g-alkyl, fenyl eventuelt substituert med C. _,-alkoksy eller halogen, fenyl-C, ,-12 alkyl eller fenyl-C2_g-alkenyl; eller idet R og R sammen kan danne en laktamring med 5-7 ringatomer, forutsatt at: (a) når Ar er 1 ,3,4-tiadiazolyl, R 1 er C^^-alkyl og R 2 er C^_^-alkyl, C2_3-alkenyl eller C-^g-cykloalkyl, så kan nevnte 1 ,3,4-tiadiazolylgruppe ikke være usubstituert eller substituert med en _3-alkylgruppe, (b) når Ar er 1,3,4-tiadiazolyl substituert med en C^_^-alkylgruppe, så kan ikke være C^g-alkyl eller c2-6-alkenyl, (c) når Ar er 1,3,4-tiadiazolyl substituert med metyl, så 2kan R ikke være metyl, og (d) når Ar er 1,2,4-oksadiazolyl substituert med fenyl, så 1 2kan R ikke være metyl eller benzyl når R er metyl; karakterisert ved at man: (a) acylerer et alkylderivat med formelen:hvor Ar og R 1 er som definert tidligere; (b) alkylerer et acylderivat med formelen:hvor Ar er 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl eller 1,3,4-oksadiazolyl og R 2 er som definert tidligere; (c) omsetter en forbindelse med formelen:•hvor Y er en avspaltende gruppe og hvor Ar er som definert tidligere, med et salt med formelen:hvor M er et metall fra gruppen IA eller IIA i det periodiske system, og R 1 og R 2 er som definert tidligere; eller (d) ringslutter en forbindelse med formelen:hvor Z er -CO(CH2)nQ, -(CH2)nCOQ' eller cyklopropylkarbonyl, n er et tall fra 3-5, Q er en avspaltende gruppe, Q' er en gruppe som aktiverer den tilstøtende karbonylgruppe for et nukleofilt angrep eller -OR 8 , hvor R 8er hydrogen eller C,.-alkyl, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R 1 og R 2 danner en laktamring med fra 5-7 atomer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24224/75A GB1551735A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylated aminothiazoles and aminooxadiazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761913L NO761913L (no) | 1976-12-07 |
| NO144346B true NO144346B (no) | 1981-05-04 |
| NO144346C NO144346C (no) | 1981-08-12 |
Family
ID=10208350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761913A NO144346C (no) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av kemoterapeutisk virksomme heteroarylforbindelser |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51146468A (no) |
| AR (1) | AR217240A1 (no) |
| AT (1) | AT346843B (no) |
| AU (1) | AU503150B2 (no) |
| BE (1) | BE842579A (no) |
| BG (1) | BG27359A3 (no) |
| CA (1) | CA1085860A (no) |
| CH (2) | CH612427A5 (no) |
| CS (1) | CS200494B2 (no) |
| DD (1) | DD125075A5 (no) |
| DE (1) | DE2625285A1 (no) |
| DK (1) | DK243276A (no) |
| EG (1) | EG12226A (no) |
| ES (1) | ES448590A1 (no) |
| FI (1) | FI63394C (no) |
| FR (1) | FR2313049A1 (no) |
| GB (1) | GB1551735A (no) |
| GR (1) | GR60380B (no) |
| HU (1) | HU174191B (no) |
| IE (1) | IE43474B1 (no) |
| IL (1) | IL49692A (no) |
| LU (1) | LU75070A1 (no) |
| MX (1) | MX3483E (no) |
| NL (1) | NL7606178A (no) |
| NO (1) | NO144346C (no) |
| NZ (1) | NZ181011A (no) |
| OA (1) | OA05346A (no) |
| PH (1) | PH16077A (no) |
| PL (1) | PL103004B1 (no) |
| PT (1) | PT65182B (no) |
| SE (1) | SE428561B (no) |
| SU (1) | SU639451A3 (no) |
| YU (1) | YU137176A (no) |
| ZA (1) | ZA763209B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2834945A1 (de) * | 1977-08-15 | 1979-03-01 | Lilly Co Eli | Thiadiazolylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende insektizide mittel |
| DE2805757A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-16 | Bayer Ag | N-azolylalkyl-halogenacetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| DE2805756A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-16 | Bayer Ag | N-azolylalkyl-aniline sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4285959A (en) * | 1979-05-18 | 1981-08-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-(N-1,3,4-Thiadiazolyl-2)-aminoalkyl-alkyl-acrylates and use thereof as bactericides |
| US4264616A (en) * | 1980-08-29 | 1981-04-28 | Gulf Oil Corporation | 2-Iodoacetylimino-3-methyl-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-4-ine and use as a fungicide |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| DE3120804A1 (de) | 1981-05-25 | 1982-12-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-substituierte 2-methylnaphthylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen |
| US4874864A (en) * | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
| AU2010601A (en) * | 1999-12-16 | 2001-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200503994A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2448961C1 (ru) * | 2011-02-03 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3720684A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-13 | Velsicol Chemical Corp | 5-halo-1,2,4-thiadiazoles |
| IL35743A (en) * | 1970-11-27 | 1974-10-22 | Peretz B | 3-isopropyl-5-amino-1,2,4-thiadiazole compounds |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24224/75A patent/GB1551735A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 IE IE1148/76A patent/IE43474B1/en unknown
- 1976-05-31 FR FR7616338A patent/FR2313049A1/fr active Granted
- 1976-05-31 CA CA253,755A patent/CA1085860A/en not_active Expired
- 1976-05-31 IL IL49692A patent/IL49692A/xx unknown
- 1976-05-31 NZ NZ181011A patent/NZ181011A/xx unknown
- 1976-06-01 GR GR50868A patent/GR60380B/el unknown
- 1976-06-01 CH CH685576A patent/CH612427A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-01 AR AR263474A patent/AR217240A1/es active
- 1976-06-01 ZA ZA00763209A patent/ZA763209B/xx unknown
- 1976-06-02 DK DK243276A patent/DK243276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 LU LU75070A patent/LU75070A1/xx unknown
- 1976-06-02 SE SE7606226A patent/SE428561B/xx unknown
- 1976-06-03 CS CS763692A patent/CS200494B2/cs unknown
- 1976-06-03 AU AU14619/76A patent/AU503150B2/en not_active Expired
- 1976-06-03 HU HU76LI293A patent/HU174191B/hu unknown
- 1976-06-03 YU YU01371/76A patent/YU137176A/xx unknown
- 1976-06-03 BE BE6045539A patent/BE842579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 PT PT65182A patent/PT65182B/pt unknown
- 1976-06-04 PL PL1976190132A patent/PL103004B1/pl unknown
- 1976-06-04 DE DE19762625285 patent/DE2625285A1/de not_active Ceased
- 1976-06-04 BG BG033366A patent/BG27359A3/xx unknown
- 1976-06-04 NO NO761913A patent/NO144346C/no unknown
- 1976-06-04 FI FI761585A patent/FI63394C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 MX MX000265U patent/MX3483E/es unknown
- 1976-06-04 SU SU762366751A patent/SU639451A3/ru active
- 1976-06-04 AT AT412276A patent/AT346843B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 PH PH18535A patent/PH16077A/en unknown
- 1976-06-04 ES ES448590A patent/ES448590A1/es not_active Expired
- 1976-06-04 DD DD193198A patent/DD125075A5/xx unknown
- 1976-06-04 JP JP51066027A patent/JPS51146468A/ja active Pending
- 1976-06-05 OA OA55843A patent/OA05346A/xx unknown
- 1976-06-05 EG EG76334A patent/EG12226A/xx active
- 1976-06-08 NL NL7606178A patent/NL7606178A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-01-10 CH CH20579A patent/CH616933A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0684945B1 (en) | Pyrazole- or isoxazole-substituted alkyl amide acat inhibitors | |
| RU2077535C1 (ru) | Производные бензанилида, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонизм к 5-htid рецепторам | |
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| GB2177395A (en) | Thiazole derivatives | |
| US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| NO144346B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av kemoterapeutisk virksomme heteroarylforbindelser | |
| EP0525111B1 (en) | Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas | |
| CA1090794A (en) | Acylamino derivatives | |
| US3770761A (en) | N-(sulfonylcarbamoyl)-bornano-(3',2':4,5)-oxazolidin-3-ones | |
| US4822811A (en) | Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use | |
| US4293549A (en) | Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity | |
| IE63709B1 (en) | Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use | |
| EP0274009A1 (en) | Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use | |
| US4158659A (en) | Acylamino derivatives | |
| US3383382A (en) | N-amino-iminodibenzyl | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| EP0038298B1 (en) | Isoxazolyl indolamines | |
| US4163048A (en) | Acylamino-1,2,4-oxadiazole or thiadiazole derivatives as anti-hypersensitivity agents | |
| CA2111460C (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| US4166818A (en) | Acylamino derivatives | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 |