CS200494B2 - Process for preparing therapeutical acylaminosubstituted five-memberd heterocyclic compounds - Google Patents
Process for preparing therapeutical acylaminosubstituted five-memberd heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS200494B2 CS200494B2 CS763692A CS369276A CS200494B2 CS 200494 B2 CS200494 B2 CS 200494B2 CS 763692 A CS763692 A CS 763692A CS 369276 A CS369276 A CS 369276A CS 200494 B2 CS200494 B2 CS 200494B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- substituted
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby therapeuticky účinných acylaminosubstituovaných pětičlenných heterocyklických sloučenin.
Sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu byly již dříve popsány, viz například časopis Buui. Soc. Chim. 1219 (1967), belgický patentový spis číslo 736 854 a ' britský patentový spis číslo 1 333 495. Ve zmíněných publikacích o tomto typu sloučenin bylo však bučí patentováno vyuuití zcela odlišné od vyuuití sloučenin podle předloženého vynálezu, anebo se jedná o publikace pouze akademického zaměěení, ve kterých není popsána panuite!nost těchto látek.
Účelem vynálezu je umoOžit způsob výroby sloučenin pouužtelných při chemoOteapii náhlých stavů přecitlivělosti.
Předmětem vynálezu jest způsob výroby therapeuticky účinných acelaminosubstiuuovarných pttičlenrých heterocyklických sloučenin obecného vzorce I
Ar—N—R* 1 . | - (I}>
COR2 ' v němž Ar znamená pttičlemý heterocyklický kruh obsíaihúlcí jako jediné heteroaOomy 2 atomy dusíku a další heteroaOom vybraný ze· skupiny tvořené kyslíkem a sírou, kde uvedený heteroarylový kruh je substituován alespoň jednou skupinou vybíranou že skupiny zalrnutící atom vodíky Ci-4alkyl, Cj-gcykloaltyl a feny^ přiČemž ac.y lamino skupina-^1 COR2 je připojena na atom uhlíku heteroarylového kruhu, a R* je vybrané ze skupiny zahrnuuící C_g200494
2004-94 alkyljCj-galkenyl, C3-gcyklohLkyl a benzyl substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny zmirňující atom vodíky atom hategenu, . Cj^aikyl a C^^a^ox^kujoinu, a R2 znamená C_8alkyl, C-^cykloalkyl, benzyl a fenyl substiluovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny zahrm uíc-í atom vodíku, atom halogenu a C_allkoχyskupiuu, s výhradou, že
2 (a) je-li Ar 1,3,4-Uiadiazolyl, R je C]_jalkyl a R je vybrané ze skupiny zahrnující C_,ya!kyl a Cj_gCykloalkyy, uvedený 1,3,4-thiadiazolyl může být substituováu některou ze shora uvedených skupin s výjimkou skupiny zahrnuíící atom vodíku a C_3olkyl,
2 (b) je-li Ar 1,3,4-thiediazolyl substituovauý methylem a R je p-bromenny, R má některý ze shora uvedených významů s výjimkou methylu, a (c) je-li Ar 1,2,4-oxadiazolyl substituovauý fenylem, R1 má některý ze svrchu uvedených významů s výjimkou methylu nebo benzylu, když R je methyl.
Případné stbstitututy na heteroaromatickém jádře se s výhodou volí zeskupiny zahrnující C^-alkyl, C-gCykloalkyl a feny!. Jako substituentu r' lze výhodně používat C_gSlkylové skupiny, Cg-galkenylové skupiny, Cj_gcykloalkylové'skupiny a benzylové skupiny substituované popřípadě atomem halogenu, C-4alkylovou nebo C]_4alkoxylovou skupinou. Jako subttitueutu R2 lze výhodně používat C3-gcykloalkylové skupiny, benzylové·skupiny nebo fenylové skupiny suSstituovlné popřípadě atomem halogenu nebo C_aa’..koxxykupinou.
Výraz C^alkyl používaný - v tomto popisu značí alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jmenovitě methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, n-butylowu, ^ob^yl-wou, sekundární butylovou nebo terciární butylovou skupinu.
Odborníkům je zřejmé, že pod pojem pětičlené heterocyklické jádro obsahující jednak dva atomy dusíku a jednak další ^te^atem zvolený ze . skupiny ziI^t^j^l^ující atom kyslíku a síry, jsou zahrnuty 1,2,4- a 1 ,3,4-oxadiazolylový a 1,2,4- a 1,3,4-tUildiazvlylový kruhový systém.
Sloučeniny podle vynálezu vbs{a’lující v moXekule shora uvedené Utttroarvíatická jádra lze znázoonút následujícími obecnými strukturními vzorci II až VII:
NR^OR2 (II)
NR1COR2 (III)
RkOR2 (IV)
| N——N | (V) |
| R s NR1COR2 | |
| (VI) | |
| S-NRICOR2 | |
| S—N rAA^cor2 | (VII) |
2 ve kterých R a · R íbIí shora uvedený význam a R značí atom vodíku nebo popřípadě tubstitutut na UtttrocyklCckéí jádře.
OOsviáátě jsou zajímavé ty sloučeniny obecných vzorců 1 až VII, ve kterých Uettrvlrylvvá skupina jest·Cj--alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou, r' značí C-^alkylovou, zvláště C^^alkylovou skupinu, nebo Cз.-5alkenyloiou nebo benz^lowu skupinu, R2 značí C3„(5alkylovou, C3_gcykloalkylovou nebo benzylovou skupinu.
Podle vynálezu lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět tím způsobem, že se acyluje alkylový derivát obecného vzorce Vlil
ArMHR1 (VIL·), v němž Ar a R1 mají shora uvedený význam.
Acylace sloučeniny obecného vzorce VIII se provádí výhodně působením halogenidu kyseliny obecného vzorce R CO-X, ve kterém X značí atom chloru nebo bromu a R má shora uvedený význam, v přítomnosti akceptoru protonů, jako pyridinu nebo triehlyfaminu, v prostředí inertního rozpouštědla, jako benzenu. Acylaci lze rovněž provádět zahříváním alkylderivátu obec2 ného vzorce VIII s přísluným anhydridem kyseliny obecného vzorce (R CO)gO v inertním rozpouštědle. '
Odborníkům je zřejmé, že se dá pouHt četných dalších způsobů acylace (viz například monngrraie The Chhmissry of Arián, 1971 od A. J. Beditha; Survey of Organic S;ynthesis, 19'70, od Бие^З-егэ a Pearsona; Organic Funcional Group Preparatisns,’, 1968, od Sandlera a Kara; fíeagents for Organic Synttiheis, 1968, od RLesera a Fiesera, atd.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VIII lze připravit z příslušných aminů obecného vzoirce ArNHg standardními alkylačními postupy.
Aminy obecného vzorce ArNHg jsou bud známé sloučeniny, nebo je lze připravit mooifikací známých synte-biclých metod.
AAuoři vynálezu zjistili, že sloučenin obecného vzorce I se dá používat při profylaxi a terapii náhlých onemocnění z p^ecCtlivělssti, včetně astmatu, a při zmírňování stavu status asthmaticus. Uvedené sloučeniny mej nízkou toxicitu.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu nebo terapeutické přípravky na jejich bázi lze podávat orálně, rektálně, lokálně, parenterálně,'nap říklad injekčně a kontinuální nebo pгeruUsvansl intraarteriální infúzí, ve formě například tablet, pastilek, sublinruálních tablet, taštiček, kapssí, elixírů, suspenní, aerosolů, mastí, například maasí obsahujících 1 až 10 % hmoSnt)stních účinné látky ve vhodném podkladu, ve formě měkkých a tvrdých žllstnnových tobolek, čípků, injekčních roztoků a suspenzí ve fyziologicky vhodném prostředí, a ve formě sterilně balených prášků adsorbovaných na vhodný nosič, určených pro přípravu injekčních roztoků. Zvláště výhodné jsou terapeutické přípravky ve formě dávkovačích jednotek, přičemž každá dávkovači jednotka obsahuje výhodně 5 až 500 mg sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu (5 až 50 mg v případě parlntlrálníhs podávíánn, 5,0 až 50 mg v případě inhalací a 25 až 500 mg v případě orální nebo rektální aplikace). Při léčení lze aplikovat dávky v rozmezí 0,5 až 300 mg účinné látky na 1 kg hmoonnoti denně, s výhodou 0,5 až 20 ms/kg denně; je však snadno pochooptelné, že rniočství účinné sloučeniny nebo sloučenin, které lze aktuálně podat, musí být určeno lékařem na základě všech důležitých okolností, jako je druh ^ιιο^Ο^Ο, které má být léčeno, zvolená sloučenina, která má být aplikována, a zvolený způsob podávání preparátu, a proto shora uvedený rozsah dávkování žádným způsobem neomezuje rozsah vynálezu.
V popisu vynálezu značí výraz forma dávkovačích jednotek fyzikálně oddělenou jednotku dávky, obsahnuicí iolílilláloí množlv! látky, obvykle ve soOsí s farmaceuticky vhodným řediHem, nebo ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem, přičemž množiv! účinné látky je takové, že pro jedno terapeutické podání je třeba jedné nebo několika jednotek, nebo > v případě rozdělitelrých jednotek, jako například rýhovaných tablet, je pro jedno terapeutické podání třeba alespoň jedné části, jako poloviny nebo čtvrtiny, roz^í^ě^it^el^n^é jednotky.
Terapeutické přípravky podle vynálezu Se normálně skládají z jedné sIoučioíoi podle vynálezu a z farmaceuticky vhodného nosiče; aktivní látka je se zmíněným nosičem buň smíchána, nebo je v něm rozpuštěna, nebo je uzavřena nebo zakapslována ve stravitelném nosiči, který může mít formu tobolky, taštičky, kapsle, papírového nebo jiného obalu, nebo je naplněna ve vhodné nádobce, jako na příklad v ampuli. Jako nosiče nebo ředidla se může použít pevného, polopevného nebo kapalného materiálu, který slouží jako vehikulum, excipient nebo prostředí pro terapeuticky aktivní látku.
Jako vhodných ředidel nebo nosičů lze ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu použít například laktosy, glukosy, sacharosy, sorbitolu, mannitolu, propylenglykolu, tekutého parafinu, bílé vazelíny, kaolinu, bezvodého. kysličníku křemičitého, mikrokrystalické celulosy, křemičitanu vápenatého, silikagelu, pólyvinylpyrrolidinu, cetostearylalkoholu, škrobu, modifikovaných Škrobů, arabské gumy, fosforečnanu vápenatého, kakaového másla, ethoxylovaných esterů, kakaového oleje, arašídového oleje, alginátů, tragantu (klovatiny), želatiny, sirupu dle В. P. (British Pharmacopoeia), methylcelulosy, monolaurátu polyoxyethylesorbitolu, ethyllaktátu, methyl- a propylhydroxybenzoátu, sorbitol-trioleátu, sorbitol-seskvioleátu a olevlalkoholu a hnacísh plynů, jako trichlormoíiofluormethanu, dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. V případě tablet se může při jejich přípravě přidat kluzná látka, aby se předešlo slepování a spojování rozpráškovaných složek v razicí matici a razidlu tabletovacího stroje. К uvedenému účelu lze použít stearanu hlinitého, hořečnatého nebo vápenatého, talku nebo minerálního oleje.
Jako výhodných forem farmaceutických přípravků podlé vynálezu se s výhodou používá tobolek, tablet, čípků, aerosolů, injekčních roztoků, krémů a mastí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení:
Příklad 1
N-Methyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid
К roztoku 2-(N-methylamino)-5-methyl-1,3,4-thiadiazolu (6 g, 0,046 mol) v pyridinu (190 ml) se přidá benzoylchlorid (9,7 g, 0,069 mol) a směs se zahřívá 6 hodin к varu pod zpětným chladičem. Pyridin se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s vodou, směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a vytřepe chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným ro-ztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina, která se překrystálizuje z ethanolu.
Příklad 2
N-2-Propenyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadi azol-2-yl)-benzamid
Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití 2-[N-(2-propenyl)amino]-5-methyl-1,3,4-thiadiazolu jako výchozí látky, který se získá cyklisací 4-(2-propenyl)thiosemikarbazidu.
Příklad 3
N-Fenylmeth,yl-N-( 5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-fenylacetamÍd
a) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzylamin
Směs 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazolu (23 g. 0,2 mol) a benzaldehydu (29,6 ml, 0,3 mol) se refluxuje v ethanolu (200 ml) po dobu 1 1/2 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a během 5 až 10 minut se přidá borohydrid sodný (11,35 g, 0,3 mol). Směs se zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem, pak se přidá další borohydrid sodný (5 g) a směs se refluxuje přes noc. Ethanol se oddestiluje, odparek se rozmíchá s vodou a směs se vytřepe etherem. Etherický extrakt se síriniem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se olejovitý odparek, který ztuhne Pevná látka se rozetře s etherem, odfiltruje, promyje petroletherem (t. v. 40 až 60 °C, znova rozmíchá s etherem a odfiltruje. Získá se Ν-(5-ι^1^1-1,3,4-thÍ8fiazol-2-yl)eenzylmin (30,95 g), který má po překrystalizování z etheru teplotu tání 140 °C.
b) Κ-Εβηη1[η^^1-Ν-(5-methyl~1,3,4-thaadaazol-2-yl)ffeiyracceaamid
K roztoku N-(5-methh1-1,3,4~thiafiazol-2-yl)bn№yaminu (15 g, 0,073 mo-1) v pyridinu . (200 ml) se přidá ftnylactt1lctlorif a směs se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Pyridin se odf^ltluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s vodou a směs se vytřepe etherem. Etherický extrakt se vysuší, zfiltruje a rozpouštědlo se odd^^luje· Odparek poskytne po překristalizováni z ethanolu v nadpisu uvedenou sloučeninu, t. t. 128 °C.
Příklad4až6
Způsobem popsaným v příkladu 3 se připraví následuUící sloučeniny:
K-íp-chlorbienzil )---··5-π]ηthyl1l13,44-htadfaaoll22y1)lbenzemid, N-(o-chlorfen1lηethyl)-N-(5-methy1-1,3,4-ttiadiazol-2-1l)-fen1lacttεmif, N-(p-meehh1beezyl)iN-(5-fienl-1,3,4·-ttiadiazol-21yl)-cykloeenaankabOoxaηid.
Příklad 7 (^xl-N-U-methyl-l ,3)4-ttiadiazll-2-1l(fteyyacceamid
a) Ν-(5-Μ^^-(,3,4-ttiadiazol-21y).)exaanaeid
K roztoku 2-am.ino-5-methyl-1,3,4·-ttiafiazόlu (23 g, 0,2 mol) v .toluenu (100 ml) se pridá anhydrid kyseliny n-hexanové (50 ml) a směs se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem.· Reakční směs se odstaví ke krystalizací přes noc při teplotě mistnos!!, vyloučený produkt se sdfiltrujt a překryitalizuje z ethllacetátu; získá se —·(5-mety1-1,3,4-thiadiazol-2-1lthexэnaηid (20,68 g) o teplotě tání 203 °C.
b) --(5-Meehy1-1,3,4-ttiafiazsl-2-yl)eexylmin ,
K suspenzi hydridu bittno-tliniééto (2,9 g, 0,076 mol) v tetrahidrofuranu (THF) (120 ml) se za míchání, při teplotě pod 15 °C, po částech přidá --(5-methyl-113,44-htadfazo0-2-yl)hexanamid (16 g, 0,075 ml). Redakční směs se za míchání zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí ledem a přebytek redukčního činidla se rozloží roztokem vody (2,9 ml) v THF (29 ml). Ke se přidá roztok 2 N hydroxidu sodného (2,9 ;U.) a voda (5,8 m), a po přidání křemeliny (značky Supercel) se roztok zfilmuje. Z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se e^ςtk*y1talizujt z 50% vodného methanolu; získá se v nadpisu uvedený produkt (9,5 g) o teplotě tání 101 až 105 °C.
c) --].Heχ1l(N(5“meehh1l(1,3,4-ttiafiazlb(2-yl(feeyyacteamid
K roztoku --(5-mthh1ll,3,4-thiadiazol22-ylteexylminu (5,98 g, 0,03 mol) v toluenu (60 ml) se za míchání přidá triet^ylaaein (4,59 ml) a ftnylacet1lctllrid (4,64 g, 0,03 moD, a roztok se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Ke sm^í^rÍ se přidá další ^1^^1í amin (4,6 ml) a ftnylacet1lctllrif (4 ml) a zahřívá se dalších 24 hodin k varu pod zpětným . chladičem. Z reakční sramsi se ldčdtttluje rozpouštědlo, odparek se rozmíchá s vodou a směs se vytřepe chloroformem. 0111^^0]^^^ extrakt se promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem sodným, zidlt-Fuje a rozpouštědlo se ldfftttlšjt· Získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve formě olejovaté kapaliny o teplotě varu 190 °C/13 Fa (8,03 g). Po přtkr·ystabizlvání z ethan^u se získá pevný produkt o teplotě tání 90 °C.
Příklad 8
N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methylpropanamid
Ke 2-amano-5-mettyhl1tЗ,44triadiazolu (15 g,'0,13 mol) st přidá isobutyranhydriď (70 ml) a reakční smšs st za míchání zahřívá 1 1/2 hodiny k varu na olejové lázni 180 až 200 °C teplé. Přebytečný anhydrid st oddestilujt za sníženého t-aku a pevný odparek st překrystalizuje z ehhylacetáhu: získá st N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2ll1)-2-mhtlyProppanιmid ve formě zlatožlutě zbarvených jehlickovitých krystalků.
příkla^dy ' 9a10 .
Stejným způsobem st připraví následující sloučeniny:
N-(5-methyl-1,3,-4-thiadiazol-2-yDbutdnamid, krémově zbarvená krystalická látka o t. t.
231 až 233 °C, e
N-(5-methhl“1,3,4-thiadiazol-2-yl)heptanamie, krémově zbarvená krystalická látka.
příklad _ 11
N-(5--Meetlhl-1,3,4-thiaeiazo0-2-yl)butllamin
N-(5-Meehhll1,3,4-thiaeiazol-2“yl)jutanmid (1,85 g, 0,01 mol)' se za míchání, v atmosféře dusíku, při teplotě 0 až 5 °C, po malých dávkách vnese do suspenze hydridu litinohlinitého (0,38 g, 0,01 mol) v bezvodém t,etrahidrof uranu (25 ml). Reakční směs st zahřívá za míchání 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, pak st ochladí a k roztoku st přikape .
roztok vody (0,38 g) v THF (3,8 ml). Pak st přidá 2 N roztok hydroxidu sodného (0,30 ml) a voda (0,76 ml) a směs 'st míchá 1/2 hodiny. Roztok se·zfiltruje přes vrstvu křtmeliny (Suuetcet), z filtrátu st odeestiljjs · rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek st překrystalizuje z vodného ethanolu. Získá st N-(5-meehtl-1,3,4-thiaeiazol-2-ll)bulylamin ve formě světležluté zbarvené krystalické látky o·t. t. 100 až 102 °C. ;
Příklad 12
N(5-MetShyl-113^4-thiaeiazol-2-ll)heptllíшin * Připraví st způsobem popsaným v příkladu 11.
Příklad 13
N-Bu jyl-N-(5-meehhl-1>3,4-thiaάiazol--lyl)-2-]ehtlyerrepanιmid
Směs N-(5-meethll'l13,4-thiadiazol-2-yl)bu1ylaminu (3 g, 0,0175 mol) a itobutlranhydridu (15 ml) se zahřívá 1 1/2 hodiny na vroucí lázni. Přebytečný isobutiranhydrid st odčetsiluje za sníženého tlaku a odparek st předeš tiluje •za sníženého tlaku.· Získá st v nadpisu uvedená sloučenina ve formě olejovité kapaliny (3,6 g, 55 %) o· teplotě varu 132 °C/40 Pa, která · po ochlazení ztuhne na bílou pevnou látku o t. t. 54 až 57 °C.
Příklad. 14a 15
Násedduicí sloučeniny se připraví podobným způsobem: ♦
-~(Hxyl-(N(5 5-^1^1-1 ,3,4-hhiθdiazol--lyl)-2-IehtУleroearnamid
Tvoří bezbarvou olejovitou kapalinu o t. v· 152 až 154 °C při 67 Pa; ng; 1,5108. Struktura byla po'tvrzena NMR, IČ a UF spektry.
Analýza: pro vypočteno: 57,99 % C, 8,55 % H, 15,61 % N; nalezeno: 57,81 % С 8,67 % H, 15,76 % N.
N-Heptyl-N-(5-me Chyl-1 ,3, 4-thiadiasol-2-yl)-2-methylpropana-.ru Л
Přikladlo
N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyklopropankarboxamid
К roztoku N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butylaminu (1,7 g, 0,01 mol) v benzenu (20 mol) se přidá triethylamin (1,53 ml) a chlorid kyseliny cyklopropankarboxylové (1,15 g) , a reakční směs se zahřívá 20 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se rozpustí v etheru. Roztok se zfiltruje, filtrát se promyje vodou, vysuší, odbarví aktivním uhlím, /filtruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Po překrystalizování odparku z pelroletheru (t. v. 40 až 60 °C) se získá N-butyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyklopropankarboxamid ve formě bezbarvé krystalické látky o t. t. 82 až 84 °C.
Příklad 17
N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid
Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 16. Tvoří bezbarvou olejo-
| vitou kapalinu o teplotě IČ a UF spektry. | varu 162 | až 1 64 | °C při 53 Pa. Struktura látky byla potvrzena NMR | |
| Analýza: pro C^H^N^OS | ||||
| vypočteno: | 58,4 « C, | 7,9 % H, | '5,7 | % N; |
| nalezeno: | 58,5 % C, | 7,6 % H, | 15,9 | % N. |
Příklad 18
N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methylethylamin
К roztoku 2-amino-5-methyl-1 ,3,4-thiadiazolu (23 g, 0,2 mol) ve směsi osopropariolu (700 ml) s acetonem (100 ml) se za míchání a chlazení přidá po částech borohydrid sodný (20 g). Reakční směs se zahřívá za míchání 3 1/2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, nalije do vody (3 litry) a roztok se vytřepe etherem (3x). Spojené etherické výtřepky se vysuší, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve formě krémově zbarvené látky o t. t. 145 °C.
Příklad 19
N-(5-Methyl-1, 3,4-th.iadiazol-2-yl )cyklohexylamin
Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 18. Tvoří bezbarvou krystalickou látku o teplotě tání 192 až 194 °C (z ethylacetátu).
Příklad 20
N-(1-Methyle thyl)-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamid
К roztoku N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methylethylaminu (5 g, 0,032 mol) v pyridinu (100 ml) se přidá benzoylchlorid (4,1 ml) a reakční směs se za míchání zahřívá 5 1/2 ho200494 diny k varu pod zpětným chladičem. Pyridin se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s vodou a směs se vytřepe 3x etherem.· Etherické extrakty se spojí, vysuSí, zfiltrují a rozpouštědlo se očleesttlujs. Odpprek poskytne po překrystalizování ze smmsi etheru s pstroletheeee (t. v. 40 až 60 °C) v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě světležlutě zbarvené krystalické látky o bodu tání 82,5 až 83,5 °C.
Příklad 21 a 22
Náásedduící sloučeniny se připraví podobným způsobem:
N-(1-eeStwlθthyl)-N-(5-eethyl-1,3,4-thiaeiazol-2-yl)fenylacstaeie, světležlutě zbarvená krystalická látka o teplotě tání 83 až 85 °C, a
N-cyklohesyУ-N-(5-meShhl-1,3,4-thiaeiazol-2-yl)ckk0propaankarboxaeid, žlutě zbarvená krystalická látka o teplotě tání 76,5 až 78,5 °C.
P'ř'í klad. 23 ‘
a) 5-CClor-3-mmehy!-!,2^-thiadiazol
Do tř^Mlš baňky, opatřené míchadlem, kapací nálevkou a teploměrem, se vnese dicHmmethan (500 ml, . hydrochlorid acetamidinu (47,0 g, 0,50 mol) a trichrorestlantulfsn.ylcllrrid (83,0 g, 0,45 moo), a k suspenzi se za míchání a za chlazeni suchým ledem v acetonové lázni, při teplotě pod -8 °C, pomalu přikape roztok hydroxidu sodného (100 g, 2,50 mol) ve 150 ml vody. Po přidání asi poloviny roztoku louhu se reakční směs zbarví červeně a během dalšího přikapávání se barva změní přes oranžovou na žlutou. Po pňikapání roztoku hydroxidu sodného (asi 5 hodin) se vyloučený chlorid sodný odfltruje, promyje dicУlormethanee, organický poddl se odddlí . a vodná vrstva se vytřepe eicllormethenem (3x po 30 ml). Všechny dichlormethanové podíly se spoóí, promyjí vodou do neutrální reakce a vysuší síranem hořečnatým. Rozppnutědlo se odpaří a červeně zbarvený ·kapalný odparek se přsdestilujs za sníženého tlaku. Získá se 5-chlrr-3-eeShljl1,2,4-tliaeiazol ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 25 °C/467 Pa; výtěžek 27 g (45 %.
b) 5-BuUyjainoo--metSyl-1 ^^thiadiazol
5-CCl1r-3-шeShlj-1,2,4-tliaeiazo1 (27 g, 0,20 mol) se rozpustí ve 200 ml ethan^u, k roztoku se za chlazení v ledové lázni přidá ethanolický roztok butylaminu (44 g, 0,60 mol) a směs se míchá ·při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahuutí na malý objem, přidá se ether, vyloučený bílý .hy-dooClorie butylaminu se odífltruje a žlutě zbarvený filtrát se promyje vodou. Etherický poddl se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odeesttlujs a získaná·olejovitá kapalina se přsdesti1ujs za sníženého tlaku. Získá se 5-buhy1aeino-3-eetjyylt1,2,4ttliaeiazrl ve formě světležlutě zbarvené kapaliny o t. v. 101 až 102 při 18,7 Pa; výtěžek 29,9 g (87,2 %.
c) N-(3-Meehh-i- 1 ,2,4-tliaeiazor-5-yу)-N-methylcyk1ohexankadboxamiP
K roztoku 5-meShl-1ainooЗ-metSyl-l,2,44thiaeiazo1u (7,0 g, 0,054 mol) v . bezvodém benzenu se · přidá (6,87 . g, 0,068 mol, pak se pomalu přikape chlorid kyseliny cyklohexankarboxylové (9,92 g, 0,068 mol) a směs se zahřívá 1 1/2 hodiny k varu pod ·zpětným chladičem. . Po ochlazení se reakční směs promyje 2 N. kyselinou chlorovodíkovou, nasyceiým vodným roztokem . lydrogennUl1čihanu sodného a vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se rdeesttlujs. . Získá se žlutě zbarvený olejovitý odparek, který stáním zkryjtalizujs.· Po dvojnásobném překrystalizování z petrr1shlsru (t. v. 60 až 80 °C) se získá N-(3-eethl--112,4-thiadazro--t-y-)-N-ehlУyl--ykllheaakarbOoxmid Ve formě téměř bezbarvné krystalické látky o t, . t. 96 °C; výtěžek 8,23 g (63,8 %.
i
Příklady ' 24 až 33
Podobným způsobem jako v příkladu 23 byly připraveny následující sloučeniny:
| N-(3-metUyl-l12,4ltУisdlazol-5-Уll)-^)rbulyl2l-πlelhylpoopanamid, kapalina o teplotě varu · 115 až 117 °C/13 Pa. | |||
| Ainlýza: Pro C^ ^jOS | |||
| vypočteno: 54,74 % C, | 7,33 % H, 17,41 % N, | <5.33 % 0 , | 13,28 % S;' |
| nalezeno: 54Э64 % C, | 7.97 % H, 17,37 % N, | <5»48 % 0 , | 13,36 % s, |
N-(3-meUiyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-butylcykloproannkarboxamid, t., t. 43 °C, N-(3-meehyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-butylfeyykaabooxímid, t. t. 77 °C, N-(3-iykiObrbuy-ii1 )2ll4-UУiadiazol-5yyl)-NrokУylckkrrokaш·k£arbQχamid, N-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ll)-N-metУyllfeey-aceh8mid, t. t. 86 °C, N-(3-meeUyl-ll,2,4·-hУiadiazol-5-yl)-N-2-prooenyl)·aceUmid, t. t. 61 °C, N-(3-metU1ll112,4lthiadizool-llyl)-N-melhyl22-me1lyllpoopnamid, t· 54 °C, N^l3-^i^eežiili-1 , 2,4·lhУiadiazol-5llll)N-n-bulylelyhχχňlεmid, teplota varu 130 až 135 °C/-20 Pa, látka čištěna sloupcovou ilnpnmtoorafli, .
analýza: pro ^^25^3^ vypočteno: 59,33 % C, 8,89 % H, 14,83 % N, 5,65 % 0, 11,31 % S; ' nalezeno: 59,39 % C, 8,82 % H, 15,19 % N, 5,87 % O,
N-(3-meeUyl-l,2,4-lhУiadiazol-5-yl)-ll-2-prooenylfenylacetímid, t. t. 70 °C. N-(3-meeiyl-1,2,4lthiddizo-l-5-yl)-ϊ2)2-oropelylyykOopropeykPbOoxεmid, ,t. ·t. 76 °C.
Příklad 34
3~Fennl-5-tpicyiormetyy1-1,2,4ioxadiazol
K roztoku benzamidoximu (34,0 g, 0,25 moll v bezvodé kyselině •trichloroctové (160 gl se za míchám!, při 60 °C, přidá anhydrid kyseliny · t,richloroctové (154,5 g, 0,5 moll a směs se zahřívá 20 minut na olejové lázni 120 °C teplé. Ředění směs se ochladí, nalije do ledové vody (400 ml, organický podíl se oddělí, prom/je vodou a vyjme do UetaacУ0omethεnb (500 nil. Roztok se zneujralizbje opohřeoáním s nasyceným vodným roztokem , hydrogennuiiičtai nu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpeaí. Získaný surový produkt se oředesti-bje; t. v. 118 0C/9Pa.
Příklad 35’
3-Llethyl-l-tricl-lrmetУyl-1,2,4ioxadiazol se připraví podobným způsobem..
P ř · í k 1 a d 36
5lBujylaminel)зmetУyl-l,2,4llxadiazll-
3-Methll-l-lricУllPmethýl-1,2,4llχadiazol (43 g, 0,21 moll se vnese do nlruUylíminb (46,75 g, 0,63 moll a směs se míchá při teplotě matnosti přes noc. Přebytečný amin se od- , destiluje a zbytek se předdsti-bje za sníženého tlaku (olejová lázeň 110 °C teplá, 67 Pal. Po překi^;^{hltali.zování produktu z petPllehУePb (t. v. 60 až 80 °Cl se získá v nadpisu uvedená sloučenina (26 gl ve formě bílých destičkovitých krystalků o t. t. 62 až 65 °C.
Příklad 37
N-neBujul-N-)3-methyl-l12J4-)lxadiazoll5lyl)enrbutenmid
Směs 5-rbtylamino-3-metUyll112,4loxadiazl-b (4,2 g, 0,03 moll a rutyrQehydridb (4,75 g, 0,033 mmll se zahřívá v toluenu (30 m) 3 · hodiny k varu pod zpětným chladičem. Toluen se od200494 destiluje za sníženého tlaku a odparek se zahřívá 1 hodinu к varu s methanoltua (60 ml) v přítomnosti několika kapek triethylaminu. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku , odparek se vyjme do dichlormethanu, roztok se promyje dvakrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií (120 g silikagelu), za užití nejprve petroletheru (t. v. 40 až 60 °C)tpozději směsi petroletheru s 10 % etheru к eluci látek. Frakce obsahující Žádaný produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří a produkt se předestiluje v kuličkové destilační trubici při teplotě vzdušné lázně 119 °C a při 440 Pa. >
Analý za: pro C j Hj^N^Og vypočteno; 58,64 % C, 8,50 % H, 18,65 % N, 14,20 % 0; nalezeno: 58,78 % C, 8,30 % H, 18,40 % N, 14,18% O.
P ř Ϊ к 1 a d у 38 až 44 *
Způsobem popsaným v příkladu 37 se připraví následující oxadiazoly:
N-ethyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid, kapalina t. v. 92 °C/400 Pa.
Analýza: Pro C9H15N3°2 vypočteno: 54,βϋ % C, 7,66 % H, 21,30 % N, 16,22 % O, nalezeno: 54,68 %C, 7,46 % H, 21,14 % N, 16,33% O.
N-n-butyl-N-(3-methyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl)acetamid, kapalina, η2θ 1,4748; N-butyl-N-(3-msthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid, teplota varu (teplota vzdušné lázně) 98 °C/200Pa.
analýza: Pro C||H|^N^Og vypočteno: 58,65 % C, 8,50 % H, 18,66 % N, 14,20 % 0 nalezeno: 58,49 % C, 8,22 % H, 18,40 % N, 14,18 % 0.
N-n-butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid, analýza: pro 3^23^3θ2 vypočteno: 61,63 % C, 9,15 % H, 46,58 % N, 12,63 % 0, nalezeno: 61,89 % C, 9,39 % H, 16,33 % N, 12,65 % 0.
N-ethyl-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamíd, t.t. 48 °C;
N-butyl-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid, teplota varu 140 °C (teplota vzdušné lázně) při 933 Pa, analýza pro C16H21N3°2 vypočteno: 66,88 % C, 7,37 % H, 14,62 % N, 11,14% O, nalezeno: 67,07 % C, 7,38 % H, 14,36 % N, 11,06 % 0.
N-ethyl-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-n-butanamid, t. t. 74 °C.
Příklad 45
M-r-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-acetamid
Roztok 5-n-hexylaminO’*3-niethyl-l ,2,4-oxadiazolu (4,6 g, 0,025 mol) v acetanhydridu í (25 ml) se zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem a pak se přebytek anhydridu oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyjme do chloroformu (50 ml), roztok se promyje dvakrát
N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Teplota varu 113 až 114 °C/133 Pa.
Aalýza: pro C —Hg^I—Og vypočteno: 58,64 % C, 8,50 % H, 18,65 % N, 14,20 % 0, nalezeno: 58,66 % C, 8,76 % H, 18,57 % N, 14,48 % O.
Příklad 4ó
N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-2-propenylacetemid
| Uvedený oxadiazol se připraví způsobem popsaným v pfakl^u 45· Teplota varu 82 °C (tep- | ||||
| lota vzdušné | lázně) při | 200 Pa. | ||
| Analýza: Pro | C8«11H3°2 | |||
| vypočteno: | 53,02 % C, | 6,12 % H, | 23,19 % N, | 17,66 % O, |
| nalezeno: | 52,78 % C, | 5,90 % H, | 23,03 % N | 17,69 % 0. , |
Příklad 47
N- (3-Methyl-1,2,4-oxadiazoo-5-yl )-N-(4-meeth/yfenyl ^eeth^lanino-cyklopropankarboxamid
K roztoku 5-(4-meeth'lfenyl)methylamino-3-niehhyi-l ,2,4-oxadiazolu (6,1 g, 0,03 molu) a triehyyaminu (3,45 g 0,035 mol) v bezvodém benzenu se při teplotě poi 10 °C přikape chlorid kyseliny cyklopropankarboxylové (3,45.g, 0,033 mo), Po přidání chloridu se teplota ; směsi nechá vystouppt na teplotu místnosti a pak · -se směs zahřívá přes noc k bodu varu pod zpětným chladičem. Po·vychladnutí se roztok promyje iviOcrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou a dvíOcrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuuhičitsnu sodného, vysuší se bezvodým símem horečnatým a odbarví aktivním uhlím. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatoggafií na silikagelu (110 g), za u^i^Oí nejdříve petroletheru a poté petroletheru se stoupajícím množstvím etheru až do 10 % k eluci látek. Po · překrystalizování z petroletheru (b.v.60-80 °C) se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvých jehliček o b. t. 49,5 až 50,5 °C.
P ř í k -1 a d y 48 až 59
Způsobem popsaným v příkladu 47 se připraví následujcí oxadiazoly:
N-menOhУ-N-(3-eethyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)ber.zemid, t. t. 74 °C; NΏ-buUyl-N-(3-eenhyУ-1,2,4-ox8diazol-5yyl)УklOProppunkaгboxaeid, kapalina o u-6 1,4882; N-hhnyУ-N-(3--len]thУl'12,4-oxadiazol-5-yl)yyklppentunkθrboxaeii, teplota varu · 121 °C (teplota vzdušné lázně) při 187 Pa.
analýza: pro C|^H25N3°2 * vypočteno: 64,48 %C, 9,02 % H, 15,04 % N, .11,52 % 0; nelezeno: 64,76 %C. 8,86 % H, 14,82 % N. 11,52 % O;
N-hhnyУ-N-(3--mnOyУ-1,2,4-oxadiazol-5yyl)УkkOhneaakkarOoxaeid, teplota varu 157 °C · (teplota vzdušné lázně) při 200 Pa.
analýza: pro
Vyppoteno: 65,49 C, 9,77 % H, .14,32%N, 10,9 0;
nalezeno: 65,58 % C, 9,05 % H, 14,19 % N, 10^5 % 0;
N-hexχУ-N-(3-menhyУ-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzεmid, teplota varu 126 °C (teplota vzdušné lázně) při 27 Pa· analýza: pro CjgHgj-jOj vypočteno: 66,87 % C, 7,36 % H, ' 14,62 % N, 11,13 % 0, nalezeno: 66,8$ % C, 7,35 % H, 14,58 % N, 11,27% O.
N-(3-mettyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-2-poopenyl-cykOopoopankarboxamid, teplota varu 120 °C (teplota vzdušné lázně) při 1 333 Pa.
N-(3-methyl-1 ,2,4-oxadiezoI-3-yl)MT-fenyliiethylcykoohexnnkerboxamid, t. t. 73 °C; N-(3“mmehyC-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-fenylmethylbbenzamid, t.t. 75 °C;
N-(3-mthhCi),2,4-)oxadiazol-3-yl)~N“fenylmethyl-3-methylproo6nLamÍd, teplota varu 127 °C/400 Pa; .
N-(4-mefhoxχC-fnC)meehyC-N-)3-mefhyC)1,2,4-oxadiazol-3)·yl)ckk0yhxxankarboxami(l, t.t. 70 °C; N-(4-eeehooyf-fnClmeehyC-N-)3-meehyC-1 ,2,4-oxadiαzol-3-yl)---eethclpropαeαeid, teplota varu 118 °C (teplota vzdušné lázně při 27 Pa; .
N-(4-mefhyCfenχl)-metУχl-N-(3-mefhyC-1,2,4)·oxadiazolз5cyl)ckl0prroaenkabboxamid,· t. t.
°C.
P ríkla d , 60
N- (3^6^5/-1,2,4-o:^e^c^íí^2^c^1i^í^-^)/Ci )-N-isopropylώino-2-eehhylpoopan(mie
Isobutyranhydrid (7,9 g, 0,05 mol) se přidá isopropylleino-3-eefhyC-1,2,4-oxαeiazolu a směs se zahřívá přes noc na 100 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá methanol (60 ώι) a několik kapek hriethylm.inu a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Meehanol se oddeetiluje zi sníženého tlaku, odparek se vyjme do etheru i roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem t/drogeenutič Hanu sodného. Po oddeftilováeí rozpouštědla se produkt předdesmiluje v kuličkové destil-ační trubici; teplota varu 90 °C (teplota vzdušné lázně) při 173 Pa.
Příklad 61
N-(3-MeehyC-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-Nen-rrPCyCckklobulekarbbxxamid
a) 1-Accey 1-4-ally lsemi^kar^bazid
K vroucímu roztoku аcehУydrazieu (22,2 g, 0,30 mol) v bez-vodém benzenu (300 ml) se pomalu přidá lllcltsokcαeát (25 g, 0,30 mol)a směs se zahřívá k varu 1 hodinu; utvoří se dvě vrstvy. Benzen se odeefttlujf, odparek se rozetře s etherem i látka se odd-ltruje; získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 71 až 74 °C.
b) 3-MeehyC-2-n-propylamineo-13,4-oxadiizol
1-AAetyl-4-e-propyl-semikαrbazid (35 g, 0,22 moo), připravený způsobem popsaným id i), se zahřívá 2 hodiny k viru pod zpětným chladičem s oxychloridem fos^j^c^iečn^^é^m (150 ml), až již neuniká žádný chlorovodík. Přebytek oxychtoridu fosforečného se oddeftilujf za vakui vodní vývěvy, odparek se nalije,do 200 ml·ledové vody i směs se zneetralizuje 50% roztokem hydroxidu sodného na pH 7. Vyloučený červeně zbarvený olejovitý produkt se vytřepe , do dichlormethanu (2x 180,ml), organické extrakty se spo^í, vysuuí, zfLlhrují a rozpouštědlo se oddeshiluje. Olejovitý odparek se přfdeftiluзf zi pouuití Vigreuxovy kolony; získá se růžově zbarvená kapalina, která sháním zkryctalizuje na pevnou látku o teplotě tání 46,5 iž 47,5 °C.
c) Ν-(5-Μβ^5/-1 ^^-oxaldazoo^-yD-N-n-propylcyklobutankarboximid
5-Meet^y^/i-2-n-propylam^i^(^-1,3,4-oxa<^íLazo;L (6 g, 0,04 moo), připravený , způsobem popsaným , id b) se refluxuje v benzenu (25 ώ.) i v přítomnooti treet/ylaminu (4,72 g, 0,05 mol) s chloridem kyseliny cyklobuhankarboxylové (5,5 g, 0,05 mol) po,dobu 2 hodin. Reakční směs se zfilhruje, -Litrát se prom/je zředěnou,kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným rozto kem hydrogen uhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se červenohnědě zbarvená kapalina, která po dvojnásobném předestilování za sníženého tlaku přes Vigreuxovu kolonu poskytne v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě slabě růžově zbarvené kapaliny o teplotě varu 110 až 111 °C/36 Pa.
Příklady 62 až 69
Způsobem popsaným v příkladu 61 se připraví následující další oxadiazoly: N-(5-meihyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-2-methylpropanamid, teplota varu 35 až 87 °C/53 Pa,
N-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-cyklohexankarboxemid, teplota varu 120 až 121 °C/27 Pa.
N-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-cyklopentankarboxamid, teplota varu 110 až
112 °C/l Pa.
N-(5-methyl-1,3,4-óxadiazol-1-yl)-N-2-propenyl-2-methyl-propanamid, teplota varu 93 °C/24 Pa; N-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-l4-2-propenyl-2-cyklopentankarboxamid, teplota varu 114 až 116 °C/16 Pa.
N-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-hexyl-n-hexanamid, teplota varu 116 °С/13 Pa; N-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-butyl-2-methyl-propanamid, teplota varu 82 až 84 °C/13 Pa;
N-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-butylacetamid, teplota varu 82 až 84 °C/13 Pa.
Příklad 70
N-n-hexyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid
Uvedený 1,2,4-oxadiazol se připraví způsobem popsaným v příkladu 37; teplota varu 90 °C/147 Pa.
Analýza: pro θ]3^23^3^2 vypočteno: 61,63 % C, 9,15 % H, 16,58 % N, 12,63 % O; nalezeno: 61,47 %C, 8,98 % H, 16,84 % N, 12,70% O;
Příklady 71 až 73
Způsobem popsaným obecně v příkladu 47 se podobně připraví následující oxadiazoly:
N-methyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyklohexankarboxamid,
Analýza: pro C^H^N^Og vypočteno: 59,17 % C, 7,67 % H, 14,82 % N, 14,33 % O; nalezeno: 59,05 % C, 7,59 % H, 18,41 % N, ‘ 14,73 % 0;
N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-2-propenyl-heptanamid, teplota varu 104 °C/200 Pa, analýza: pro ^13^21^3^2 vypočteno: 62,12 % C, 8,42 % H, 16,71 % N, 12,73 % 0;
nalezeno: . 62,16 %C, 8,20 % H, 16,54 % N, 12,63 % 0;
N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-n-butyl-2-ethylbutanamid, teplota varu 71 °C/7,3 Pa, analýza: pro C13^23^3^2 vypočteno: 61,63 % C, 9,15 % H, 16,59 % N, 12,63 % 0; nalezeno: 61,46 % C, 8,90 % H, 16,57 %N,’ 12,47 % 0;
Příklad 74
N-(3-methyl-1 j2j4-thiacliazol-5-yl)-N-fenylinetyyl-n~hex8nmid
Uvedená látka sn připraví způsobem popsaným , v příkladu 23. Teplota táeí 72 °C.
P ř í k 1 a d n 75 až 77
Způsobem popsaným v příkladu 23 sn připraví následující další 1,2,4-tyiadiazoln
N-(3-minhyyi1i2,4-thiadiazoli5inl)-N-hneiliacntaiid, teplota táeí 38 °C;
N-Q-mehhyl-li,,4-'tyiadiazol-^5-^lllNi^yneyLi^í^€^e^ll^s^cn1^E^mLd, teplota táeí 57 °C;
^O-Hhhyl-1 ,2J4ltyiadiazol-5lyl)-N-henyllntynl-fnell-acntεmid, triola tám 134 °C.
Příkladi . 78 až 86
Způsobnm popsaným v příkladu 47 sn připraví eáslndující další 1,2,4-oeadiazoln
N-butnl-N-(3-mn Му1~1 ,2,4--oxedčazzlL^-yl)f neylkarbceamid, analýza: pro vnpočtnno: 64,44 % C,, 6,61 % Η, 16t1. % N, 12,44 % 0, naLnznno: 65>,99 % C , 6t55 % H , 15,99 % N , 12>,O7 % 0;
N-b^yl-N-n-met-hyl-l ,2,4-oeadiazol-5-il)-4-cylorhenylkarboezlid , analýza: pro C1 ^C1N^O2 vnpočtnno: 57>44 %7 C, 5,99 %7 H7 12,07 % Cl7 14t37 %7 N , 10,97 %7 0, nalnznno: 574 55 %C , 5,33 H , 12,37% Cl, 1 4,1 7 %N , П^^О;
N-butyl-N-(3-meehyll·1,2,--oxadizzol-5-nl)-l-ltehhoxnfenllkarboezlid, topiHa varu 105 °C/2 Pa, analýza: pro C^H^N-^Oj vipočlnno: 62,27 % C, 6,62 % H, 14,5^2 % N, 16,59 % 0, nalnznno: 61,99 % C, 6,47 % H, 14,42 % N., 16,74 % ' 0;
N-bbtyllN-(3-lehytl-1,2,--oeadiazll55ly))lkklhyezenkarloxвlid, ^plota varu 70 °C/1 Pa, analýza: ' pro θΐ4Η.23Ν3Ο2 vnpočtnno: 63,37 % C, 8,47 % H , 15,84 % N, nalnznno: 63,54 % C, ©557 % H, 15,60 % N;
N-butyllN-(3“Inehhyll-1,2,--oxadizzoll5-nl)cyk0obuzenkarboealid, idiota varu 67 °C/3 pz, ; analýz*: pro ^2^^3°2 v^oč^no: 60,74 % C, 83,77 % H , % N, 13^19 % 0, ezlnznel: 60,44 %C7 7,88 % H, 17,54 % N7 13 217 % 0;
^-(3-1^'^Уу:1-^1 ,2,4-lezdizzll55l;l))-!^^prlPl;ll22-met.tl.ΊlpropznaliάJ ^plota varu 62 °C/20 Pa, analýza: pro CjqH| vypoδthno: 56,85 % C, 8,11 7% H, 19,89 % N, <
nzlnznnl: 56^3 % 814 % H7 19»64 « N5
N-butyl-N- (J-butyl- 1)2,4-oxadiazol-5-yl)cyklopropaiikarboxemLd, analýz:· .· pro C^Hg^N^Og vypočteno: 63,37 % C, 8,74 % H, 15,84 %· N , 12,06 % O, nalezeno: 63i19%C, 8,51%7H, 15,58%N, 11»82%0;
N-butyi-N-(3-ethik-1,2,4-lxadiazlk-5-yl)lkkloploponkarboxamid, teplota varu 65 °C/1 Pa, analýza: pro ClgHjgN^Og · vypočteno: 60,74 % C , 8,07 % H, 17,1 1 % N, 13,49 % O, nalezeno: 60,5,%C 7,78 í H, 13,33 %N, 13119%O;
N-buUyl~N-(3“Ciklohexxl-1 ,2,4-oxadiazolb5byl1ClklooρooankPpUlxamid, analýza: pro CjgHggN^Og
I vypočteno: 65,95 % C, 8,65 % H, nalezeno: 66,15 % C, 8,83 % H,
P ř í k 1 ad y 83 až 89
Způsobem popsaným v příkladu 60
N-butyl-N-(3“ethyl-1(Z,4-lxadiazll-5'
14,42 % N, 10,98 % 0,
14,51 % N, 10,86 % 0;
se připraví následujcí další oxadiazoky:
‘yl)z2mnethyloroopanpmid, teplota varu 65 °C/3 Pa,
Anaaýza: pro CjgHg^N^Og vypočteno: 60,22 % C, , 8^5 % H, 13,56 % N1,. 13>37 % O;
nalezeno: 59,96 % C, 8,68 % H, 13»36 % N, 13,22 % O;
N-butyl-N-(3-butyl-1,2,4-lxadiazll-5-yl)22-methyloplopanεmidj teplota varu 64 °C/3 Pa, analýza: pro C^Hg^N^Og vypočteno: Č^28^9%C, S>4 42 % H, 15>72 % N, 11,93% O, nalezeno: 62f55 %C, 9»20 % HL, 15 446 % N, 11>72 % 0;
Ы-ЬНуУ-М-Л3-cykllhexχl-1,2,4-lxadiazll-5-'yl)-2mπethy0rlOpanεmid, teplota varu 92 °C/3 Pa, analýza: pro CigHgyN^Og vypočteno: 65,49 % C, 9,28 % H, 14,32 % N, 10,91 % 0;
nalezeno: 65»26 %0, S>f09 % H, 14-0^7 % N, 11,05% O;
V následujících příkladech 90 až 97 jest objasněna výroba farmaceutických přípravků obsehájících jako účinnou složku N-n-hexχl-N-(3~bethyl-112,4-olχaiiZoO-5~yl)cykkloentankarUoxamid.
Příklad 90
Měkké želatinové tobolky se připraví za oθltití následnících složek:* , Moossví (m^gtoUolku) účinná sloučenina30 butyl^ovaný hydr.oxyan0sol B. P.0,02 destilovaoý kokosový Hej B.P.C. 30____
100,02
Uvedené složky še smísí a směs se naplní do měklých ielatinových tobolek, ·jejichž obal se skládá hlavně z želatiny a glycerinu.
Příklad 91
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 90, ale s tím rozdílem, že se jako antioxidantu místo butylovaného hydroxyanisolu pouuije stejného minožtví propplgallátu.
Příklad 92
Tvrdé želatínové tobolky se připraví za pouužtí následnících složek:
Množství (mm/tobolku) účinná sloučenina23 kysličník křemičitý (bezvodý)23 laktosa48 butylovaný hyi^iO^^^y^a^níso^l B.P.0,02
Butylovaný hydroxyannsol se rozpuutí v účinné sloučenině a získaný roztok se adsorbuje na kysličníku křemičitém (bezvodém). Přidá se laktosa, vše se dobře promíchá a · získaná směs se naplní do tvrdých ielltinových tobolek.
P ř í k lad 93
Mast se připraví z následujících složek: ‘ účinná sloučenina hydroxyanisol butylovaný B.P. bílá parafinová vaseline
1,5 % hmot.
0,02 % hmo.
ad 100 %
Butylovaný se rozpučí v roztavené parafinové vaselině, ná sloučenina a směs se ponechá zchladnou!.
přidá se účinP ř í k 1a d 94
Krém pro lokální poutití obsahu^cí 1,0 % účinné sloučeniny se připraví následujícím způsobem:
účinná sloučenina 1,0 g neionogenní emu^uí^í^Í^i^J^ činidlo vzorce CH3.[CH2]n. [o.CH2.CHHm.OE, kde m je 15 nebo 17 a n je 20 až (Cetomacrogol 1 . 000) 3,0 g cctostclrllalkoUol 11,5 g parafinový olej 9,0 g butylovaný hyúroxyaaisol B.P. 0,02 g destilovaná voda do 100,0 j
Účinná sloučenina se smíchá s butylovaným hydroxyenisolem a směs se . suspenduje v parafinovém oleji. K suspensi se přidá cctostcarllalkoUol a směs se za míchání zahřeje na 70 °C. Současně se rozpuutí Cetommarogol 1 000 v 60 ml vody zahřáté na 70 °C. bo vodného roztoku Cetomaarogolu ·1 000 se za míchání naUje shora uvedená směs o^osteny-alkoholu, parafinového oleje a účinné látky,*a krém se míchá· až do vychhadnnuí. Poté se krém upraví na potřebnou hmoonost přidáním vody a v koioidním mlýnu z nerezové oceli se protlačí štěrbinou o síle 0,38 mm.
Příklad 95
Čípky obsahuJící 25 mg, popřípadě' 50 mg účinné sloučeniny, se připraví následujícím způsobem účinná sloučenina 2,5 g
Henkklův podklad 97,5 g
Účinná sloučenina se smísí s roztaverým Henkelovým podkladem, za použití pokud možno minimálního zalhátí.
Roztavená směs se nalije do forem pro čípky o nominnlní kapacitě 1 g, popřípadě 2 g, a získají se čípky obsahující 25 mg, popřípadě 50 mg, účinné sloučeniny.
P ř í k 1 a d 96
Aerosolový přípravek se dá vyrobbt za pouuití následuuícícU složek:
Mnoitvi ' na ml účinná sloučenina 10,00 mg propylenglykol 11^,00 mg úicUlortetr'cfžuoretUcn (hnací plyn. 114) 550,,00 mg dicUlordifUuormetUcn (hnací plyn 12) 830э00 mg
ÚÚinná sloučenina se smísí s propylenglykolem, roztok se přidá k ' hnacímu plynu 114, směs se cuhaadC na -1C 0C iC 20o 0C a přenese do plnícího zzařzzní. Současně se srnms hnacích plynů 111a 02, ochhazená o^edem na -15°0 ai -20 °0, naplní do druhého plnicúho zařízení. Ccd^ené mi^stv! hnacího plynu z druhého plnicího zařízení se vnese do nádobky z nerezové oceli a pak se přidá potřebné mnoitví směsi z prvního plnicího zařízení. Nádobka se opa-tří ventilem a uzavře. Vv-líí! je opatřen odmě^v^ím zařízením, které při jednom· . zmmčkkntí ventilu uvolní přibližíё 0,15 mg účinné sloučeniny. w
P ř í k 1' a d 97 .
Tablety se připraví za pouuití následujících sloiek:
| účinná sloučenina | 10,00 | mg |
| mikrokkyssalická c-Iu-osc | 250,00 | mg |
| sodná sůl kny·bcxymetUylovnnéUю škrobu | 25,00 | mg |
| st-cyní Ucř-čnntý | 3,00 | mg |
| butylovaný hydroxysnísol B.P. | 0,002 | mg |
Butylovaný hydroxysnlísol se rozpustí v účinné sloučenině e roztok se adsorbuje na ml^r^c^l^kr^s^1,a:li^c^k^ou c-Iu-osu. Získaný maí^r^ÍLá:l se smísí se sodnou solí karbcxymetUylcvnnéUc škrobu, přidá se stear^an horečnatý ' a po důkladném promísení se směs lisuje do formy tablet.
Ve shora uvedených příkladech 90 ai . 97. se můie uvedená kapalná účinná sloučenina пс11ггсШ., buď úplně nebo částečně, jinou kapalnou účinnou sloučeninou, kterou lze získat způsobem podle vynálezu. Poouije-li se místo kapalné účinné sloučeniny pevné látky, musí se samozřejmě uvedené postupy vhodně moCafikcvat.
Claims (2)
1 2 (b) je-li Ar 1,3,4-thiidiizolyl substituovaný methylem i R · je ·p-bromfewl, R má některý ze shora uvedených významů s výjimkou meetylu, i (c) je-li. Ar ^Č^-oxidiizolyl substi.tuovený fenllem, R‘ má některý ze shora uvedenýУh
2 významů s výjimkou methylu nebo benzylu, když R je meehyl, vyznačující se tím, že se icyluje alkylový. derivát obecného vzorce VIII
ArNHR1 ^111^ němž Ar i r1 mmií shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1 , vyznal^ící se tím, · že se sloučenina shora vzorce VII^ v němž toteroi^lový touto Ar je substituov^ · · _ · iltylem i Cj-jillenyl nebo bennyl, uvede v reilci se sloučeninou obecného vzorce uvedeného obecného R1 je yj-gclkyl,
R2C0X v němž R znamená y^^illil, У^__cylloalkyl nebo benzyl i X · značí ·atom chloru, bromu nebo slupinu -^ocor2.
3· Způsob · podle bodu 1 nebo· 2, vyznal^ící · se tm, že se sloučenina shora uvedeného nélio vzorce VIII, v němž heteroirylový kruh Ar je 1,2,4-oxidiizolilový systém substituovaný alespoň jednou slupinou vybranou ze skupiny · zihrnnuící atom vodíku, Oj^alkyl, Cj^cC^^Holily1 a fenyl i rJ má· .shora uvedený význam, uvede v reiksi se sloučeninou obecn^o vzorce ' f
R2C0X
1 · 2 (i) je-li Ar 1,3,4-thiidiizolyl, R je O^aHyl .i R je vybrané ze skupiny zahrnuící Cl-Vsaill a Уз-ecykloollirl, uvedený 1,3,4-thiidiizolyl může být ·substituován některou ze shora uvedených slupin s výjimkou skupiny zUhrnuící atom vodíku i y^illyl, *
1. Způsob výroby therapeuticky účinných icylaminosubstituoviných pětičeenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I .
· Ar-N-R1
I , (I>· COR»
v.němž Ar znamená pětičlerný heterocyklický kruh obssahjicí jako heteroatomy 2 ·atomy dusíku a další heteroatom vybraný ze skupiny tvořené kyslíkem a sírou, kde uvedený heteroarylový kruh je substituován alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny zOimnjící atom vodíku, C^gCykLiol^l a fenyl. přLčemž acyleminoskupina -NR cor2 je připojeni na atom uhlíku · heteroirylového kruhu, i R ’ je vybrané ze skupiny zahrnující β^Ο-ΙΙ1, Cj-gclkenyl, y^gCykloaUkyL a benzyl substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze. skupiny zOhnuící· atom vodíkα, atom halocenu, c—^»111/! i y 1_Jliloxyskupinu, a r2 znamená Ο|_8111^]., · C^^cykloOLkyl^, benzyl a fenyl substituovaný alespoň jednou · slupinou vybranou ze slupiny zahrnuící atom vodíku, atom halogenu i yj^iiloxyskupinu, s výhradou, že , . r '
2 · * · 2 v němž R má shora uvedený výzhim i X znamená atom chloru, bromu nebo slupinu -OCOR ·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24224/75A GB1551735A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylated aminothiazoles and aminooxadiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200494B2 true CS200494B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=10208350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS763692A CS200494B2 (en) | 1975-06-05 | 1976-06-03 | Process for preparing therapeutical acylaminosubstituted five-memberd heterocyclic compounds |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51146468A (cs) |
| AR (1) | AR217240A1 (cs) |
| AT (1) | AT346843B (cs) |
| AU (1) | AU503150B2 (cs) |
| BE (1) | BE842579A (cs) |
| BG (1) | BG27359A3 (cs) |
| CA (1) | CA1085860A (cs) |
| CH (2) | CH612427A5 (cs) |
| CS (1) | CS200494B2 (cs) |
| DD (1) | DD125075A5 (cs) |
| DE (1) | DE2625285A1 (cs) |
| DK (1) | DK243276A (cs) |
| EG (1) | EG12226A (cs) |
| ES (1) | ES448590A1 (cs) |
| FI (1) | FI63394C (cs) |
| FR (1) | FR2313049A1 (cs) |
| GB (1) | GB1551735A (cs) |
| GR (1) | GR60380B (cs) |
| HU (1) | HU174191B (cs) |
| IE (1) | IE43474B1 (cs) |
| IL (1) | IL49692A (cs) |
| LU (1) | LU75070A1 (cs) |
| MX (1) | MX3483E (cs) |
| NL (1) | NL7606178A (cs) |
| NO (1) | NO144346C (cs) |
| NZ (1) | NZ181011A (cs) |
| OA (1) | OA05346A (cs) |
| PH (1) | PH16077A (cs) |
| PL (1) | PL103004B1 (cs) |
| PT (1) | PT65182B (cs) |
| SE (1) | SE428561B (cs) |
| SU (1) | SU639451A3 (cs) |
| YU (1) | YU137176A (cs) |
| ZA (1) | ZA763209B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2834945A1 (de) * | 1977-08-15 | 1979-03-01 | Lilly Co Eli | Thiadiazolylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende insektizide mittel |
| DE2805757A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-16 | Bayer Ag | N-azolylalkyl-halogenacetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| DE2805756A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-16 | Bayer Ag | N-azolylalkyl-aniline sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4285959A (en) * | 1979-05-18 | 1981-08-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-(N-1,3,4-Thiadiazolyl-2)-aminoalkyl-alkyl-acrylates and use thereof as bactericides |
| US4264616A (en) * | 1980-08-29 | 1981-04-28 | Gulf Oil Corporation | 2-Iodoacetylimino-3-methyl-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-4-ine and use as a fungicide |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| DE3120804A1 (de) | 1981-05-25 | 1982-12-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-substituierte 2-methylnaphthylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen |
| US4874864A (en) * | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
| AU2010601A (en) * | 1999-12-16 | 2001-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200503994A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2448961C1 (ru) * | 2011-02-03 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3720684A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-13 | Velsicol Chemical Corp | 5-halo-1,2,4-thiadiazoles |
| IL35743A (en) * | 1970-11-27 | 1974-10-22 | Peretz B | 3-isopropyl-5-amino-1,2,4-thiadiazole compounds |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24224/75A patent/GB1551735A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 IE IE1148/76A patent/IE43474B1/en unknown
- 1976-05-31 FR FR7616338A patent/FR2313049A1/fr active Granted
- 1976-05-31 CA CA253,755A patent/CA1085860A/en not_active Expired
- 1976-05-31 IL IL49692A patent/IL49692A/xx unknown
- 1976-05-31 NZ NZ181011A patent/NZ181011A/xx unknown
- 1976-06-01 GR GR50868A patent/GR60380B/el unknown
- 1976-06-01 CH CH685576A patent/CH612427A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-01 AR AR263474A patent/AR217240A1/es active
- 1976-06-01 ZA ZA00763209A patent/ZA763209B/xx unknown
- 1976-06-02 DK DK243276A patent/DK243276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 LU LU75070A patent/LU75070A1/xx unknown
- 1976-06-02 SE SE7606226A patent/SE428561B/xx unknown
- 1976-06-03 CS CS763692A patent/CS200494B2/cs unknown
- 1976-06-03 AU AU14619/76A patent/AU503150B2/en not_active Expired
- 1976-06-03 HU HU76LI293A patent/HU174191B/hu unknown
- 1976-06-03 YU YU01371/76A patent/YU137176A/xx unknown
- 1976-06-03 BE BE6045539A patent/BE842579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 PT PT65182A patent/PT65182B/pt unknown
- 1976-06-04 PL PL1976190132A patent/PL103004B1/pl unknown
- 1976-06-04 DE DE19762625285 patent/DE2625285A1/de not_active Ceased
- 1976-06-04 BG BG033366A patent/BG27359A3/xx unknown
- 1976-06-04 NO NO761913A patent/NO144346C/no unknown
- 1976-06-04 FI FI761585A patent/FI63394C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 MX MX000265U patent/MX3483E/es unknown
- 1976-06-04 SU SU762366751A patent/SU639451A3/ru active
- 1976-06-04 AT AT412276A patent/AT346843B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 PH PH18535A patent/PH16077A/en unknown
- 1976-06-04 ES ES448590A patent/ES448590A1/es not_active Expired
- 1976-06-04 DD DD193198A patent/DD125075A5/xx unknown
- 1976-06-04 JP JP51066027A patent/JPS51146468A/ja active Pending
- 1976-06-05 OA OA55843A patent/OA05346A/xx unknown
- 1976-06-05 EG EG76334A patent/EG12226A/xx active
- 1976-06-08 NL NL7606178A patent/NL7606178A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-01-10 CH CH20579A patent/CH616933A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3295143B2 (ja) | ベンズアニリド誘導体 | |
| US4166123A (en) | Acylaminopyrazoles | |
| US3679698A (en) | 2-nitroimidazoles | |
| EP1758571A1 (en) | Crth2 receptor ligands for therapeutic use | |
| CS200494B2 (en) | Process for preparing therapeutical acylaminosubstituted five-memberd heterocyclic compounds | |
| HU179492B (en) | Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives | |
| US4088773A (en) | Acylamino derivatives | |
| JPH0450316B2 (cs) | ||
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| US3669958A (en) | 6-{8 n-(substituted-imidoyl)-aminoacetamido{9 pencillanic acids | |
| US3557099A (en) | Nitrofuryl-oxadiazole derivatives | |
| US4152442A (en) | Certain acylamino-oxa (or thia) diazoles in treatment of hypersensitivity conditions | |
| US4163048A (en) | Acylamino-1,2,4-oxadiazole or thiadiazole derivatives as anti-hypersensitivity agents | |
| US3755306A (en) | 3-arylsulfony l-1,2,4-oxadiazoles | |
| US4166818A (en) | Acylamino derivatives | |
| US4246272A (en) | Benzamidine derivatives | |
| GB1598900A (en) | Heterocyclic amino derivatives | |
| SU793397A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| US3729487A (en) | 2-halo-3-aminothietane and 2h-thiete-1,1-dioxides | |
| US3903083A (en) | 3,3A-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-ones | |
| CA2834429C (en) | 5-membered ring aromatic heterocyclic derivative having npy y5 receptor antagonistic activity | |
| US3141022A (en) | Preparation of 2-amino-5-aryl-1, 3, 4-oxadiazoles | |
| Kumar et al. | Synthesis of novel 1, 3, 4-oxadiazole analogues with expected antibacterial activity | |
| JP3000295B2 (ja) | ピロロ〔２，１―ｂ〕チアゾール誘導体及びこれを含有する肝疾患予防・治療剤 | |
| KR800001529B1 (ko) | 아실 아미노 유도체의 제조방법 |