CH616660A5 - - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de 15 composés chimiques hétérocycliques, et en particulier de nouveaux dérivés hétéroaryles à 5 atomes, substitués par un groupe acylamino, utiles pour la thérapie chimique d'états d'hypersensibilité immédiate et/ou qui sont utiles comme composés intermédiaires dans la préparation de ces composés actifs.

20 Certains composés acylaminothiophènes ont été décrits antérieurement dans les brevets japonais Nos 9045058 et 4016861, dans le brevet belge N° 767244, dans la demande de brevet néerlandais mise à l'inspection publique N° 7106324 et dans le brevet français N° 1585075, tandis qu'un certain nombre d'acylaminopyrroles ont 25 été décrits dans le brevet belge N° 819088. Cependant, ces thio-phènes ou pyrroles sont décrits comme des composés intermédiaires ou comme servant à des usages par exemple herbicides, anti-inflammatoires, antipyrétiques etc., nettement différents de l'activité antiallergique que les nouveaux composés de l'invention se sont 30 révélés posséder.

Les composés obtenus par le procédé de l'invention répondent à la formule:

Ar-N-R1

(I)

COR2

dans laquelle Ar représente un noyau hétéroaryle éventuellement substitué de formule:

(IX)

o

(II)

dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule —NR— où R est hydrogène, C1-6 alkyle ou phényl-Ci-4 alkyle éventuellement substitué, R1 est Ci,10 alkyle, 45 C3-6 alkényle, C3.6 alkynyle, C2-6 alkoxyalkyle, C2-6 carboxyalkyle, C1-6 halogénoalkyle, C3-10 cycloalkyle, C3-10 cyclo-alkyl-Ci-6 alkyle, phényl-Ci-6 alkyle éventuellement substitué ou phényl-C2-6 alkényle éventuellement substitué, et R2 est Ci-s alkyle, C1.6 halogénoalkyle, C2-6 alkényle, C3.10 cycloalkyle, C3.10 cyclo-50 alkyl-Ci-6 alkyle, phényle éventuellement substitué, phényl-Ci.6 alkyle éventuellement substitué ou phényl-C2-6 alkényle éventuellement substitué;

à la condition que:

a) quand Z est — NR—, le groupe acylamino est substitué en posi-55 tion 3 du noyau hétéroaryle, R1 est C1.4 alkyle et R2 est C1.3 alkyle ou phényle, la position 4 du noyau hétéroaryle ne peut être substituée par un C2-4 acyle, benzoyle éventuellement substitué, C2-5 alkoxycarbonyle, un groupe carboxyle ou carbamoyle;

r,o b) quand Z est —S—,

i) le noyau hétéroaryle ne peut être substitué par un groupe ester, amide, carboxyle, acyle, nitro ou benzoyle;

ii) si le noyau hétéroaryle est non substitué, R2 ne peut alors être méthyle, lorsque R1 est méthyle, éthyle ou benzyle.

65 L'exclusion figurant sous a) est due à l'état de la technique décrit dans le brevet belge N° 819088, l'exclusion figurant sous b) est due à l'état de la technique décrit dans le brevet belge N° 767244 et dans le brevet britannique N° 1439485.

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Le noyau Ar peut être substitué en une quelconque des trois positions disponibles par un groupement choisi parmi formyle, hydroxyle, C1.4 hydroxyalkyle, C1-4 alkyle, C3.10 cycloalkyle, C3.6 acyloxyalkyle ou phényle éventuellement substitué, ou par un halogène. Par positions disponibles, on entend l'un quelconque des trois atomes de carbone du noyau hétéroaryle non substitué par le groupe acylamino — NR1COR2.

Les trois systèmes représentés par le noyau de formule (II) sont ceux du furanne:

du thiophène:

et du pyrrole o

(III)

(IV)

O

20

(v)

■N I

R

Bien que représenté sans substitutions, il doit être bien entendu que 25 chacun des noyaux (II), (III) et (IV) peut être substitué.

Le groupe acylamino — NR1COR2 peut être fixé en position 2 ou 3 du noyau hétéroaryle; cependant, pour les dérivés du pyrrole dont il est question dans cette invention, la préférence est accordée à la substitution par le groupe acylamino en position 3. 30

Une classe de composés particulièrement préférés pouvant être obtenus selon la présente invention est celle des composés de formule: x e

O

(VI) 35

RV" " R'

dans laquelle une des substitutions R5 ou R6 est —NR^OR2, l'autre étant l'hydrogène, C1.4 alkyle, C1.4 hydroxyalkyle, C3-8 cycloalkyle, C3.6 acyloxyalkyle ou phényle éventuellement substitué, où R1 est Ci-6 alkyle, C3-6 alkényle, C2-6 alkoxyalkyle, C3.8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyl-Ci-6 alkyle, phényl-Ci.6 ajkyle éventuellement substitué, phényl-C2-6 alkényle éventuellement substitué R2 est C1.6 alkyle, C1-6 halogénoalkyle, C3-6 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyl-Ci.6 alkyle, phényle éventuellement substitué, phényl-Ci.6 alkyle éventuellement substitué ou phényl-C3-6 alkényle éventuellement substitué, ou encore R1 et R2 forment ensemble un anneau lactame à 5 ou 6 atomes dans le cycle, et où R3 et R4 sont indépendamment l'hydrogène, C1.4 alkyle, C1.4 hydroxyalkyle, C3.8 cycloalkyle, C3.6 acyloxyalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué.

Les composés de formule (VI) peuvent être représentés par les formules de structure (VII) et (VIII):

R

3

O

et

R'

R'

NR1C0R2

1 2 NR COR

(VU)

O

(VIII)

L'expression C.1-6 alkyle dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, n-amyle, s-amyle, n-hexyle, 2-éthyl-butyle ou 4-méthylamyle.

De manière similaire, l'expression C1.4 alkyle dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à savoir méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle. C1-4 hydroxyalkyle et C3.6 acyloxyalkyle signifient les groupes C1.4 alkyle prémentionnés substitués respectivement par un groupe hydroxyle ou acyloxy. C2-6 alkoxyalkyle et C1-6 haloalkyle signifient les groupes Ci.6 alkyle prémentionnés substitués par un groupe alkoxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxybutyle, dibromométhyle, tri-fluorométhyle, 1-chloroéthyle, 1,1-dichloroéthyle, 1-iodobutyle ou pentafluoroéthyle.

Les expressions C2.6 alkynyle et C3-6 alkynyle utilisées dans la présente description concernent des groupes hydrocarbonés alicy-cliques comportant respectivement de 2 à 6 et de 3 à 6 atomes de carbone qui contient un groupe —C=C—. Cependant, il convient de noter que le groupe —C=C — ne peut pas être directement adjacent à l'atome d'azote du groupe acylamino et que, de manière similaire, un groupe — C=C— ne peut pas être directement adjacent à cet atome d'azote dans un groupe C3.6 alkényle.

C3.10 cycloalkyle signifie un anneau saturé comportant de 3 à 10 atomes de carbone dans l'anneau tel que cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle, cyclooctyle ou adamantyle.

L'expression phényle éventuellement substitué dans la présente description concerne un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes qui ne modifient pas essentiellement l'activité pharmacologique des composés de formule (I) comme les groupes halogène, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou nitro. L'expression phényle-Ci.4 alkyle éventuellement substitué concerne un phényle substitué par les groupes prémentionnés et réunis à l'atome d'azote adjacent par un pont C1.4 alkylène.

L'expression C2-6 carboxyalkyle dans la présente description concerne un groupe C1.5 alkyle substitué par un groupe acide carboxylique. Des exemples de tels groupes sont carboxyméthyle, carboxyéthyle, carboxypropyle et carboxybutyle.

Parmi les composés tombant dans la série des dérivés hétéro-cycliques de formule (I) susmentionnée les classes de composés possédant l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes sont préférées:

B) Z est O ou S,

B) Z est —NR- et R est un groupe C1.4 alkyle,

C) R1 est C1-7 alkyle, C3.6 alkényle, C3.6 alkynyle ou benzyle éventuellement substitué par un halogène ou un groupe nitro,

D) R1 est C2-6 alkyle, C3_6 alkényle ou benzyle éventuellement substitué par un halogène,

E) R1 est C3.6 alkyle, C3-4 alkényle ou benzyle,

F) R2 est C1-7 alkyle, C3-10 cycloalkyle, phényle ou benzyle,

G) R2 est C1.7 alkyle, C3.5 cycloalkyle ou phényle,

H) R2 est Cj_4 alkyle,

I) R2 est C1-4 alkyle, C3.5 cycloalkyle, ou phényle,

J) le noyau hétéroaryle est non substitué ou est monosubstitué par Cj_4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle ou C1.3 alkoxy,

K) le groupe acylamino — NR'COR2 est présent en position 2 ou 3 du noyau hétéroaryle et le noyau hétéroaryle est substitué en position 5 par C1.4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle ou C1-3 alkoxy,

L) le noyau hétéroaryle est substitué par C1.4 alkyle ou phényle, M) le noyau hétéroaryle est non substitué.

La présente invention porte sur un procédé de préparation d'un composé de formule (I) qui comprend la réaction d'un dérivé acyle de formule:

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4

Ar-N-H COR2

où Ar et R2 sont définis comme ci-dessus, avec un composé R*X' dans lequel X' est un atome ou un groupement qui s'élimine au cours de la réaction.

Lorsque Ar est pyrrolyle ou furyle, la synthèse par alkylation est nettement préférée en raison de l'instabilité des aminofurannes et aminopyrroles, qui sont particulièrement sensibles à l'oxydation par l'air.

Des composés de formule (IX) peuvent être alkylés en dissolvant l'amide dans un solvant polaire anhydre convenable tel que le diméthylformamide, en formant un sel métallique alcalin de ce composé à l'aide d'un hydrure métallique alcalin, de préférence l'hydrure de sodium en en traitant ultérieurement le sel avec un agent d'alkylation de formule R1X1 où X1 est un atome réactif tel qu'un atome d'halogène ou un groupe réactif tel qu'un groupe alkylsulfate.

Des agents d'alkylation et des conditions de réaction d'alkylation autres que ceux cités ci-dessus peuvent bien entendu être utilisés, la nature de ceux-ci étant bien connue des spécialistes.

Les composés de formule (IX) dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés en suivant le schéma de réaction suivant:

triéthylamine c'est-à-dire les composés de formule (IX) dans laquelle Z est NR

(IX)

peuvent être préparés par réduction et acylation simultanées des dérivés nitrés correspondants de formule:

Ar—C02

azide diphénylphospho' nique-t-butanol

-Ar-NH-C02tBu

NaH/Diméthylformamide R2COCl

Lil fAr—N—C02tBu~|

Ar—NHCOR < ,, . 1

methylethylcetoneL COR2

Les acides de formule ArC02H sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la littérature à partir de produits de départ aisément accessibles, voir par exemple «Journal of the Chemical Society», Perkin I (1973), 1766.

Les composés de formule (IX) dans laquelle Z est un atome de soufre peuvent être préparés selon le schéma indiqué plus haut en utilisant comme produits de départ les acides sulfurés appropriés, acides décrits dans la littérature, voir Compaigne, «Journal of the American Chemical Society», 1951, 73, 3812.

D'une autre manière, les amides du thiophène peuvent être préparés par décarboxylation des amides NH correspondants de formule:

O

NC OR H

(XVI)

0

-N

1

R

NO,

(XIX)

On peut effectuer cette réaction de réduction et acylation simultanée en se servant d'hydrogène sur oxyde de platine en présence d'un agent d'acylation de formule R2COX.

On notera que les substituants éventuels ne sont pas mentionnés dans les composés de formule (XVI), (XVII), (XVIII) et (XIX).

Les intermédiaires de formule:

Ar—NHCOR2

(IX)

30

35

45

dans laquelle une des positions disponibles du noyau thiophénique, de préférence une position adjacente au groupe acylamino, est 50 substituée par un groupement ester ou acide. Les composés de formule (XVI) peuvent être obtenus au départ des aminés ou sels correspondants de formule:

O

NH,

(XVII) 55

ou de leurs sels par acylation. [«J. Prakt. Chem.», 315,539 (1973)].

La synthèse des aminés du type (XVII) est décrite dans «Chemische Berichte», 1966, 99, 94. Il faut noter que de telles aminés m sont stabilisées par le groupement ester, capteur d'électrons. Les pyrroles de formule:

.2

O

^N' I

8

NCOR H

(XVIII)

65

où Ar est furyle ou pyrrolyle sont nouveaux, sauf dans le cas où Ar est 3-N-méthylpyrrolyle et R2 est méthyle, de même que certains des intermédiaires de formule (IX) où Ar représente le thiophène.

Les composés de formule I ou les préparations en contenant peuvent être administrés par différentes voies et peuvent être à cet effet préparés sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie orale et rectale, topique, parentérale, par exemple par injection ou par infusion intra-artérielle continue ou discontinue, et cela, par exemple, sous forme de comprimés, de losages, de comprimés à sucer, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols, d'onguents, contenant par exemple de 1 à 10% en poids du composé actif dans une base convenable, des capsules de gélatine dure ou molle, des suppositoires, des solutions et des suspensions d'injection dans des milieux physiologiquement acceptables et des poudres emballées stérilement adsorbées sur un matériau de support pour réaliser des solutions d'injection. Avantageusement à cet effet, les compositions peuvent être fournies sous forme de dosage unitaire, chaque unité de dosage contenant de préférence de 5 à 500 mg (de 5 à 50 mg dans le cas d'une administration parentérale, de 5 à 50mg dans le cas d'inhalation et de 25 à 500mg dans le cas d'une administration orale ou rectale) d'un composé de formule (I). Des dosages de l'ordre de 0,5 à 300 mg/kg/j, de préférence 0,5 à 20 mg/kg de constituant actif peuvent être administrés, bien qu'on comprenne que la quantité du ou des composants de formule (I) qui sont effectivement administrés sera déterminée par le médecin traitant eu égard aux circonstances particulières, y compris l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le choix de la voie d'administration; par conséquent, les domaines de dosage préférés prémentionnés ne sont pas limitatifs.

Dans la présente description, l'expression forme de dosage unitaire s'applique à une unité physiquement discrète contenant une quantité individuelle du composant actif, généralement en mélange avec un diluant pharmaceutique pour celui-ci ou d'une autre manière, en association avec un support pharmaceutique, la quantité du composant actif étant telle qu'une ou plusieurs unités sont normalement nécessaires pour une seule administration thérapeutique ou, dans le cas d'unités pouvant être divisées, telles que des comprimés sécables, au moins une partie telle que la moitié ou le quart d'une unité divisible est nécessaire pour une seule administration thérapeutique.

Les compositions pharmaceutiques contiendront normalement au moins un composé de formule (I) en mélange avec un support ou dilué par un support ou encore enfermé ou encapsulé dans un support ingérable sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un papier ou d'un autre récipient ou dans un récipient à jeter tel qu'une ampoule. Le support ou le diluant peut être un matériau solide, semi-solide ou liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou le milieu pour la substance à activité thérapeutique.

Quelques exemples de diluants ou supports qui peuvent être utilisés dans lesdites compositions pharmaceutiques sont les suivants: le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbital, le mannitol, le

5

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propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine blanche molle, le kaolin, le dioxyde de silicium pyrogéné, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidiné, l'alcool cétostéarylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l'huile de théobromine, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthylcellulose, le mono-laurate de polyoxyéthylènesorbitan, le lactate d'éthyle, l'hydroxy-benzoate de méthyle et de propyle, le trioléate de sorbitan, le ses-quioléate de sorbitan et l'alcool oléylique et des gaz propulseurs tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluoro-méthane et le dichlorotétrafluoroéthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher que les constituants en poudre ne collent au moule et au poinçon de la pastilleuse. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou l'huile minérale.

L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent, qui se rapportent soit à la synthèse selon l'invention, soit à la préparation de composés intermédiaires utiles à cette synthèse.

Exemple 1 :

2-Furylcarbamate de tert-butyle

(Composé intermédiaire)

56 g (0,5 mole) d'acide 2-furoïque sont mélangés avec 70 ml (0,5 mole) de triéthylamine et 100 ml d'alcool tert-butylique dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane refroidis à 0°C. 108 ml (0,5 mole) d'azide diphénylphosphonique sont ajoutés graduellement tout en agitant et la solution limpide de couleur jaune pâle est chauffée lentement (bain d'huile, 100-110° C). Un dégagement gazeux apparaît à 65° C, devenant régulier et important à 80° C, tandis que la température de la solution atteint finalement 85° C. Après 4 h, le dégagement gazeux prend fin et la solution de couleur brunâtre est versée sur un mélange glace/eau. La phase organique est séparée et lavée successivement par une solution d'acide chlorhydrique N/10, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique ainsi lavée est évaporée (évaporateur rotatif)

pour donner une huile brunâtre qui cristallise rapidement. Le produit est recristallisé dans de l'éther de pétrole 60/80° C et on obtient 63,4 g du produit désiré sous forme de cristaux jaune pâle (P.f.: 96° C).

Exemple 2 :

N-{n-Butyl)-N-(fur-2-yl)-3-éthylbutanamide

27,5 g (0,15 mole) du carbonate de tert-butyle de l'exemple 1 sont dissous dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec et ajoutés goutte à goutte à la température de 0-5° C à 7,2 g d'une suspension d'hydrure de sodium (0,15 mole, dispersion huileuse à 50%) dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec. Quand le dégagement gazeux cesse, le mélange est refroidi à —10° C et on ajoute goutte à goutte 20 g (0,15 mole) de chlorure de diéthylacétyle mélangés à 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On laisse la température atteindre la température ordinaire en 154 h et la solution brun clair est versée sur un mélange glace/eau. Après extraction à pH=7 par le dichloro-méthane, la phase solvant organique est évaporée (évaporateur rotatif) pour donner une huile brun pâle que l'on dissout dans 150 ml de méthyléthylcétone et que l'on chauffe lentement à reflux pendant 2 'A-3 h, sur bain de vapeur, avec 20 g (0,15 mole) d'iodure de lithium anhydre. La solution de couleur brune est évaporée (évaporateur rotatif) afin d'éliminer la méthyléthylcétone, versée ensuite dans de l'eau et extraite au benzène à pH=2. L'extrait benzénique est lavé successivement avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et à l'eau, puis évaporé (évaporateur rotatif) pour donner un solide cristallin brun clair qui, recristallisé dans un mélange benzène/éther de pétrole 60/80° C, fournit 19,6 g de 2-(2'-éthyl-butanamido)furanne, P.f.: 100°C.

18,1 g (0,1 mole) de ce produit sont alors dissous dans 50 ml de diméthylformamide sec et ajoutés goutte à goutte en agitant à 4,8 g d'une suspension d'hydrure de sodium (0,1 mole, dispersion huileuse à 50%) dans 75 ml de diméthylformamide sec tout en abaissant la température à 10° C. Après cessation du dégagement gazeux, on ajoute goutte à goutte en agitant continuellement 19 g (0,1 mole) d'iodure de n-butyle. Après avoir laissé monter la température jusqu'à la température ordinaire en 1 Vi-2 h, le mélange est traité avec quelques gouttes d'éthanol afin d'éliminer toute trace résiduelle d'hydrure de sodium, versé ensuite sur un mélange glace/eau et extrait dans du dichlorométhane à pH=7 obtenu par ajustement grâce à quelques gouttes d'acide acétique glacial. L'extrait organique est évaporé (évaporateur rotatif) pour donner un liquide facilement entraînable brun pâle qui, après distillation fractionnée sous vide, fournit 15 g du composé désiré sous la forme d'un liquide incolore, P.éb.: 106° C/l mm Hg.

Analyse pour Q4H23NO2:

Calculé: C 70,8 H 9,77 N5,90%

Trouvé: C 70,6 H 9,42 N 5,57%.

Exemple 3 :

N-n-Butyl-N-ifur-2-yl)-2-méthylpropanamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorure de diéthylacétyle par le chlorure d'isobutyryle. P. éb.: 92°C/2 mm Hg.

Analyse pour Ci2Hiç>H02:

Calculé: C68,9 H 9,15 N6,69%

Trouvé: C68,7 H 9,32 N6,52%.

Exemple 4 :

N-(n-Butyl)-N-(fur-2-y!)acétamide

Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 2, mais en utilisant du chlorure d'acétyle et en procédant, au cours de l'étape finale d'alkylation, à l'extraction à l'éther et en utilisant de l'iodure de n-butyle. P.éb.: 66°C/0,09 mm Hg.

Analyse pour C10H15NO2:

Calculé: C66,3 H 8,34 N7,73%

Trouvé: C66,2 H 8,12 N7,65%.

Exemple 5 :

N-n-Butyl-N4fur-2-yî)cyclopentanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 4, mais en utilisant le chlorure de l'acide cyclopentanecarboxylique. P.éb.: 96°C/0,15 mm Hg.

Analyse pour C14H21NO2:

Calculé: C71,6 H 9,01 N5,96%

Trouvé: C 71,5 H 9,28 N6,03%.

Exemple 6:

N-n-Butyl-N-ifur-2-yt)cyclohexanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 4, mais en utilisant le chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique. P.éb.: 122°C/0,3 mm Hg.

Analyse pour C15H23NO2:

Calculé: C72,4 H 9,31 N 5,63%

Trouvé: C72,3 H 9,13 N5,52%.

Exemple 7:

N-n-Butyl-N-(fur-2-yl)adamantanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 4, mais en utilisant le chlorure de l'acide 1-adamantanecarboxylique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 660

6

Exemple 8 :

N-n-Butyl-N-{5-méthylfur-2-yî)-2-méthylpropanamide On fait réagir, comme dans l'exemple 2,24 g (0,12 mole) de 5-méthyl-2-furylcarbamate de tert-butyle (P.f.: 80°C), préparé comme indiqué dans l'exemple 1 à partir d'acide 5-méthyl-2-furoïque, et on obtient 13,4 g de 2-isobutanamido-5-méthyl-furanne (P.f.: 78°C) que l'on fait réagir comme indiqué dans l'exemple 4 pour donner le produit mentionné dans le titre. P.éb.: 94°C/0,3 mm Hg.

Analyse pour C13H21NO2:

Calculé: C 69,9 H 9,48 N 6,24%

Trouvé: C69,7 H 9,28 N6,43%.

Exemple 9:

N-n-Butyl-N-{5-méthylfur-2-yî)-3-éthylbutanamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 8, mais en utilisant comme chlorure d'acide le chlorure de diéthylacétyle. P.éb.: 102°C/0,1 mm Hg.

Analyse pour C15H25NO2:

Calculé: C71,7 H 10,02 N5,57%

Trouvé: C71,6 H 10,12 N5,74%.

Exemple 10:

N-n-Butyl-N-{5-méthylfur-2-yl)cyclopentanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 8, mais en utilisant le chlorure de l'acide cyclopentanecarboxylique. P.éb.:115°C/0,2 mm Hg. Analyse pour C15H23NO2:

Calculé: C72,3 H 9,30 N 5,62%

Trouvé: C72,5 H 9,57 N5,52%.

Exemple 11:

N-Méthyl-N-{5-méthylfur-2-yî)cyclopenîanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 10, mais en utilisant de l'iodure de méthyle dans l'étape finale et en ayant également recours à la Chromatographie sur Silicagel (solvant révélateur: acétate d'éthyle/éther de pétrole 60/80°C 1/10 v/v). P.éb.: 150°C/l mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C12H17NO2:

Calculé: C69,6 H 8,28 N6,77%

Trouvé: C66,8 H 7,71 N6,37%.

Exemple 12:

N-Ethyl-N-(5-méthylfur-2-yl)cyclopentanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 11, mais en utilisant de l'iodure d'éthyle dans l'étape finale. P.éb.: 150°C/l mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C13H19NO2:

Calculé: C 70,6 H 8,67 N6,34%

Trouvé: C 70,4 H 8,47 N6,18%.

Exemple 13:

N-{5-Méthylfur-2-yl)-N-(n-propyl)cyclopentanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 11, mais en utilisant le 1-iodopropane dans l'étape finale. P.éb.: 150°C/l mm Hg (Kugel-rohr).

Analyse pour C14H21NO2:

Calculé: C71,6 H 9,01 N5,96%

Trouvé: C69,5 H 8,85 N6,26%.

Exemple 14:

N-Hexyl-N-{5-méthylfur-2-yî)cyclopentanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 10, mais en utilisant le 1-iodohexane dans l'étape finale. P.éb.: 120°C/0,1 mm Hg.

Analyse pour C17H27NO2:

Calculé: C73,6 H 9,81 N5,05%

Trouvé: C73,8 H 9,53 N5,20%.

Exemple 15:

N-Allyl-N-{5-méthylfur-2-yl)cyclopentanecarboxamide

Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 10, mais en utilisant du bromure d'allyle dans l'étape finale. P.éb.: 94°C/0,08 mm Hg.

Analyse pour C14.H19NO2:

Calculé: C72,l H 8,21 N6,00%

Trouvé: C72,3 H 8,01 N6,24%.

Exemple 16:

N-Benzyl-N-{5-méthylfur-2-yt)cyclopentanecarboxamide Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 10, mais en utilisant du bromure de benzyle dans l'étape finale. P.éb.: 124°C/0,03 mm Hg.

Analyse pour Ci8H2iN02:

Calculé: C76,3 H 7,47 N4,94%

Trouvé: C76,l H 7,43 N5,03%.

Exemple 17:

N-n-Butyl-N-(5-tert-butylfur-2-yl)-2-méthylpropanamide

Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 8 en partant d'acide 5-tert-butyl-2-furoïque. P.éb.: 88°C/0,07 mm Hg. Le produit est repurifié par Chromatographie sur Silicagel (en utilisant comme solvant révélateur un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole 60/80° C 1/10 v/v).

Analyse pour C16H27NO2:

Calculé: C72,4 H 10,3 N5,28%

Trouvé: C72,2 H 10,0 N5,23%.

Exemple 18:

N-(Fur-2-yl)-N-propargylcyclohexanecarboxamide Le 2-(cyclohexanecarboxamido)furanne est préparé comme indiqué dans l'exemple 6, P.f.: 120°C, et traité ensuite avec du bromure de propargyle comme indiqué dans l'exemple 4, pour donner le composé mentionné dans le titre. P.éb. : 90° C/0,05 mm Hg.

Analyse pour C^HuNOî:

Calculé: C72,7 H 7,41 N6,06%

Trouvé: C72,6 H 7,48 N5,82%.

De la même manière, on prépare les produits suivants:

Exemple 19:

N-Benzyl-N-(fur-2-yl}-acétamide P.éb.: 106°C/0,15 mm Hg

Analyse pour C13H13NO2:

Calculé: C72,5 H 6,09 N6,50%

Trouvé: C72,6 H 6,06 N6,48%.

Exemple 20:

N-[Fur-2-yl)-N-méthylacétamide P.éb.: 40°C/0,05 mm Hg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

616 660

Analyse pour C7H9NO2:

Calculé: C60,4 H 6,51 N 10,1%

Trouvé: C60,2 H 6,37 N9,97%.

Exemple 21 :

N-[Fur-2-yl)-N-{4-nitrobenzyl)acétamide P.f.: 54°C

Analyse pour C13H12N2O4:

Calculé: C60,0 H 4,65 N10,8%

Trouvé: C59,8 H 4,72 N10,9%.

Exemple 22:

N-Allyl-N-{fur-2-yï)-2-méthylpropanamide P.éb.: 76°C/l mm Hg Analyse pour CuHisNC^:

Calculé: C68,4 H 7,82 N7,25%

Trouvé: C68,l H 7,63 N7,14%.

Exemple 23 :

N-Méthyl-N-(5-méthylfur-2-yî)benzamide P.éb.: 104°C/0,08 mm Hg

Calculé: C72,5 H 6,09 N6,50%

Trouvé: C72,3 H 6,31 N6,45%.

Exemple 24:

N-Allyl-N-(5-méthylfur-2-yl)benzamide P.éb.: 115°C/0,08 mm Hg

Analyse pour C15H15NO2:

Calculé: C74,7 H 6,27 N5,81%

Trouvé: C74,9 H 6,47 N6,06%.

Exemple 25 :

N-Méthyl-N-(5-méthylfur-2-yl)heptanamide P.éb.: 82°C/0,07 mm Hg

Analyse pour C13H21NO2:

Calculé: C69,9 H 9,48 N6,27%

Trouvé: C 69,8 H 9,49 N6,21%.

Exemple 26:

N-Hexyl-N-{5-méthylfur-2-yl)heptanamide P.éb.: 126° C/0,09 mmHg

Analyse pour CisH3iN02:

Calculé: C73,7 H 10,7 N4,77%

Trouvé: C73,7 H 10,9 N4,82%.

Exemple 27:

N-(5-Méthyl-fur-2-yl)-N-(4-nitrobenzyl)heptanamide P.éb.: 175°C/0,05 mm Hg (Kugelrohr)

Analyse pour C19H24N2O4:

Calculé: C66,3 H 7,02 N8,14%

Trouvé: C66,l H 7,06 N8,09%.

Les furannes décrits ci-dessus sont caractérisés de plus par leurs spectres IR, UV et NMR.

Exemple 28:

N-n-Butyl-N-(5-phénylfur-2-yl)-2-méthylpropanamide On fait réagir comme dans l'exemple 8 du 5-phényl-2-furyl-carbamate de tert-butyle (P.f.: 87°C), préparé comme indiqué dans l'exemple 1 à partir d'acide 5-phényl-2-furoïque, pour obtenir le composé mentionné dans le titre. P.éb.: 142°C/0,3 mm Hg.

Analyse pour Q8H23NO2:

Calculé: C75,7 H 8,12 N4,91%

Trouvé: C75,5 H 8,15 N4,67%.

De la même manière, on prépare les furannes suivants:

Exemple 29:

N-Méthyl-N-{5-phénylfur-2-yl)cyclopentanecarboxamide P.éb.: 140°C/0,07 mm Hg

Analyse pour Q7H19NO2 :

Calculé: C75,8 H 7,11 N5,20%

Trouvé: C76,l H 7,33 N5,36%.

Exemple 30:

N-n-Butyl-N-(5-phénylfur-2-yl)cyclopentanecarboxamide P.éb.: 160°C/0,05 mm Hg (Kugelrohr)

Analyse pour C20H25NO2:

Calculé: C77,l H 8,09 N4,50%

Trouvé: C 77,1 H 7,97 N4,49%.

Exemple 31:

N-Benzyl-N-(5-phénylfur-2-yl)cyclopentanecarboxamide P.éb.: 180°C/0,04 mm Hg (Kugelrohr)

Analyse pour C23H23NO2 :

Calculé: C80,0 H 6,71 N4,06%

Trouvé: C79,8 H 6,45 N4,05%.

Exemple 32:

N-n-Butyl-N-(5-phénylfur-2-yî)heptanamide P.éb.: 160°C/0,1 mm Hg (Kugelrohr)

Analyse pour C21H29NO2 :

Calculé: C 77,0 H 8,93 N4,28%

Trouvé: C77,3 H 9,10 N4,29%.

Exemple 33 :

N-Allyl-N-{5-phénylfw-2-yî)heptanamide P.éb.: 145°C/0,15 mm Hg (Kugelrohr)

Analyse pour C20H25NO2 :

Calculé: C77,l H 8,09 N4,50%

Trouvé: C77,4 H 7,85 N4,40%.

Exemple 34 :

N-n-Butyl-N-[5-(4-chlorophényî)-fur-2-yï\-2-méthylpropan-amide

P.éb.: 152°C/0,08 Hg

Analyse pour C18H22CIN02:

Calculé: C67,6 H 6,93 N4,38%

Trouvé: C67,5 H 7,17 N4,33%.

Exemple 35 :

N-n-Butyl-N-(fur-3-yl)-2-méthylpropanamide On fait réagir comme dans l'exemple 2 du 3-furylcarbamate de tert-butyle, P.f.: 120°C, préparé comme indiqué dans l'exemple 1 à partir d'acide 3-furoïque, et on obtient le N-(fur-3-yl)-2-méthyl-propanamide, P.f.: 122°C, que l'on fait ensuite réagir comme dans l'exemple 4 pour donner le dérivé N-n-butyl recherché. P.éb. : 115°C/0,1 mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C12H19NO2:

Calculé: C68,9 H 9,15 N6,69%

Trouvé: C68,6 H 8,93 N6,47%.

De la même manière on prépare:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 660

8

Exemple 36:

N-n-Butyl-N4fur-3-yl)cyclopentanecarboxamide P.éb.: 105° C/0,15 mm (Kugelrohr)

Analyse pour C14H21NO2:

Calculé: C71,4 H 9,00 N5,97%

Trouvé: C71,2 H 9,23 N5,76%.

Exemple 37:

5-Méthyl-2-thiénylcarbamate de tert-butyle

Ce dérivé est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-furoïque par l'acide 5-méthyl-2-thiophènecarboxylique. Le carbamate est obtenu sous forme de cristaux blanchâtres. P.f.: 86-89°C.

Analyse pour C10H15NO2S:

Calculé: C56,3 H 7,0 N6,6%

Trouvé: C56,4 H 7,25 N6,6%.

Exemple 38:

N-{5-Méthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide Le carbamate de l'exemple 37 est traité exactement de la même manière qu'indiqué dans l'exemple 2. On obtient le composé mentionné dans le titre sous forme de plaquettes blanches. P.f.: 95-97° C.

Analyse pour C9H13NOS:

Calculé: C 59,0 H 7,1 N7,65%

Trouvé: C59,2 H 6,9 N7,7%.

Exemple 39:

N-(5-Méthyl-2-thiényî)cyclopropylcarboxamide Ce dérivé est préparé en suivant le mode opératoire donné dans l'exemple 38 et obtenu sous forme de cristaux jaune sale. P.f.: 159-161°C.

Analyse pour C9H11NOS:

Calculé: C59,6 H 6,1 N7,7%

Trouvé: C59,5 H 6,1 N7,85%.

Exemple 40:

N-{n-Butyî)-N-{5-méthyl-2-thiènyî)cyclopropylcarboxamide Ce dérivé est préparé en suivant le mode opératoire donné dans l'exemple 2 et obtenu sous forme d'une huile jaune pâle, P.éb. : 109-110° C/0,7 mmHg.

Analyse pour C13H19NOS:

Calculé: C65,8 H 8,0 N5,9%

Trouvé: C65,6 H 8,2 N5,8%.

Exemple 41 :

N-(3-Carbométhoxy-5-méthyl-2-thiényl)cyclopropylcarboxamide (intermédiaire)

10,9 g (0,105 mole) de chlorure de l'acide cyclopropanecarboxy-lique sont ajoutés goutte à goutte en 40 mn à une solution maintenue à0°Cet sous agitation de 17,1 g (0,1 mole) de 2-amino-5-méthyl-3-thiophènecarboxylate de méthyle [préparé suivant la méthode de Gewald, «Chemische Berichte», 99,94, (1966)], dans 100 ml de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est agité et maintenu en dessous de 10° C pendant les 4 h qui suivent, puis à température ordinaire durant la nuit, et est finalement chauffé à reflux pendant 1 Vz h. L'excès de pyridine est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de CHCI3 puis extrait tour à tour par HCl 2N, H2O, NaOH 2N et H20. La solution organique séchée sur Na2S04. est évaporée et le résidu est recristallisé dans EtOH pour fournir 11,1 g de l'amide recherché (46%), obtenu sous forme de cristaux jaunes, P.f.: 121-123°C.

Analyse pour C11H13NO3S:

Calculé: C55,2 H 5,4 N5,85%

Trouvé: C55,3 H 5,3 N5,7%.

Exemple 42:

N-(5-Méthyl-2-thiényl)cyclopropylcarboxamide (intermédiaire)

Une solution chaude de 14,8 g (0,062 mole) de l'ester précédent dans 50 ml de collidine est ajoutée à une solution chaude de 40,8 g (0,24 mole) d'iodure de lithium dihydrate dans 80 ml de collidine maintenue sous azote. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à reflux pendant 48 h, refroidi et distribué entre 2 fractions de 300ml d'éther diéthylique et 400 ml d'HCl 4N. La couche organique est lavée successivement à l'eau, par NaOH 2N et à l'eau. L'évapo-ration de la solution éthérée séchée sur Na2SÛ4 donne 7,3 g du produit recherché (65%), obtenu sous forme d'un solide blanchâtre, P.f.: 159-161°C.

Analyse pour C9H11NOS:

Calculé: C 59,6 H 6,1 N7,7%

Trouvé: C 59,5 H 6,1 N 7,85%.

Exemple 43:

N-Allyl-N-(5-méthyl-2-thiényl)cyclopropylcarboxamide Une solution de 3,7 g (0,0204 mole) de l'amide décrit ci-dessus dans 25 ml de DMF séché est ajoutée en 30 mn à une suspension de 0,49 g (0,0204 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de DMF séché maintenu en agitation. Le mélange réactionnel, qui a une teinte foncée, est encore agité à température ordinaire pendant 1 Vi h et on y ajoute 2,72 g de bromure d'allyle. Après avoir agité le mélange à température ordinaire pendant 16 h, le DMF est évaporé sous pression réduite. Le résidu est distribué entre 100 ml de Et20 et 100 ml d'H20. La couche organique est lavée avec 50 ml d'eau, séchée sur Na2SO* et distillée. On recueille 3,1 g du produit recherché (69%), obtenu sous la forme d'une huile pratiquement incolore, P.éb.: 124-127°C/0,6 mm Hg.

Analyse pour Ci2HisNOS:

Calculé: C 65,15 H 6,8 N6,3%

Trouvé: C65,0 H 6,6 N6,0%.

Exemple 44:

N-(p-Bromobenzyl)-N-(5-méthyl-2-thiényl)cyclopropyl-carboxamide

En suivant le même mode opératoire que dans l'exemple précédent, on obtient l'amide cité sous la forme d'une huile incolore (56%), P.éb.: 187-191°C/0,45 mm Hg. L'huile se solidifie en refroidissant et donne des cristaux blancs (P.f.: 66-69°C), que l'on peut recristalliser dans de l'éther de pétrole.

Analyse pour CiöHiöBrNOS:

Calculé: C 54,85 H 4,6 N4,0%

Trouvé: C 54,6 H 4,8 N4,2%.

Exemple 45:

N-n-Hexyl-N-{3-carbéthoxy-5-éthyl-2-thiényl)-2-méthyl-

propanamide

(intermédiaire)

Le 2-amino-5-éthyl-3-thiophène carboxylate d'éthyle [«Chemische Berichte», 99,94 (1966)] est converti en N-(3-carb-éthoxy-5-éthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide par la méthode décrite dans l'exemple 41. L'alkylation du produit non purifié par l'iodure de n-hexyle comme décrit dans l'exemple 43 permet d'obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile jaune pâle, P.éb.: 145-147° C/0,25 mm Hg. Le spectre NMR montre qu'il s'agit bien du produit recherché.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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616 660

Exemple 46:

N-(3-Carbométhoxy-5-méthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide (intermédiaire)

22,4 g de chlorure d'isobutyle sont ajoutés goutte à goutte en 40 mn à une solution de 34,2 g (0,2 mole) de 2-amino-5-méthyl-3-thiophénecarboxylate de méthyle dans 100 ml d'hexaméthyl-phosphoramide séché, maintenu sous agitation et à 5-10° C. Cette température est maintenue encore pendant 1 h et on laisse ensuite se dérouler la réaction à température ordinaire pendant 16 h. Le mélange réactionnel est versé dans 1600 ml d'eau et le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à 50° C. Par recristallisation du solide dans l'éther de pétrole 60/80° C, on obtient 39,6 g de cristaux blanchâtres (88%), P.f.: 63-65°C.

Analyse pour C11H15NO3S:

Calculé: C54,8 H 6,2 N5,8%

Trouvé: C54,9 H 6,4 N6,l%.

Exemple 47:

N-(5-Méthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide (intermédiaire)

Le produit précédent est traité comme dans l'exemple 42 et on obtient 14,8 g du composé mentionné dans le titre (54%) sous la forme d'un solide blanc, P.f. : 96-97° C.

Analyse pour C9H13NOS:

Calculé: C 59,0 H 7,1 N7,65%

Trouvé: C 59,2 H 6,9 N 7,7%.

Exemple 48:

N-Benzyl-N-[5-méthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide Suivant le procédé donné à l'exemple 43, le produit précédent est converti en 4,15 g du composé mentionné dans le titre (61%), obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle. P.éb. :

132-134° C/0,3 mm.

Analyse pour C16H19NOS:

Calculé: C70,3 H 6,95 N5,l%

Trouvé: C70,l H 7,1 N5,2%.

Exemple 49:

N-n-Hexyl-N-(5-méthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide Par le procédé décrit dans l'exemple 43, la N-(5-méthyl-2-thiényl) 2-méthylpropanamide fournit 4,1 g du composé mentionné dans le titre (71%), obtenu sous la forme d'une huile pratiquement incolore, P.éb.: 109-lll°C/0,35 mm.

Analyse pour C15H25NOS:

Calculé: C 67,4 H 9,4 N 5,2%

Trouvé: C67,2 H 9,2 N5,l%.

Exemple 50:

N-{l-Méthylpyrrol-2-yl)acétamide (intermédiaire)

On procède à l'hydrogénation sur oxyde de platine (1,50 g) et à température et pression ordinaires de 15 g (0,1189 mole) de l-méthyl-2-nitropyrrole mélangés à 60 ml d'anhydride acétique et 150 ml de triéthylamine. La réaction est arrêtée lorsque 3,3 équivalents d'hydrogène ont été consommés. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. On obtient 18,1 g d'une huile foncée. Après Chromatographie de cette dernière sur colonne de silice, en utilisant comme solvant un mélange 10% acétate d'éthyle/éther, on obtient 8,7 g d'une huile limpide qui change rapidement de couleur sous l'action de la lumière et/ou de l'air. Cette huile est ensuite distillée sous vide et on obtient 7,20 g d'une huile incolore (44%). P.éb. (manchon d'air) 130° C, 0,15 mm Hg. Le spectre de masse montre un pic de masse à 138 et les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire confirment également la structure.

Exemple 51:

2-Méthyl-N-(l -méthylpyrrol-2-yl)propanamide (intermédiaire)

Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant un procédé similaire à celui qui est indiqué pour l'exemple 52 (P.f.: 122-124° C).

Exemple 52:

N-Butyl-N-{l-méthylpyrrol-2-yl)acétamide 3,20 g (0,023 mole) de N-(l-méthyIpyrrol-2-yl) acétamide dans le diméthylformamide séché sont maintenus en agitation à une température inférieure à 0° C et sous azote pendant que l'on ajoute lentement 1,11 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium (0,0231 mole) à 50%. Après l'addition, le mélange est agité à 0°C pendant 30 mn et on permet alors à la température de s'élever jusqu'à 150° C au moment d'ajouter 8,50 g (0,0461 mole) d'iodure de n-butyle. Le mélange est agité à température ordinaire pendant la nuit, versé ensuite dans 200 ml d'eau et extrait par 4 fractions de 50 ml d'éther. Les extraits combinés sont lavés 3 fois avec 50 ml d'eau et séchés sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous vide et l'huile restante est distillée pour donner 3,72 g d'une huile incolore (83%) P.éb.: (manchon d'air) 100°C/0,4 mm Hg.

Analyse pour ChHisNîO:

Calculé: C68,0 H 9,3 N 14,4 O 8,2%

Trouvé: C 67,7 H 9,6 N 14,25 0 8,0%.

Exemples 53 et 54

On prépare de la même façon le N-(l-méthylpyrrol-2-yl)-N-(2-propényl)acétamide, P.éb.: (manchon d'air) 100°C/0,4 mm Hg.

Analyse pour C10H14N2O

Calculé: C 67,4 H 7,9 N 15,7 O 9,0%

Trouvé: C 67,2 H 7,9 N 15,8 0 9,0%.

et le N-butyl-2-méthyl-N-(l-méthylpyrrol-2-yl)propanamide, P.éb.: 110°C/0,6 mm Hg.

Exemple 55:

2-Méthyl-N-(l-méthylpyrrol-3-yl)propanamide (intermédiaire)

30,40 g (0,2410 mole) de l-méthyl-3-nitropyrrole mélangés à 200ml d'anhydride 2-méthylpropanoïque et 340ml de triéthylamine sont réduits sur 3 g d'oxyde de platine à 4,2 kg/cm2 et à température ordinaire. Après l'adsorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. L'huile foncée restante est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et lavée d'abord avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 15% et à l'eau ensuite. La phase organique est alors séchée et évaporée sous vide. On recristallise le solide brun clair obtenu dans un mélange acétate d'éthyle/tétrachlorure de carbone pour obtenir 17,13 g d'aiguilles incolores (43%), P.f.: 125-125,5°C.

Analyse pour C9H14N2O:

Calculé: C65,0 H 8,5 N 16,85 0 9,6%

Trouvé: C65,l H 8,3 N 16,7 O 9,9%.

Exemple 56

On prépare de la même façon le N-(l-méthylpyrrol-3-yl)-acétamide, P.f.: 120-120,5°C (intermédiaire).

Exemple 57:

N,2-Diméthyl-N-{l-méthylpyrrol-3-yl)propanamide 2,50 g (0,015 mole) de 2-méthyl-N-(l-méthylpyrrol-3-yl)-propanamide mélangés à 10 ml de diméthylformamide séché sont refroidis à une température inférieure à 0°C et maintenus sous agi5

10

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65

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10

tation et sous azote pendant l'addition de 0,73 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium (0,0152 mole) à 50%. Après l'addition, le mélange est agité à 0°C pendant 30 mn et porté ensuite à 15°C au moment d'ajouter 4,30 g (0,0302 mole) d'iodométhane. Le mélange est agité à température ordinaire pendant la nuit, versé ensuite dans 200 ml d'eau et extrait par 4 fractions de 50 ml d'éther. Les extraits combinés sont lavés 3 fois avec 50 ml d'eau et séchés sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous vide et on obtient 2,11 g d'un solide qui se sépare du pentane à —10° C sous forme de flocons blancs (78%).

Analyse pour CioHi6N20:

Calculé: C66,6 H 8,95 N 15,5%

Trouvé: C 66,35 H 8,7 N 15,6%.

Exemples 58 à 65

De façon similaire sont préparés:

2-Méthyl-N-{l-méthylpyrrol-3-yï)-N-{2-propényî)pwpanamide (P.f.: 54-54,5°C)

Analyse pour Ci2HigN20:

Calculé: C69,9 H 8,8 N 13,6 O 7,8%

Trouvé: C69,7 H 8,7 N 13,5 O 7,5%.

N-Butyl-2-méthyl-N-(l-méthylpyrrol-3-yl)propanamide (P.f.: 57,57,5°C).

Analyse pour C13H22N2O:

Calculé: C 70,2 H 10,0 N 12,6 O 7,2%

Trouvé: C 70,15 H 9,7 N 12,6 O 7,5%.

N-Hexyl-2-méthyl-N-{l-méthylpyrrol-3-yl)propanamide (P.f.: 31-31,5°C).

Analyse pour CisH26N20:

Calculé: C 71,95 H 10,5 NI 1,2 O 6,4%

Trouvé: C 71,7 H 10,3 N 11,1 O 6,65%.

2-Méthyl-N-(l-méthylpyrrol-3-yl)-N-(phénylméthyl)-

propanamide

(P.f. : 73-74° C).

Analyse pour C16H20N2O:

Calculé: C75,0 H 7,9 N 10,9 0 6,2%

Trouvé: C74,7 H 7,55 Nll,2 O 6,4%.

2-Méthyl-N-{l-méthylpyrrol-3-yî)-N-(4-bromophényl-

méthytjpropanamide

(P.f.: 88-89°C).

Analyse pour Ci6Hi9BrN20:

Calculé: C 57,3 H 5,7 Br23,8 N8,4 0 4,8% Trouvé: C 57,1 H 5,7 Br23,6 N8,l 0 4,75%.

N-{l-Méthylpyrrol-3-yî)-N-{2-propényl)acétamide P.éb.: (manchon d'air) 120°C/0,4 mm Hg.

Analyse pour C10H14N2O:

Calculé: C67,4 H 7,9 N 15,7 0 9,0%

Trouvé: C67,4 H 8,0 N 15,6 O 9,1%.

N-Butyl-N-(l-méthylpyrrol-3-yl)acétamide P.éb.: (manchon d'air) 110°C/0,5 mm Hg.

Analyse pour CuHisNîO:

Calculé: C 68,0 H 9,3 N 14,4 O 8,2%

Trouvé: C 67,75 H 9,3 N 14,25 O 8,5%.

N-(l-Méthylpyrrol-3-yî)-N-(phénylméthyl)acétamide P.éb.: (manchon d'air) 150°C/0,4 mm Hg.

Analyse pour C14H16N2O:

Calculé: C 73,7 H 7,0 N 12,3 O 7,0%

Trouvé: C73,4 H 7,0 N 12,3 O 7,3%.

Exemple 66

On agite 1,3 g (0,0055 mole) de 2-amino-5-phénylthiophène-3-carboxylate de méthyle dans 20 ml d'hexaméthylphosphoramide (préparé selon méthode donnée dans «Chemische Berichte», 99,94 (1966), mais en remplaçant le cyanoacétate d'éthyle par le cyano-acétate de méthyle) et on fait réagir le mélange avec 1,56 g (0,011 mole, 1,28 ml) de chlorure de benzoyle. La solution est agitée pendant 2 h, déversée dans 750 ml d'eau et, après avoir laissé reposer pendant la nuit, on sépare par filtration 1,31 g de N-(3-carboxyméthyl-5-phényl-2-thiényl)benzamide.

P.f.: 190°C (intermédiaire).

Exemple 67:

N-(3-Carboxyméthyl-5-phényl-2-thiényl)cyclohexane-

carboxamide

(intermédiaire)

Le composé mentionné dans le titre est préparé en suivant la méthode indiquée pour l'exemple 66.

Exemple 68:

N-(5-Phényl-2-thiényl)benzamide (intermédiaire)

a) 25,5 g (0,168 mole) d'iodure de lithine dihydrate sont chauffés à reflux sous agitation et sous azote dans 50 ml de collidine jusqu'à dissolution complète de l'iodure. On ajoute 17g (0,053 mole) de l'amidoester de l'exemple 68 dissous à chaud dans 400 ml de collidine et la solution est chauffée à reflux sous agitation pendant 48 h. Après refroidissement, la solution est versée sur un mélange de 800 ml (4 moles) d'HCl 5N et glace, extraite au chloroforme préalablement lavé avec une solution saturée d'hydrocarbonate de sodium, séchée sur Na2SÛ4 et évaporée de façon à obtenir un semi-solide. On chauffe celui-ci sous vide avec de l'eau de manière à éliminer les traces résiduelles de collidine, on agite ensuite avec une solution saturée d'hydrocarbonate de sodium et le solide est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 7,85 g du composé mentionné dans le titre. P.f.: 202-203°C.

b) On peut aussi préparer le composé mentionné dans le titre au départ de 2,1 g (0,01 mole) d'hydrochlorure de 2-amino-5-phényl-thiophène que l'on dissout sous azote dans 20 ml d'hexaméthylphosphoramide. On traite par la triéthylamine dans le but de libérer l'amine et par 2,1 g (0,015 mole, 173 ml) de chlorure de benzoyle ensuite. On agite le mélange pendant l'A h et on le verse dans 400 ml d'eau pour obtenir, après recristillation dans l'alcool éthy-lique, 1,52 g de l'amide mentionné dans le titre sous la forme de microplaquettes rectangulaires jaunes. P.f.: 202-203° C.

Exemple 69:

N-(5-Phényl-2-thiényl)cyclohexanecarboxamide (intermédiaire)

On prépare ce composé (P.f.: 174°C) au départ de 31,1 g (0,1 mole) de N-(3-carboxyméthyl-5-phényl-2-thiényl)cyclo-hexanecarboxamide et de 48,1 g (0,32 mole) de LiI-2H20 en chauffant à reflux dans 125 ml de collidine suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 68a). On peut également préparer le même produit en suivant le mode opératoire de l'exemple 68b) en utilisant comme agent d'acylation l'acide cyclohexanecarboxylique. Les produits obtenus par les deux procédés sont spectroscopique-ment identiques et ont un point de fusion de 175° C.

Exemple 70:

N-p-Chlorobenzyl-N-{5-phényl-2-thiényl)benzamide 2,8 g (0,01 mole) de l'amide de l'exemple 68 dissous dans 25 ml de diméthylformamide sont ajoutés à 0,0105 mole d'hydrure de sodium (0,74 g) d'une suspension huileuse de NaH à 40-50% maintenu en agitation dans 25 ml de diméthylformamide et refroidi dans la glace. Le mélange est agité pendant Vi h et traité avec une solution de 3,22 g (0,02 mole) de chlorure de p-chlorobenzyle dans 15 ml de DMF en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1!

616 660

présence de traces de Nal. Le mélange est agité, tout d'abord à température de bain de glace, ensuite à température ordinaire pendant la nuit, puis chauffé à reflux pendant 3 h afin de rendre la réaction complète. Après évaporation du DMF, on ajoute de l'eau et le produit est extrait au chloroforme préalablement séché sur Na2SC>4, filtré et évaporé pour donner 2,07 g de N-p-chlorobenzylbenzamide, obtenu sous la forme d'une huile visqueuse. P.éb. : 240-245° C/ 0,35 mm Hg.

Spectre de masse: m/e 403.

Exemples 71 à 74

On prépare d'une manière similaire en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 70:

N-Butyl-N-(5-phényl-2-thiényl)benzamide.

Huile visqueuse. P.éb.: 232-234°C/0,25 mm riß1 1,6388.

Spectre de masse: m/e 335.

N-Allyl-N-(5-phényl-2-thiényt)cyclohexanecarboxamide

Huile visqueuse. P.éb.: 178-180°C/0,3 mm r\è2 1,6028.

Spectre de masse: m/e 325.

N-Méthyl-N-{5-phényl-2-thiény[jcyclohexanecarboxamide P.f.: 113-114°C.

N-Méthyl-N-(5-phényl-2-thiényl)benzamide P.f.: 128°C.

Exemples 75 à 77

On prépare également d'une manière similaire à ce qui est décrit dans les exemples 29 à 34 les furannes suivants.

N-n-Butyl-N-[5-{3-trifluorométhylphény[)fur-2-yl]-

2-méthylpropanamide

P.éb.: 135°C/0,15 mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C19H22F3NO2:

Calculé: C64,6 H 6,28 N3,96%

Trouvé: C64,5 H 6,13 N3,82%.

N-Méthyl-N-[5-{3-trifluorométhylphényl)fur-2-yr\-2-méthyl-

propanamide

P.f.: 68°C.

N-n-Butyl-N-[5-(4-méthoxyphényl}fur-2-yt]-2-méthyl-propanamide

P.éb.: 160°C/0,15 mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C15H25NO2:

Calculé: C71,7 H 10,0 N5,57%

Trouvé: C71,9 H 9,83 N5,30%.

Exemples 78 et 79

Les furannes suivants sont préparés comme décrit dans l'exemple 35:

N-n-Butyl-N-{fur-3-yî)heptanamide P.éb.: 110°C/0,15 mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C15H25NO2:

Calculé: C71,7 H 10,0 N5,57%

Trouvé: C71,9 H 9,83 N5,30%.

N-M éthyl-N-(fur-3 -yl)heptanamide P.éb.: 95-100°C/0,15 mm Hg (Kugelrohr).

Analyse pour C12H19NO2

Calculé: C68,9 H 9,15 N6,69%

Trouvé: C69,l H 9,05 N6,49%.

Exemple 80

4,1 g (0,017 mole) de N-(3-carbométhoxy-5-méthyl-2-thiényl)-2-méthylpropanamide, préparé suivant la méthode indiquée dans l'exemple 48, sont dissous à chaud dans 10 ml de collidine et ajoutés à un mélange de 10,1 g (0,06 mole) d'iodure de lithium dihydrate dans 20 ml de collidine maintenu sous azote. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à reflux pendant 48 h, refroidi et distribué entre 3 fractions de 50 ml d'éther et 50 ml d'acide chlorhydrique 5N. La solution éthérée est lavée avec 25 ml d'eau, séchée sur Na2S04 et évaporée pour donner 2,7 g de produit recherché, obtenu sous la forme d'un solide blanc sale (47%). P.f.: 97° C. Le produit est identique à celui qui est décrit dans l'exemple 38.

Exemple 81 :

N-n-Butyl-N-{5-méthyl-2-thiényl}-2-méthylpropanamide Le produit de l'exemple 80 est alkylé comme dans l'exemple 2 pour donner 4,1 g du produit recherché, obtenu sous la forme d'une huile pratiquement incolore (71%). P.éb.: 116-119°C/0,6 mm Hg, T|d9 1,5075.

Exemple 82 :

Acide 5-méthyl-2-{2-méthylpropanamidó)-3-thiophène-

carboxylique

(intermédiaire)

L'ester de l'exemple 46 est traité avec de l'iodure de lithium dihydrate comme dans l'exemple 42 pour donner le produit décarboxylé attendu, le N-(5-méthyl-2-thiényl)-2-méthyl-propanamide, avec 54% de rendement. P.f.: 96-97°C.

Les extraits aqueux basiques sont acidifiés à l'acide chlorhydrique concentré et un précipité se forme. Celui-ci est séparé par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'aiguilles blanches (23%). P.f.: 160-162°C.

Exemple 83 :

N-(3-Carbométhoxy-5-méthyl-2-thiényl)phénylacétamide (intermédiaire)

On suit le mode opératoire de l'exemple 46 en remplaçant le chlorure d'isobutyryle par le chlorure de phénylacétyle. Le produit recherché est obtenu sous la forme d'un solide (98%). P.f.:

107-109° C.

Exemple 84 :

N-(5-Méthyl-2-thiényl)phénylacétamide (intermédiaire)

Le produit de l'exemple 83 est traité par l'iodure de lithium dihydrate comme dans l'exemple 42. On obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'aiguilles de couleur crème (75%), par évaporation d'une solution méthanol/éther de pétrole (60-80°C). P.f.: 127-129°C.

Exemple 85 :

N-Méthyl-N-{5-méthyl-2-thiényl)phénylacétamide Le produit de l'exemple 86 est alkylé par de l'iodométhane comme dans l'exemple 2 pour donner le produit recherché (59%) après extraction au cyclohexane. P.f.: 77-79°C.

Exemple 86:

N-Allyl-N-{5-méthyl-2-thiényî)phénylacétamide Le N-(5-méthyl-2-thiényl)phénylacétamide préparé comme décrit dans l'exemple 84 est soumis à l'alkylation par le bromure d'allyle comme dans l'exemple 2. Le produit recherché est obtenu sous la forme d'une huile rouge pâle (63%). P.éb. : 144-145° C/0,25 mm Hg, Tié° 1,5742.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims (8)

616 660 REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'un composé hétéroaryle de formule (I):

Ar-N-R1 (I)

COR2

dans laquelle Ar représente un noyau hétéroaryle éventuellement substitué de formule (II):

k°

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est C1-7 alkyle, C3.6 alkényle, C3-6 alkynyle, ou benzyle éventuellement substitué par halogène ou nitro, R2 est C1.7 alkyle, C3.10 cycloalkyle, phényle ou benzyle et le noyau hétéroaryle Ar n'est pas substitué ou est substitué une fois par C1-4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle ou C1-3 alkoxy et, lorsque Z est — NR—, R est Ci-4 alkyle.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe acylamino —NR'COR2 est présent en position 2 ou 3 du noyau hétéroaryle et le seul substituant est en position 5 du noyau hétéroaryle.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar représente un noyau furanne ou thiophène.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le noyau furanne ou thiophène n'est pas substitué ou est substitué en position 5 par C1.4 alkyle ou phényle et R2 est C1.7 alkyle, C3-5 cycloalkyle ou phényle.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar représente un noyau pyrrole dans lequel R est C1.4 alkyle, R1 est C1.7 alkyle, C3-6 alkényle ou benzyle éventuellement substitué par halogène, R2 est C1.4 alkyle et où, compte tenu des substituants R et —NR'COR2, l'anneau pyrrole n'est pas substitué.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est C2-6 alkyle, C3-6 alkényle ou benzyle éventuellement substitué par halogène.

\ 7. -

dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule — NR— où R est hydrogène, Ci-6 alkyle ou phényl-Ci-4 alkyle éventuellement substitué, R1 est Ci-io alkyle, C3-6 alkényle, C3-6 alkynyle, C2-6 alkoxyalkyle, C2-6 carboxyalkyle, Ci-6 halogénoalkyle, C3-10 cycloalkyle, C3-10 cycloalkyl-Ci-6 alkyle, phényl-Ci-6 alkyle éventuellement substitué ou phényl-C2-6 alkényle éventuellement substitué, et R2 et Ci.s alkyle, C1.6 halogénoalkyle, C2-6 alkényle, C3.10 cycloalkyle, C3-10 cyclo-alkyl-Ci-6 alkyle, phényle éventuellement substitué, phényl-Ci-6 alkyle éventuellement substitué ou phényl-C2-6 alkényle éventuellement substitué; à la condition que:

a) quand Z est — NR—, le groupe acylamino est substitué en position 3 du noyau hétéroaryle, R1 est C1-4 alkyle et R2 est C1-3 alkyle ou phényle, la position 4 du noyau hétéroaryle ne peut être substituée par un groupe C2-4 acyle, benzoyle éventuellement substitué, C2-5 alkoxycarbonyle, carboxyle ou carbamoyle;

b) quand Z est — S—,

i) le noyau hétéroaryle ne peut être substitué par un groupe ester, amide, carboxyle, acyle, nitro ou benzoyle;

ii) si le noyau hétéroaryle est non substitué, R2 ne peut alors être méthyle lorsque R1 est méthyle, éthyle ou benzyle;

le procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend:

la réaction d'un dérivé acyle de formule (IX):

Ar-N-H I

COOR2

avec un composé RxX' dans lequel X' est un atome ou groupement qui s'élimine au cours de la réaction,

où Ar et R2 sont définis comme ci-dessus.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est 5 C3-6 alkyle, C3-4 alkényle ou benzyle, R2 est C1.4 alkyle, C3-5 cycloalkyle ou phényle, et où, compte non tenu du substituant

—NR1COR2, le noyau hétéroaryle n'est pas substitué ou est substitué une fois par méthyle ou phényle et, lorsque Z est — NR—, R est Ci_4 alkyle.

(II)