PL103004B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych piecioczlonowych zwiazkow heteroarylowych podstawionych grupa acyloaminowa - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piecioczlonowych zwiazków heteroarylowych podstawionych grupa acyloamino¬ wa, wykazujacych uzyteczne dzialanie chemotera- peutyczne w warunkach bezposredniej nadwrazli¬ wosci uczuleniowej i/lub uzytecznych jako zwiaz¬ ki posrednie do wytwarzania aktywnych zwiazków tego typu.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku naleza do srodków farmaceutycznych przeznaczo¬ nych do leczenia zwierzat i ludzi.

Zwiazki podobne do zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku opisane na przyklad w Buli. Soc. Ghim., 1219 (1967), belgijskim opisie patentowym nr 736854 i brytyjskim opisie paten¬ towym nr 1333495. Jednak zauwazyc nalezy, ze przytoczone publikacje dotyczyly zupelnie innych typów zastosowan niz zastosowanie zwiazków o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku lub mialy charakter akademicki i nie omawiano w niioh zad¬ nego zastosowania omawianych zwiazków.

Nowe pochodne heteroarylowe maja wzór 1, w którym Ar oznacza piecioczlonowy pierscien hete- roarylowy zawierajacy jako jedyne heteroatomy dwa aitomy azotu, a ponadto atom tlenu albo atom siarki, przy czym pierscien heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony co najmniej jednym z takich podstawników jak atom wodoru, grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupa cykloalkilowa zawierajaca 3—8 ato- mów lub grupa fenylowa, a grupa acyloaminowa o wzorze —NR2COR2 jest przylaczona do atomu wegla w pierscieniu heteroarylowym i w grupie tej R1 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—8 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla lub grupe benzylowa podsta¬ wiona co najmniej jednym z takich podstawników jak atom wodoru lub chlorowca, grupa alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, a R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—8 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe benzylowa i fenylowa podstawiona co najmniej jednym z takich podstaw¬ ników jak atom wodoru lub chlorowca albo grupa alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, pod warunkiem, ze jezeli Ar jest grupa 1,3,4-tiadia- zolilowa, R1 jest grupa alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, zas R2 jest grupa alkilowa zawiera-' jaca 1—7 atomów wegla lub grupa cykloalkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, wówczas grupa 1,3,4- -tiadiazoliiowa moze byc podstawiona tylko innym podstawnikiem niz atom wodoru lub grupa alki¬ lowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, jezeli Ar jest grupa 1,3,4-tiadiazolilowa podstawiona grupa metylowa, a R1 jest grupa p-bromofenylowa, wów¬ czas R2 musi byc rózny od grupy metylowej, jezeli Ar jest grupa 1,2,4-oksadiazoKlowa podstawiona grupa fenylowa, wówczas R1 musi byc róitiy od grupy metylowej lub benzylowej, jezeli R* jest 103 0043 1Ó3 004 4 grupa metylowa, a jezeli Ar jest grupa 1,2,5-tiadia- zolilowa podstawiona grupa izopropylowa, a R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, wówczas R2 musi byc rózny od grupy alkilowej o lf-4 atomach wegla. . < Stosowany w opisie termin „grupa alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atoiiów wegla" oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—4 atomów wegla^ taka jak grupa metylowa, ety¬ lowa, izopropylowa, n-p*opylowa, n-butylowa, izo- butylowa, II-n-butylowa, Ill-rz. butylowa, n-amy- lowa, H-rn-amylowa, n^ieksylowa, 2-etylobutylowa h* 4-tnetyidamylowa.

Termin „krupa alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów we^la" oznacza wyzej wymienione grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, podsta¬ wione grupa hydroksylowa.

Termin „grupa cykloalkilowa zawierajaca. 3—8 atomów wegla" oznacza nasycony pierscien zawie¬ rajacy 3—8 atomów wegla, taki jak grupa cyklo- propylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklo- oktylowa lub adamantylowa.

Fachowcy zauwaza, ze piecioczlonowy pierscien heteroarylowy zawierajacy jako jedyne heteroato¬ my dwa atomy aiota oraz atom tlenu lub atom siarki stanowia uklady pierscieniowe /1,2,4- i 1,3,4- -oksadiazolilowe, badz 1,2,4- i 1,3,4-tiadiazolilowe.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, zawierajace takie pierscienie heterocykliczne mozna przedstawic strukturalnie wzorami 2, $, 4, , 6 i 7, w których R1 i R* maja wyzej podane zna¬ czenie, a R osNKza atom wodoru, grape alkilowa zawierajaca i—4 atomów wegla, grupe cykloalki¬ lowa zawierajaca 3—8 atomów wegla lub grupe fenylowa.

Szcaegóinie interesujacymi zwiazkami o wzorach L—7 sa zwiazki, w których grupa heteroarylowa jfl*t podstawiona grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla* zwlaszcza grupa metylowa, i w których. R1 ornaoTa grupa alkilowa zawierajaca 1—& atomów wegla, szczególnie grupe alkilowa za- wiecajaca 4r—6 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajajca a—5 atomów wegla lub grupe benzy¬ lowa, ms B2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, grupa cykloalkilowa zawiera¬ jaca 3—6 atomów wegla lub grupe benzylowa Sposób wytwarzania, nowych zwiazków hetero- acyiowycfc o woacze 1 wedlug wynalazku polega na acylowaniu pochodnej alkilowej o wzorze Ar HHR1, w którym Ar i E maja wyzej podane zna- cscttie, ?calowanie zwiazku o wzorze ArNHR1 mozna przeprowadzic halogenkiem o wzorze R2 CO—X w kfcfcym X oznacza atom chloru lub bromu, a H? ma wyaej podane znaczenie, w obecnosci akcep¬ tora protonów,, takiego jak pirydyna lub trójety- Inamira, w obojetnym rozjHtsz^zalniku^ na przyklad w brroetiir Aicylowanie mozna równiez przepro- wariTic przez ogrzewanie pochodnej alkilowej z CKlpowiednim bezwodnikiem kwasowym o wzorze G3?CQ)sO, w obojetnym rozpuszczalniku.

Faabowiec latwo zauwazy, ze mozna zastosowac wiol* róznych innych warunków acylowania (patrz aa jMnyktari A. J. Beckwith „The Chemistry of Amides" tltfU, Buchler i Pearson „£urvey af Orga¬ nie Synthesis", 1970, Sandler i Karo „Organik Func- tional Group Preparation", 11968, Fieser i Fieser „Reagents for Organie Synthesis", 1968).

Pochodne o wzorze ArNHR1 mozna wyprowadzic z odpowiednich amin o wzorze ArNH2 stosujac standardowe metody alkilowania. Aminy o wzorze ArNH2 sa albo zwiazkami znanymi, albo tez moz¬ na je otrzymac na drodze modyfikacji znanych metod syntezy. w Zwiazki o wzorze 1, w którym Ar, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie moga byc stosowane jako substancja aktywna srodków farmaceutycznych, zawierajacych ponadto dopuszczalny farmaceutycz¬ nie nosnik. ^5 Zwiazki o wzorze 1 posiadaja aktywnosc farma¬ ceutyczna potwierdzona przytoczonymi nizej bada¬ niami. Badania te dowodza ponadto, ze rózne po¬ chodne oksadiazolu i tiadiazolu maja podobne dzialanie.

Do badania aktywnosci zwiazków stosowano test odcietego pluca swinki morskiej, który uzywa sie zwykle do badan in vitro, w celu wykrycia aktyw¬ nosci przeciwuczuleniowej. Test odcietego pluca swinki morskiej polega na bezposrednim pomiarze substancji dzialajacej powoli w anafilaksji (SRS-A), powstajacej w wyniku dzialania bodzca. Jak stwierdzono SRS-A jest substancja wydzielajaca sie w plucach ludzi cierpiacych na astme. Liczby podane w ostatniej rubryce tablicy 1 sa procento- wym spadkiem stezenia SRS-A w stosunku do stezen uzytych w badaniach, wywolanym wpro¬ wadzeniem badanego zwiazku w stezeniu 10^/ml.

Jak wiadomo skutecznym lekiem przeciw astmie jest dwusodowa sól l,3-dwu-/2-/karboksychromo- nyl-5-keto/-2-hydroksyp(ropanu i(Advances in Drug Research, tom 5, str. 415, wydanie 1970). Zwiazek ten nie powoduje jednak zadnego obnizenia po¬ ziomu SRS-A w tescie odcietego pluca swinki mor¬ skiej przy stezeniu 10 ^ug/ml. 40 W tablicy 2 zestawiono wyniki badan porów¬ nawczych aktywnosci substraitów o wzorze ArNHR1 ze zwiazkami o wzorze 1 otrzymanymi z tych substratów na drodze prostej reakcji acylowania.

W badaniach stosowano te sama dawke zwiazku 45 10 /4g/mil.

Z zestawienia tego wynika, ze przeprowadzenie acylowania wyraznie poprawia aktywnosc wytwa¬ rzanego zwiazku w porównaniu :z aktywnoscia sub- stratu, z którego go otrzymano. 50 Zwiazki o wzorze jl sa, jak stwierdzono, uzytteczne w profilaktyce i terapeutyce bezposrednich sta- t nów nadwrazliwosci uczuleniowej, w tym w leczeniu dychawicy oskrzelowej i usuwaniu stanów astma¬ tycznych. Zwiazki te charakteryzuja sie niska to- 55 ksycznoscia. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku lub srodki zawierajace te zwiazki mo¬ zna podawac doustnie lub doodbytniczo lub sto¬ sowac zewnetrznie, pozajelitowo, na przyklad na drodze iniekcji lub stalych badz okresowych wle- 60 wek dozylnych. Mozna je stosowac na przyklad w postaci tabletek, pastylek romboidalnych, pa¬ stylek podjezykowych, saszetek, oplatków, eliksi¬ rów, zawiesin, aerozoli, masci, zawierajacych przy¬ kladowo 1—10°/o wagowych zwiazku aktywnego ,* w odpowiednim nosniku, miekkich i twardych,..!»*¦5 1Ó3 004 e 1 Ar 1 1,3,4-tiadiazoJil 1,3,4-tiadiazolil 1,3,4-tiadiazolil 1,3,4-tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil 1,3,4-oksadiazolil 1,3,4-oksadiazolil 1,3,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil i 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,,2,4-oksadiazolil ltf2,4-oksadiazolil 1,,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oksadiazolil 1,2,4-oiksadiazolil 1 Podstaw¬ nik R w grupiei ArN 2 CH* CHs CHe CH* CHs CHs CHs CHs CHfl CHu CII3 CH* CHa CH« CHb CHi CHs fenyit fenyl CHs CHs CEa CH,s CHs CHs CHis CHf CH» CHi CH« CHs (CH2)sCHs CH2CH3 cyklo- heksyfl.

CH2CH3 cyklon heksyl Tablica 1 Polozenie podstaw- nika R |— * 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 1 3 Wzór 1 Polozenie grupy —NR1— —COR2 1 * 2 2 2 2 2 2 2 ' 5 .5 ¦ R1 CH2—CH=CH2 benzyl (CH2)5CH3 (CH2)3CHs CHs CHs CHs .(CH2)sCHs CH2—CH=CHs (CH2)5CHs (CH2)2CHs CH2—CH=CHs (CH2)sCHs (CH2)sCHs CH2CH3 (CH2)sCHs (CH2)sCHs CH2CH3 CH2CH3 (CH2)sCHs (CH2)5CHs (CH2)5CH3 CH2—CH=CH2 benzyl benzyl (CH2)sCH3 CHs (CH2)sCH3 (CH2)3CH3 (CH2)sCHs (CH2)2CHs (CH2)sCHs (CH2)sCH3 (CH2)sCH3 (CH2)sCH3 (CH2)sCH3 R2 1 G~ fenyl benzyl —CH(CHs)2 cyklopentyl cykloheksyl benzyl CH(CHs)2 (CHs)4CH8 cyklopropyl CHs CH(CHs)2 cyklopentyl CH(CHs)2 (CH2)2CHs CH(CHs)2 CH(CHs)2 (CH2)4CHs CH(CHs)2 (CH2)2CHs cyklopropyl cyklopentyl fenyl cyklopropyl cykloheksyl CH(CHs)2 CH(CHs)2 cykloheksyl fenyl cykloheksyl cyklobutyl CH(CHs)2 cyklopropyl cyklopropyl cyklopropyl CH(CHs)2 CH(CHs)2 1 Pro¬ cento¬ wy spa- I dek SRS-A ' 7~~~ 29 34 1 45 23 66 27 42 19 22 44 37 57 65 79 21 33 40f 21 48 45? 48 21 42 40 48 37 . . .57 29 38 47 55% * — stezenie dawki 1 fig/ml psulek zelatynowych, Czopków, roztworów i zawie¬ sin W fizjologicznie dopuszczalnych srodowiskach sluzacych do iniekcji oraz proszków w sterylnych o- pakowaniach, z zaadsorbowanym na materiale nosnika zwiazkiem aktywnym, sluzacym do przy¬ gotowania roztworów do iniekcji.

Do takich celów srodek mozna wytwarzac ko¬ rzystnie w postaci dawek jednostkowych, zawiera¬ jacych najczesciej w kazdej dawce 5—500 mg (5— 50 mg W przypadku podawania pozajelitowego, 5— 50 mg w przypadku inhalacji i 25—500 mg w 55 przypadku podawania doustnego lub doodbytnicze- go) zwiazku o wzorze 1. Mozna podawac dawki 0,5—300 mg na kg wagi ciala na dzien, korzystnie. 0,5—20 mg na kg wagi dziennie, w przeliczeniu na skladnik aktywny, chociaz oczywiscie ilosc zwiazku lub zwiazków o wzorze 1 podawana pac¬ jentowi powinna byc okreslona kazdorazowo pirzez lekarza, po uwzglednieniu szeregu rozmaitych czyn¬ ników, w tym istanu chorego.

Stosowane w opisie wyrazenie „postac dawki je¬ dnostkowej" oznacza fizycznie odrebna jednostke103 004 s Tablica 2 AxN.HR1 o wzorze ArNHR* wzór 8 wzór 9, wzór 10* wzór 11« Procen^ towy spadek' SRS-A 0 12 0 i Odpowiadajacy, substratowi zwiazek o wzorze] 1, w którym R* oznacza CH(CHs)2 (CH2)2CH* CH(CHs)2 (CH2)4CHs cyklopropyl fenyl cykloheksyl cyklobutyl CH benzyl Procen¬ towy! spadek SRS-A 37 57| . 19 33*1 40 48 37 g& 34* zawierajaca okreslana Uosc skladnika aktywnego, zwykle w mieszaninie z farmaceutycznym rozcien¬ czalnikiem lub tez w polaczeniu z farmaceutycz¬ nym nosnikiem, przy czym ilosc skladnika aktyw¬ nego jest tak dobrana, ze jedna lub wieksza li¬ czbe dawek jednostkowych stosuje sie zwykle w pojedynczym podawaniu leku lub tez w przypad¬ ku niektórych jednostek, takich jak wieksze tablet¬ ki zaopatrzone w naciecia, co najmniej jeden ele¬ ment, taki jak polowa lub cwiartka takiej dawki, wystarcza do pojedynczego podania leku.

Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazek o- triymiany sposobem wedlug wynalazku zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 zmieszany lub rozcienczony nosnikiem lub zamkniety w mo¬ zliwym do polkniecia materiale, w postaci kapsulek, tabletek, oplatków, papierków lub innych pojem¬ ników, albo w takim pojemniku jak ampulka. No¬ snik lub substancja rozcienczajaca moze miec po¬ stac stala, pólstala lub ciekla, sluzac jako wehi- fculuim, zaróbka lub srodowisko dla substancji ak¬ tywnej terapeutycznie.

Przykladami rozcienczalników lub nosników, które mozna stosowac w srodkach farmaceutycz¬ nych sa nastepujace substancje: laktoza, deksltroza sacharoza, sorbitel, mannitel, glikol propylenowy, ciekla parafina, biala miekka parafina, kaolin, wysoce rozdrobniona krzemionka, mikrokrystalicz¬ na celuloza, krzemian wapnia, krzemionka, poli- winylipirolidyna, alkohol octostearylowy, skrobia, modyfikowane skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej kakaowy, olej arachidowy, alginiany, guma tragan- kowa, zelatyna/syrop wedlug Farmakopei Brytyj¬ skiej, metyloceluloza, monolaurynian polioksyety- lenósorbitanu, mleczan etylu^ hydroksyibenzoesan, meitylu i propylu, trójolejan sorbitanu, seskwiolejan sorbitanu oraz alkohol oleinowy, a takze takie pro- pelanty jak trójchlorofluorometan, dwuchlorodwu- fluorometan d dwu^loroczterofluoroieitan. W przy¬ padku tabletek mozna dodawac srodek smarujacy 40 50 55 60 69 celem zapobiezenia przylepianiu isie )i wiazaniu sie sproszkowanych skladników w dyszy i na stemplu tabletkarskim. Do takich celów mozna stosowac na przyklad stearyniany glinu, magnezu lub wap¬ nia, talk lub olej mineralny.

Najkorzystniejszymi formami farmaceutycznymi sa kapsulki, tabletki, czopki, aerozole, roztwory do iniekcji, kremy i masci.

Przyklad I. N^metylo-N/5-metylo-l„3,4-tia- diazolilo-2/-benzamid. 2-/N-m€tyloamin!a/-5-metyilo-!l,3,4^tiadiaizol (6 g, 0,046 mola) w pirydynie (190 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 6 godz. z chlorkiem benzoilu (9,7 g, 0,069 mola), a nastep¬ nie pirydyne odparowane pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc poddano dzialaniu wody, zal- kalizowano za pomoca roztworu wodorotlenku so¬ du i ekstrahowano chloroformem. Warstwe chlo¬ roformowa przemyto nasyconym roztworem wodo¬ roweglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodowego, przemyto, przesaczono i odparowano u- zyskujac wymieniony w tytule produkt, o tempe¬ raturze topnienia 148—150° który krystalizowano z etanolu.

Przyklad II. N-fenylornetylo-N-/5-metylo-l, 3,4Htiadiazolilo-27-fenyloacetamid. i(a) N-/5-meitylo-l,3,4-ttiaidiazolilo-2/-benzyloamina. 2-amino-5-metylo-l,3,4,-tiadiiazol (23 g, 0,2 mola) i benzaldehyd (29,6 ml, 0,3 mola) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna (200 ml) w ciagu 1,5 godz. Roztwór ochlodzono do temperatury po¬ kojowej i dodano w ciagu 5—10 min. borowodorek sodu (11,35 g, 0,3 mola). Mieszanine ogrzewano do wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym dodano dalsza porcje borowodorku sodu i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Etanol nastepnie odparowano, a po¬ zostalosc zadano woda i ekstrahowano eterem. E- ekstrakt eterowy wysuszono siarczanem sodu, prze¬ saczono i odparowano do uzyskania oleistej pozo¬ stalosci, która zestalila sie. Cialo stale roztarto z eterem, przesaczono, przemyto eterem naftowym (temperatura wrzenia 40—60°C), a nastepnie po¬ nownie roztarto z eterem uzyskujac N-/5-metylo- -l,3,4-tiadiazolilo-2/-benzyloamihe (30,95 g) o tem¬ peraturze topnienia 140°C po krystalizacji z ete¬ rem. (b) N-fenylometylo-N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazoMlo- -2/-fenyloaceitamid.

N-/5-metylo-l,3,4^tiad|iazoliilo-2/benzyloamine (15 g, 0,073 mola) w pirydynie (200 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z chlorkiem fe- nyloacetylu przez okres 6 godz. Pirydyne usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zada¬ no woda i ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy wysuszono, przesaczono i odparowano do sucha, zas pozostalosc krystalizowano z etanolu (Uzyskujac wymieniony w tytule zwiazek o temperaturze top¬ nienia 128°C.

Przyklad III. N-heksylo-N-/5Hmetylo-1,3,4- tiadiazolilo-2/fenyloaceitamid. (a) N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/pentanokarbo- ksylowego. 2-amino-5-metylo-l,,3,4-tiadiazol (23 g, 0,2 mola) w toluenie (100 ml) poddano dzialaniu bezwodnika103 004 9 kwasu n-pentanokarboksylowego i mieszanine og¬ rzewano pod chlodnica zwrotna przez okres 3 godz.

Produkt wykrystalizowal w ciagu nocy w tempe¬ raturze pokojowej. Produkt przesaczono, krystalizo¬ wano z octanu etylu uzyskujac N-/5-metylo-l,3,4- 5 -tiadiazoMlo-2/amid kwasu pentanokarboksylowego o tsmperafturze topnienia 203°C (20,68 g). (b) N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/amid kwasu pentanokarboksylowego (16 g, 0,075 mola) dodano porcjami podczas mieszania do czterowodorofura- 10 nu THF (120 ml) zawierajacego glinowodorek litu (2,9 g, 0,076 mola) w temperaturze ponizej 15°C.

Calosc mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 2 godz. Mieszanine ochlodzono na lodzie i poddano dzialaniu wody I5 (2,9 ml) w czterowodorofuranie (29 ml) i wody (5,8 ml). Nastepnie mieszanine poddano dzialaniu od¬ czynnika „Supercel" i przesaczono. Filtrat odparo¬ wano uzyskujac wymieniony w tytule produkt o temperaturze topnienia 101—105°C po krystalizacji 20 z wodnego roztworu metanolu (9,5 g). (c) N-heksylo-N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazol)ilo-2/-fe- nylcacetamid.

N-/5-metylo-l,3,4Htiadiazolilo-2/theksyloam'ine (5,98 g, 0,03 mola) w toluenie (60 ml) zmieszano z 25 trójetytoamina (4,59 ml) i chlorkiem fenyloacetylu (4,64 g, 0,03 mola) i calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Nastepnie doda¬ no dalsza porcje trójetyloaminy (4,6 ml) i chlorku fenyloacetylu (4 ml) i kontynuowano ogrzewanie 30 do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godz.

Mieszanine odparowano do sucha, poddano dziala¬ niu wody i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto 2 n roztworem wodoro¬ tlenku sodu i woda, wysuszono Na2S04, przesa- 35 czono i odparowano, uzyskujac wymieniony w ty¬ tule produkt w postaci oleju o temperaturze wrze¬ nia 190°C, 0,1 mm Hg (8,03 g). Produkt ten kry¬ stalizowano z etanolu uzyskujac zwiazek wymie¬ niony w tytule w postaci ciala -stalego o tempe- 40 raturze topnienia 90°C.

Przyklad IV. N-/5nmetylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/- -amid kwasu l^metyloetanokarboksylowego. 2-amino-5-metylo-l,3,4-tiadiazoMlo (15 g, 0,13 mo¬ la) poddano dzialaniu bezwodnika kwasu izoma- 45 slowego (70 ml). Mieszanine reakcyjna mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej w temperaturze 180—200°C przez okres 1,5 godz. Nadmiar bezwodnika oddestylowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem, a stala pozosta- 50 losc krystalizowano z octanu etylu uzyskujac N- -/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/emid kwasu l^mety- loetanpkarboksylowego w postaci zlotych igiel.

Przyklad V. W podobny sposób otrzymano N-/5-metyk>-l,3,4-tnadiazolilo-2/amid kwasu propa- 55 nofearboksylowego w postaci kremowego krystali¬ cznego ciala stalego o temperaturze topnienia 231 —233°C.

Przyklad VI. N-/5^metylo-l,3,4-fciadiazolilo- -2/butyloamina. w N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazoliIo-2/amid kwasu pro- panokarboksylowego (1,85 g, 0,01 mola) dodano malymi porcjami podczas mieszania do zawiesiny LiAlH4 (0,38 g, 0,01 mola) w suchym THF (25 ml) w temperaturze 0—5°C, w atmosferze azotu. Mie- 65 szanine reakcyjna mieszano i ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez okres 2 godz. Do ochlodzonego roztworu dodano nastepnie kroplami roztwór wody (0,38 mola) w THF (3,8 ml), a na¬ stepnie dodano 2 n roztwór wodorotlenku sodu (0,38 ml) oraz wode (0,76 ml) i mieszano przez ok¬ res 1,5 godz. Mieszanine przesaczono przez war¬ stwe „supereelu" i roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac cialo stale, które krystalizowano z wodnego roztworu etanolu, uzyskujac N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/butylOHa- mine w postaci bladozóltego krystalicznego, dala stalego o temperaturze topnienia 100—102°C.

Przyklad VII. N-butylo-N-/5-metylo-l,3,4- -tiadiazolilfo-2/amid kwasu l^metyloetanokarboksy- lowego.

N-ZS-metylo-l^^-tiadiazolilo-z/butyloamine (3 g, 0,0175 mola) i bezwodnik kwasu izomaslowego (15 ml) ogrzewano na lazni parowej przez okres 1,5 godz. Nadmiar bezwodnika kwasu izomaslowe¬ go usunieto pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc oddestylowano pod cisnieniem 0,3 mm Hg, uzyskujac oleisty produkt (3,6 g, 55^/a) o tempera¬ turze wrzenia 132°C, który po odhlodzeniu dal produkt wymieniony w tytule w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 54—57°C.

W podobny sposób otrzymano nastepujace zwia¬ zki: Przyklad VIII i IX. N-heksylo-N-/5-metylo- -l,3,4-tiadiazoMlo-2/amid kwasu l-metyloetanokar- boksylcwego.

Zwiazek ten mial postac bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 152—154°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg; n2i = 1,5108. Widmo MRJ, widmo w pod¬ czerwieni i widmo w nadfiolecie potwierdzily bu- dowe.

Analiza elementarna dla CisH23N3OS: obliczono: C 57,99 H 8,55 N 15,61*/o znaleziono: C 57,81 H 8,67 N 15,1&/q N-heptylo-N-/5-metylo-(l,3,4-tdadiazolilo-2/amid kwasu lHmetyloetanokarboksylowego.

Przyklad X. N-butyIo-N-/5-metylo-1,3,4- Ua- diazotólo-2/amid kwasu cyklopropanokarbofcsylo- wego.

N-/5^metylo-l,3,4-tliadjiaz;olilo-2/butyloamine (1,7 g, 0,01 mola) w benzenie (20 ml) poddano dzialaniu trójetyloamdny (1,53 ml) i chlorku kwasu cyklopro- panokarbofcsylowegio (1,16 g). Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 20 godz.

Nastepnie roztwór odparowano do sucha, a po¬ zostalosc poddano dzialaniu eteru i przesaczono.

Roztwór przemyto woda, wysuszono i wytrzasano z weglem aktywnym, przesaczono i odparowano, a pozostalosc krystalizowano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C uzyskujac N-buty- lo-N-/5-metyIo-l,3),4-tiaa^azolilo-zyamid kwasu cy- klopropanokarboksylowego w postaci bialego kry¬ stalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 82—84°C.

Przyklad XI. W podobny sposób otrzyma¬ no N-butylo-N-/5-nietylo-l,3,4-taaolazolrIo-2yainid kwasu cyklopentanofcarboksylowego.

Zwiazek mial postac bezbarwnego oleju o tem¬ peraturze wrzenia 162—164°C pod dsnienfem fr,4103 004 li 12 mm Hg. Widmo MRJ, widmo w podczerwieni i widmo w. nadfiolecie potwierdzily jego budowe.

Analiza elementarna dla C13H21N3OS: obliczono: C 58>4 H 7,9 N 15,7*/o znaleziono: C 58,5 H 7,6 N 15,9% Przyklad XII. N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/- -1-metyloetyloamina. 2^amano-5-metylo-l,3,4-tiadiazol (23 g, 0,2 mola) w izopropanolu (700 ml) i acetonie (100 ml) poddano stopniowo dzialaniu borowodorku sodu (20 g), jed¬ noczesnie mieszajac i chlodzac. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przeioferes 3,5 godz. stale mieszajac. Roz¬ twór przelano do wody (3 1) i ekstrahowano trzy¬ krotnie eterem. Roztwór eterowy wysuszono, prze¬ saczono i odparowano, uzyskujac wymieniony w tytule zwiazek w postaci kremowego ciala stalego o temperaturze topnienia 145°C.

Pr z y k l a d XIII. N-/5-metylo-l,3,4,-tiadiazolilo- -2/cyklciheksyloamina.

'Biale- krystaliczne cialo stale, krystalizowane z octanu etylu o temperaturze topnienia 192—194°C otrzymano w sposób opisany w przykladzie XII.

P r z y k l a d XIV. N-/l-metyloetylo/-N-/5-metylo- -l,3,4-tiadiazolilo-2/benzamid.

N-/5^metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/-l -.metyloetylo- amine (5 g, 0,032 mola) w pirydynie (100 ml) pod¬ dano dzialaniu chlorku benzoilu (4,1 ml). Miesza¬ nine, reakcyjna mieszano i ogrzewano do wrzenia ppd%! chlodnica zwrotna przez okres 5,5 godz. Piry¬ dyne usunieto pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc poddano dzialaniu wody i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Roztwór eterowy wysuszono, przesaczono i odparowano do sucha, a pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 40—60°C, uzyskujac zwiazek wymieniony iw. tytule w postaci bladozól- tego krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 82,5—83,5°C.

Przyklad XV i XVI. W podobny sposób otrzy¬ mano nastepujace zwiazki: N-/l-metyloetylo/-N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazoMlo-2/- fenyloacetamid, w postaci plowozóltego krystalicz¬ nego ciala stalego o temperaturze topnienia 83— 85°C, N-cykldheksylo-N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/- arnid kwasu cyklopropanokarboksylowego w pos¬ taci zóltego krystalicznego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 76,5—78,5°C.

Przyklad XVII. (a) 5-chloro-3-metylo-1,2,4- -tiaddaaol.

Zawiesine chlorowodorku acetamidyny (47 g, 0,50 mola) i' chlorku trójchlorometanosulfonylu (83 g, 0,45 mola) w 500 ml dwuchlorometanu umieszczono w trójszyjnej kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, wkraplacz i termometr. Podczas chlodzenia w laz¬ ni z acetonem dodano powoli podczas mieszania roztwór wodorotlenku sodu (100 g, 2,50 mola) w 150 ml wody, utrzymujac temperature ponizej —8°C przy uzyciu plyty chlodzacej. Po dodaniu okolo polowy roztworu, dalsze dodawanie powodowalo zmiane barwy mieszaniny od czerwonej przez po¬ maranczowa do zóltej. Po zakonczeniu dodawania (okolo 5 godz.) wytracony osad NaCl odsaczono i przemyto CH^Clg.

Warstwe organiczna wydzielono i wytrzasano trzykrotnie z CH2CI2 (30 ml). Polaczone roztwory w CH2CI2 przemyto woda az do zobojetnienia, a nastepnie wysuszono siarczanem magnezu. Rozpusz- czalnik odparowano uzyskujac czerwona ciecz, któ¬ ra przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5-chloro-3jmetylo-l,2,4-tiadiazol jako bezbarwna oiecz. Wydajnosc 27 g (45%), tempera¬ tura wrzenia 25°C pod cisnieniem 3,5 mm Hg. (b) S-bulyloaiminio-S-mietylo-l^^^tiadiiazoil. -chloro-3-metylo- la) rozpuszczono w 200 ml etanolu i chlodzac na lazni lodowej dodano etanolowy roztwór butylo- aminy (44 g, 0,60 mola), po czym mieszano go w i15 temperaturze pokojowej przez noc, a nastepnie od¬ parowano do malej objetosci. Po dodaniu eteru wytracil sie bialy osad chlorowodorku butyloami- ny, który nastepnie odsaczono. Zólty filtrat prze¬ myto woda, wysuszono siarczanem magnezu, prze- saczono i odparowano do sucha, uzyskujac zólty olej, który przedestylowano pod zmniejszonym c:s- iriieniem, uzyskujac 5-butylo-amino-3^meitylo-lb2,4- -tiadiazol jako bladozólta ciecz. Wydajnosc 29,9 g (87,2%), temperatura wrzenia 101—102°C pod cis- nieniem 0,14 mm Hg. (c) N-/3-metylo-l,2,4-tiadiazoililo-5/-N-metylo-amid kwasu cyklcheksanokarboksyloweigo.

Chlorek kwasu cykloheksanokarboksylowego (29,92 g, 0,068 mola) dodano powoli do roztworu 5nmetylo- amino-3^metylo-l,2,4^tniadiazolu (7,0 g, 0,054 mola) w suchym benzenie zawierajacym trójetyloamine (6,87 g, 0,068 mola) i mieszanine ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez okres 1,5 ^odz., a nastepnie ochlodzono i przemyto 2 n roztwo- rem kwasu chlorowodorowego, nasyconym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i woda, wysuszono siar¬ czanem magnezu, przesaczono i odparowano uzys¬ kujac zólty olej, który po odstawieniu wykrystali¬ zowal. Produkt krystalizowano dwukrotnie z eteru 40 naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C uzy¬ skujac brudnobiale krysztaly N-/3-metylo-l,2,4-tia- diazolilo-5/-N-metyloaimidu kwasu cykloheksano¬ karboksylowego. Wydajnosc 8,23 (63,8%), tempera¬ tura topnienia 96°C. 45 Przyklady XVIII—XXVI. Postepujac w spo¬ sób podobny do opisanego w przykladzie XVII otrzymano nastepujace zwiazki: N-/3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5/-N-butyloamdd kwasu lametyloetanotoarboksylowego o temperaturze 50 wrzenia Ill5—117°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.

Analiza elementarna dla C11H19N3OS: obliczono: C 54,74 H 7,93 N 17,41 O 6,63 S 13,28»/o znaleziono: C 54,64 H 7,97 N 17,37 O 6,48 S 13,36% N-/3-metylo-l,2,4-tiadiazoMlo-5/-N-butyloamid 55 kwasu cyklopropanokarbcksylowego o tempsraitu- rze topnienia 43°C.

N-/3^metylo^li,2,4-tiadiiazolilo-5/-K-buttyloamid kwasu benzenokarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 77°C.

^ N-/3^metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5/-N^metyloamid kwasu benzenokarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 86°C.

N-/3nmetylo-l*2,4-tiadiazolilo-5/-N-2-propenylo-a- cetamid o temperaturze topnienia 61°C. 65 . N-/3-metylo-l,2,4-Uadiazolilo-5/-N^metyloamid103 004 13 14 kwasu 1-metyloetanokarboksylowego o temperaturze topnienia 54°C.

N-/3-ni'£jtylo-l;2,4itiadiazolilo-5/-N-n-butyloamid" kwasu n-pentanoikarboksylowego o temperaturze wrzenia 130—135°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg (oczyszczony na kolumnie chromatograficznej).

Analiza elementarna dla C14H25N3OS: obliczono: C 59,33 H 8,89 N 14,83 O 5,65 S 11,31% znaleziono: C 59,39 H 8,82 N 15,19 O 5,87 N-/3Hmetylo-l,2,4-tiadiazoMo-5/-N-2-propenylo-fe- nyloacetamid o temperaturze topnienia 70°C.

N-/3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5/-N-2-propenylo- amrd kwasu cyklopropanokarboksylowego o tempe¬ raturze topnienia 76°C.

Przyklad XXVII. 3-fenylo-5-trójchlorometylo- -1,2,4-oksadiazol.

Bezwodnik kwasu trójchlorooctowego (154,4 g, 0,5 mola) dodano podczas mieszania do roztworu benzamidoksynu (34,0 g, 0,25 moda) w sudhym kwa¬ sie trójchlorooctowym (160 g) umieszczonego w lazni olejowej o temperaturze okolo 60°C. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano do temperatury 120°C przez okres 20 min., po czym przelano do wody z lodem (400 ml). Warstwe organiczna oddzielono, przemyto woda i ekstrahowano czterochlorkiem wegla (500 ml), po czym neutralizowano przez prze¬ mywanie nasycanym roztworem NaHCOs. Po wy¬ suszeniu MgS04 i odparowaniu czterochlorku we¬ gla, produkt przedestylowano (temperatura wrzenia 118°C pod cisnieniem 0,07 mm Hg).

Przyklad XXVIII. 5-butyloamino-3-metylo-l,2, 4-oksad:azoil. . 3-metylo-5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazol (43 g, 0,21 mola) dodano do n-butyloaminy (46,75 g, 0,63 mola) i calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Nadmiar aminy usunieto pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc oddestylowano (na lazni olejowej), w temperaturze 110°C pod cisnie¬ niem 0,5 rnm Hg. Po krystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, uzyskano wymie¬ niony w tytule zwiazek w postaci bialych plytek (26 g) o temperaturze topnienia 62—65°C.

Przyklad XXIX. N-n,butylo-N-/3-metylo-l,2, 4-oksadiazoliiilo-5/iamid kwasu propanokarboksylo- wego. -butyloamino-3-metylo-l,2,4-oksadiazol (4,2 g, 0,03 mola) i bezwodnik kwasu maslowego (4,75 g, 0,033 mola) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w toluenie (30 ml) przez okres 3 godz. Po usunieciu toluenu pod zmniejszonym cisnieniem po¬ zostalosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w metanolu (60 ml) z kilkoma kroplami tróietyloaminy przez okres 1 godz. Metanol odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnienliem, a pozosta¬ losc przeniesiono do CH2CI2, przemyto dwukrot¬ nie 2 n roztworem HC1 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCOs, po czym wysuszono MgSC>4.

Produkt oczyszczono na kolumnie chromatogra¬ ficznej (zel krzemionkowy w ilosci 120 g) stosujac jako eluent eter naftowy o temperaturze wrzenia 40—60°C i zwiekszajac polarnosc eluentu do za¬ wartosci 10% eteru w eterze naftowym. Frakcje polaczono i oddestylowano z lazni z powietrznej Kugelrohr w temperaturze 119°C pod cisnieniem 3,3 mm Hg.

Analiza elementarna dla C11H19N8O2: obliczono: C 58,64 H 8,50 N 18,65 O 14,20% znaleziono: C 58,78 H 8,30 N 18,40 O 14,18% Przyklad XXX—XXXVI. Postepujac w spo- * sób opisany w przykladzie XXIX otrzymano naste¬ pujace oksadiazole: N-etylo-N-/3^etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/-2-amid kwasu lametyloetanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 92°C pod cisnieniem 3,0 mm Hg.

Analiza elementarna dla C9H15N8O2: obliczano: C 54,80 H 7,66 N 21,30 O 16,22% znaleziono: C 54,68 H 7,46 N 21,14 O 16,33% N-n-butylo-N-/3Hmetylo-l,,2,4-oksiadiazolilo-5/ amid, n2o = 1,4748 (dla cieczy).

N-butylo-N-/3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu 1-metyloetanokarboksylowego o temperaturze wrzenia (temperatura lazni powietrznej) 98°G pod cisnieniem 1,5 mm Hg.

Analiza elementarna dla C11H19N8O2: obliczono: C 58,65 H 8,50 N 18,66 O 14,20% znaleziono: C 58,49 H 8,22 N 18,40 O 14,18% N^-butylo-N-ZS^metylo-l^^-oiksadiazolilo-S/ amid kwasu pentanokarboksylowego.

Analiza elementarna dla OsHsaNsC^: obliczono: C 61,63 H 9,15 N 16,58 O 12,63% znaleziono: C 61,89 H 9,39 N 16,33 O 12,65% N-etylo-N-/3-fenylo- l,2J4-oksacMazolilo-5/amid kwasu 1-metyloetanckarboksylowego o tempera¬ turze topnienia 48°C.

N-butylo-N-/3-fenylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu 1-metyloetanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 140°C pod cisnieniem 7 mm Hg (tem¬ peratura lazni powietrznej).

Analiza elementarna dla C16H21N3O2: obliczono: C 66,88 H 7,37 N 14,62 O 11,14% znaleziono: C 67,07 H 7,38 N 14,38 O 11,06% N-etylo-N-/3-fenylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu propanokarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 74°C. 40 Przyklad XXXVII. N-N-heksylo-N-/3-mety- lo-1,2,4-oksadiaizolilo-5/acetamid. -n-heksyloaniiino-3^metylo-l,2,4-ioksadiazol (4,6 g, 0,025 mola) rozpuszczono w bezwodniku octowym (25 ml) i ogrzewano do wrzenia pod ohlodpdca 45 zwrotna przez okres 3 godz,, a nastepnie odparowa¬ no do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przeniesiono do CHCI3 (50 ml) i przemyto dwukrotnie 2n HC1 i dwukrotnie nasyconym roz¬ tworem NaHCC>3 oraz wysuszono MgSC>4 (tempe- 50 ratura wrzenia tlil3—114°C pod cisnieniem 1,0 mm Hg).

Analiza elementarna dla C11H19N3O2: obliczano: C 58,64 H 8,50 N 18,65 O 14,20% znaleziono: C 58,66 H 8,76 N 18,57 O 14,48% 55 Przyklad XXXVIII. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie XXXVII o- trzymano N-/3-mietylo^l,2,4-oksadiazolilo-5/-N-propenylo- acetamid o temperaturze wrzenia 82°C pod cis- 60 nieniem 1,5 mm Hg {temperatura lazni powietrz¬ nej).

Analiza elemeintarna dla CgHnNaC^: obliczono: C 53,02 H 6,12 N 23,19 O 17,66% znaleziono: C 52,79 H 5,90 N 23,03 O 17,69% w Przyklad XXXIX. N-/3-metylo-l,2,4-oksa^15 103 004 16 diazolilo-5/-N-/4-metylofenylo/-metyloaminoamid kwasu cyklopropanokarboksylowego.

Chlorek kwasu cyklopropanokarboksylowego (3,45 g, 0,33 mola) dodano kroplami do roztworu -/4^etylofenylo/-metyloamino-3-meitylo-1,2,4-ok- sadiazolu (6,1 g, 0,03 mola) i trójetyloaminy (3,45 g, 0,033 mola) w suchym benzenie utrzymujac tem¬ perature ponizej 10°C. Po zakonczeniu dodawania, mieszaninie pozwolono ogrzac sie do temperatury pokojowej, a nastepnie roztwór ogrzewano do wrzenia pod chlodndica zwrotna przez noc. Po och¬ lodzeniu mieszanine reakcyjna przemyto dwukrot¬ nie 1 n roztworem HC1 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCOa, a nastepnie wysuszono MgSC>4 i zmieszano z weglem aktywnym.

Produkt oczyszczono metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (110 g), stosujac jako eluent eter naftowy o temperaturze wrzenia 40—60°C, zwiekszajac polarnosc eluentu do zawar¬ tosci 10^0 eteru w eterze naftowym. Zwiazek wy¬ mieniony w tytule krystalizowano z eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 60—80°C, uzyskujac produkt w postaci bialych igiel o temperaturze tcpnieniia 49,5—50,5°C.

Przyklady XL—LII. Nastepujace dalsze ok- sadiazole otrzymano metoda opisana w przykladzie XXXIX: N-metylo-N-/3Hmetylo-1,2,4-oksadiazolilo-5/ben- zamid o temperaturze tapndendia 74°C N-n-butylo-N-/3-metylo-l,2,4^oksadiazolilo-5/a- rmd kwasu cyklopropanokarboksylowego n26= 1,4882 .

N^heksylo-N-/3Hmetylo-l,2,4^oksadiazolilo-5/amid kwasu cyklopenteiokarboksylowego o temperaturze wrzenia 121^ pod cisntieniLeni 1,4 mm Hg (tem¬ peratura lazni powietrznej).

Analiza elementarna dla C15H25N3O2: obliczono: C 64,48 H 9,02 N 15,04 O 11,52% znaleziono: C 64,76 H 8,86 N 14,82 O 11,52% N^heiksylo-N-/3-metylo-l,2,4-oksadiiazolilo-5/amid kwasu cykloheksanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 157°C pod cisnieniem 1,5 mm Hg (temperatura lazni powietrznej).

Analiza elementarna dla C10H27N3O2: obliczono: C 65,49 H 9,27 N 14,32 O 10,9% znaleziono: C 65,58 H 9,05 N 14,19 O 10,95% N^efc^lo-N-/3^metylo-l,2,4^oksadiazolilo-5/ben- zamad o temperaturze wrzenia 126°C pod tisnie- niem 0,2 mm Hg (temperatura lazni powietrznej).

Analiza elementarna dla Ci6H21N302: obliczono: C 66,87 H 7,36 N 14,62 O 11,13% znaleziono: C 66,85 H 7,35 N 14,58 O 11,27% N-/3-meitylo-lA4-olksadiazolilo-5/-N-2-propenylo- amid kwasu cyklopropanokarboksylowego o tempe¬ raturze wnzenwa 120°C pod cisnieniem 10 mm Hg (temperatura lazni powietrznej).

N-/3Hmetylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/-N-fenylomety- loamid kwasu cykloheksanokarboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 73°C.

N-/3-metylo-l,2,4^oksadiazolilo^/-N-fenylo(mety- lobenzamid o temperaturze topnienia 75°C.

N-/3-metylo- l,2,4-oksadiazolilo-5/-N-fenylomety- loamid kwasu 2-metyloetylokarboksylowego o tem¬ peraturze wrzenia 127°C pod cisnieniem 3,00 mm N-/4-metoksyfenylo/-metylo-N-/3-metylo-l,2,4,- -oksadiazolilo-5/amid kwasu cykloheksanokarbo¬ ksylowego o temperaturze topnienia 70°C.

N-/4-metoksyfenylo/-metylo-N-/3-metylo-l,2,4,- -oksadiazolilo-5/aimdti kwasu 1-metyloetanokarbo- ksylowego o temperaturze wrzenia 118°C pod cis¬ nieniem 0,2 mm Hg (temperatura lazni powietrz¬ nej).

N-/4-metylofenylo/-metylo-N-/3-metylo-l,2,4- -oksadiazolilo-5/amid kwasu cyklopropanokarbo¬ ksylowego o temperaturze topnienia 50°C.

Przyklad LIII. N-/3-metylo-l,2,4-oksadiazo- lilo-5/-N-izopropyloaminoamid kwasu 1-metylo- etanokarboksylowego.

Bezwodnik kwasu izomiaslowego (7,9 g, 0,05 mo¬ la) dodano do izopropyloaminó-3-metylo-l,2,4-oksa- diazolilu i ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc. Po ochlodzeniu dodano metanol (60 ml) i kil¬ ka kropli trójetyloaminy i calosc ogrzewano przez okres 1 godz. Po usunieciu metanolu pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc przeniesiono do e- teru i przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCC>3 o temperaturze wrzenia 90°C pod cisnie¬ niem 1,3 mm Hg (temperatura lazni powietrznej Kugelrcnr).

Przyklad LIV. N-/5Hmetylo-l,3,4-oksadaazoli- k)-2/-N-n-propyloamdd kwasu cyklobutanokarbo- ksylowego. (a) l^aceto-4^alHlosemikiarbazyd.

Izocyjanian allilu (25 g, 0,30 mola) dodano powo¬ li do wrzacego roztworu acetoihydrazydu (22,2 g, 0,30 mola) w suchym benzenie (300 ml). Mieszani¬ ne ogrzewano przez okres 1 godz., po tym okresie wytworzyly sie 2 warstwy. Benzen odparowano, a pozostalosc roztarto z eterem, uzyskujac wymie¬ niony w tytule zwiazek w postaci bialego krysta¬ licznego ciala stalego o temperaturze topnienfia 71—74°C. (b) 5-metylo-2-n-propyloamino-l,3,4-oksadiazol. * lHacetylo-4-n-propyk>semikarbazyd (35 g, 0,22 mola) otrzymany w sposób omówiony powyzej (a) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z POCI3 (150 ml) przez okres 2 godz., az do zakon¬ czenia wydzielania sie HC1. Nacmiiar POCI3 usu- 45 nieto za pomoca pompki wodnej i mieszanine prze¬ lano do 200 ml lodu z woda i neutralizowano 50% roztworem NaOH do uzyskania wartosci pH = 7.

Otrzymany czerwony olej ekstrahowano dwuchlo- rometanem (2X180 ml), wysuszono, przesaczono i 50 odparowano uzyskujac olej, który nastepnie prze¬ destylowano z kolby Vigroux uzyskujac zwiazek wymieniony w tytule w postaci rózowej cieczy, która wykrystalizowala po odstawieniu o tempe¬ raturze topnienia 46,5—47,5°C. 59 loamid kwasu cyklobutanokarboksylowego. -metylo-2-n-propyloamino-l,3,4-oks«diazol (6,0 g, 0,04 mola) otrzymany w sposób opisany powyzej (b) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z *• chlorkJiem kwasu cyklobutanokarboksylowego (5,5 g, 0,05 mola) w benzenie (25 ml) w obecnosci trójety- loarniny (4,72 g, 0,05 mola) przez 2 godz. Mieszanine przesaczono i filtrat przemyto rozcienczonyin HC1, nasyconym roztworem NaHCOs i woda, wysuszano » siarczanem magnezu, powtórnie przesaczono i roz-1Ó3Ó04 17 ift puszczalnik odparowano uzyskujac czerwonobAzo- wa ciecz, która destylowano dwukrotnie z kolby Vigreux uzyskujac zwiazek wymieniony w tytule w postaGi jiasnorózowej cieczy o temperaturze wrze¬ nia 110^lll°C pod cisnieniem 0,27 mm Hg.

Przyklady LV—LXII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LIV otrzymano nastepujace dalsze oksadiazole: N-/5-metylo-l,3,4^oksadiazolilo-2/-N-n-propyloa- mid kwasu 1-meityloetanokarboksylowego o tempe¬ raturze wrzenia 85—87°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.

N-/5-metylo-l,3,4-oksadiazolUo-2/-N-n-propyloa- mid kwasu cykloiheksanokarboksylowego o tempe¬ raturze wrzenia 120—121°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg.

N-/5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-^/-N-n-propyloa- mid kwasu cyklopentanokarboksylowego o tempe¬ raturze wrzenia 110—112°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg.

N-/5Hmetyk)-l,3,4-oksadiazolilo-2/-N-2-prope- nyloamid kwasu 1-metyloetanokarboksylowego o temperaturze wrzenia 93°C pod cisnieniem 0,18 mm Hg.

N-/5^mieityliO-l,3,4-oiksadiazolilo-2/-N-2-prope- nyloamid kwasu cyklopentanokarboksylowego o temperaturze wrzenia 114—116°C pod cisnieniem 0,12 mm Hg.

N-/5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2/-N-n-heksylo- amid kwasu n-heksanokarboksylowego o tempera¬ turze wrzenia 116°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.

N-/5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2/-N-n-butylo- amid kwasu 1-metyloetanokarboksylowego o tem¬ peraturze wrzenia 82—84°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.

N-/5-metyk>-l,3,4-oksadiazolilo-2/-N-n-butylo- acetamid o temperaturze wrzenia 82—84°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.

Przyklad LXIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXIX otrzymano nastepujacy 1,2,4-oksadiazol: N-nnheksylo-N-/3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/a- mid kwasu 1-metyloetanokarboksylowego o tempe¬ raturze wrzenia 90°C pod cisnieniem 1,1 mm Hg.

Analiza elementarna dla C13H23N3O3: obliczono: C 61,63 H 9,15 N 16,58 O 12,63% znaleziono: C 61,47 H 8,98 N 16,84 O 12,70%.

Przyklady LXIV—LXVI. Postepujac w spo¬ sób opisany w przykladzie XXXIX otrzymano na¬ stepujace oksadiazole: N-metylo-N-/3jmetylo-1,2,4 -oksadiazolilo-5/am id kwasu cykloheksanokarboksylowego.

Analiza elementarna dla C11H17N3O2: obliczono: C 59,17 H 7,67 N 18,82 O 14,33% znaleziono: C 59,05 H 7,59 N 18,41 O 14,73%.

N-/3jmetylo-l,2,4Hoksad(iazolilo-5/-N-l-propeny- loamid kwasu heksanokarboksylowego o tempera¬ turze wrzenia 104°C pod cisnieniem 1,5 mm Hg.

Analiaa elementarna dla C13H21N3O2: Obliczono: C 62,12 H 8,42 N 16,71 O 12,73% znaleziono: C 62,16 H 8,20 N 16,54 O 12,63%.

N-/3-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/-N-n-butylo- amid kwasu 1-etylopropanokarboksylowego o tem¬ peraturze wrzenia 71°C pod cisnieniem 0,055 mm Hg.

Analiza elementarna dla C13H23N3O2: obliczono: C 61,63 H 9,15 N 16,59 O 12,63% znaleziono: C 61,46 H 8,90 N 16,57 O 12,47%.

Przyklad LXVII. N-/3-metylo-l,2,4-tijadiazoli- lo-5/-N-fenylometyloamid kwasu pentanokarbo- ksylcwego o temperaturze topnienia 72°C otrzyma¬ no w sposób opisany w przykladzie XVn.

Przyklady LXVIII—LXX. W sposób podob¬ ny do opisanego w przykladzie XVII otrzymano nastepujace 1,2,4-tiadiazoie: N-/3-metylo-l,2,4-t:iadiazolilo-5/-N-heksyloacet- amid o temperaturze topnienia 38°C.

N-/3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5/-N-heksylofeny- loaoetamid o temperaturze topnienia 57°C.

N-/3-metylo-l,2,4-tiadliazolilo-5/-N-fenylometylo- fanyloacetamid o temperaturze topnienia 134°C.

Przyklady LXXI—LXXIX. W sposób podo¬ bny do opisanego w przykladzie XXXIX otrzyma¬ no nastepujace l,2,4Hoksadiazole: N-butylo-N-/3^metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu benzenokarboksylowego.

Analiza elementarna dla C14H12N3O2:' obliczono: C 64,84 H 6,61 N 16,21 O 12,34% znaleziono: C 65,09 H 6,35 N 15,99 O 12,07%.

N-butylo-N-/3^metyk>- l,2,4noksadiazolilo-5/amid kwasu 4-chlorobenzenokarboksylowego.

Analiza elementarna dla C14HHJCIN3O2: obliczono: C 57,24 H 5,49 Cl 12,07 N 14,30 O 10,89% znaleziono: C 57,45 H 5,63 Cl 12,07 N 14,14 O 11,17%.

N-butylo-N-/3^metylo-l,2,4-oksadiazoElo-5/amid kwasu 4-metoksybenzenokarboksylowego o tempe¬ raturze wrzenia 105°C pod cisnieniem 0,015 mm Hg.

Analiza elementarna dla C15H19N3O3: obliczono: C 62,27 H 6,62 N 14,52 O 16,59% znaleziono: C 61,99 H 6,47 N 14,42 O 16,74%.

N-butylo-N-/3-metylo-l,2,4^oiksadiazonio-5/amiid kwasu cyklohieksanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 70°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg. 40 Analiza elementarna dla C14H23N3O2: obliczono: C 63,37 H 7,74 N 15,84% znaleziono: C 63,54 H 8,55 N 15,60%.

N-butylo-N-/3^metylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/-amid kwasu cyklobutanokarboksylowiego o temperaturze 45 wrzenia 67°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg.

Analiza elementarna dla C^HigNsC^: obliczono: C 60,74 H 8,07 N 17,71 O 13,49% znaleziono: . C 60,44 H 7,88 N 17;54 O 13,21%.

N-/3-metylo-l,2,4^okisadiazolilo-5/-N-propyloamid 50 kwasu 1-metyloetanokarboksyiowego o temperatu¬ rze wrzenia 62°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg.

Analiza elementarna dla CioH17N302: obliczono: C 56,85 H 8,11 N 19,89% znaleziono: C 56,93 H 8,14 N 19,64%. 55 N-butylo-N-/3-butylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu cyklopropanokarboksylowego.

Analiza elementarna dla C14H23N3O2: obliczono: C 63,37 H 8,74 N 15,84 O 12,06% znaleziono: C 63,19 H 8,51 N 15,58 O 11,82%. 60 N-butylo-N-/3-etylo-l,2,4^oksadiazolilo-5/amid kwasu cyklopropanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 65°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg.

Analiza elementarna dla C12H19N3O2: obliczono: C 60,74 H 8,07 N 17,71 O 13,49% 66 znaleziono: C 60,50 H 7,78 N 17,43 O 13,19%*Id lós ÓÓ4 zó N-butylo-N-/3-cykloheksylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/- -amid kwasu cyklopropanokarboksylowego.

Analiza elementarna dla C16H25N3O2: obliczono: C 65,95 H 8,65 N 14,42 O 10,08% znaleziono: C 66,15 H 8,83 N 14,51 O 10,86% Przyklady LXXX-LXXXII. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie LIII otrzymano nastepujace oksadiazole: N-butylo^N-/3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu l-metyloetanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 65°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg.

Analiza elementarna dla C12H21N3O2: obliczono: C 60,22 H 8,85 N 17,56 O 13,37% znaleziono: C 59,96 H 8,68 N 17,36 O 13,22%.

N-butylo-N-/3-butylo-l,2,4-oksadiazolilo-5/amid kwasu l-metyloetanokarboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 64° pod Cisnieniem 0,05 mm Hg.

Analiza elementarna dla C14H25N3O2: obliczono: C 62,89 H 9,42 N 15,72 O 11,97% znaleziono: C 62,65 H 9,20 N 15,46 O 11,72%.

N-butylo-N-/3-cykloheksylo-(l,2,4^ksadia2olilo-5/- -amiid kwasu 1-metyloetianokarboksylowego o tem¬ peraturze wrzenia 92°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg.

Analiza elementarna dla C16H27N3O2: obliczono: C 65,49 H 9,28 N 14,32 O 10,91% znaleziono: C 65,26 H 9,09 N 14,07 O 11,05%.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero- arylowych o wzorze 1, w którym Ar oznacza pie- cioczlonowy pierscien heteroarylowy zawierajacy jako jedyne heteroatomy dwa atomy azotu, a po¬ nadto atom tlenu albo atom siarki, przy czym pierscien heteroarylowy jest ewentualnie podsta- 10 15 20 25 30 35 wiony co najmniej jednym z takich podstawników jak atom wodoru,, grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupa cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla lub grupa fenylowa, a grupa acyloaminowa o wzorze —NR1COR2 jest przylaczo¬ na do atomu wegla w pierscieniu heteroarylowym i w grupie itej R1 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—8 atomów wegla, grupe alke¬ nyIowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla lub grupe benzylowa podstawiona co najmniej jednym z takich podstawników jak atom wo¬ doru lub chlorowca, grupa alkilowa lub alkoksy- lowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, a R2 oz¬ nacza grupe alkilowa zawierajaca 1—8 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—8 ato¬ mów wegla, grupe benzylowa i fenylowa podsta¬ wiona co najmniej jednym z takich podstawników jak atom wodoru lub chlorowca albo grupa alko- ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, pod wa¬ runkiem, ze jezeli Ar jest grupa 1,3,4-tiadiazolilo- wa, R1 jest grupa alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, zas R2 jesit grupa alkilowa zawiera¬ jaca 1—7 atomów wegla lub grupa cykloalkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, wówczas grupa 1,3,4-tiadiazolilowa moze byc podstawiona tylko in¬ nym podstawnikiem niz atom wodoru lub grupa al¬ kilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, jezeli Ar jest grupa 1,3^4-tiadiazolilowa podstawiona grupa metylowa, a R1 jest grupa p-bromofenylowa, wów¬ czas R2 musi byc rózny od grupy metylowej, jezeli Ar jest grupa l,2,4^ciksadiazoli:lowa podstawiona gru¬ pa fenylowa, wówczas R1 musi byc rózny od gru¬ py metylowej lub benzylowej, jezeli R2 jest grupa metylowa, znamienny tym, ze acyluje sie pochodna alkilowa o wzorze ArNHR1, w którym Ar i R1 maja wyzej podane znaczenie.103 004 Ar-IjJ-R C0Rz R^O^WCOR2 Wzór 1 R Wzór 2 N-0 NRtOR2 RAN^NR1C0R2 Mzór3 Hzdr 4 R^S^NR COR2 N-s^NRtOR2 Nzór 5 Wzór B RAN^NRCOR Wzór 7103 004 CH, N—N A X CH3" 0 NH(CH2)3CH3 Wzór 8 -N K 0 NH(CHJ,CH 2'3^n3 Wzór 9 CH V NHCH2CH3 Wzór 10 CHs ¦N NH-CH 2 \ / l^/zór // bil-3, zam. 526/ffl Cena 45 zl