KR800001529B1

KR800001529B1 - 아실 아미노 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR800001529B1
Application number: KR1019800004354A
Authority: KR
Inventors: 에반스 댈메; 랄프 죤 조래이 미카엘; 재임스 로스 윌리암; 픽톤 스윈 브리안
Original assignee: 릴리 인더스트리스 리미티드; 켄니드 윌리암 헨리 멕베이
Priority date: 1980-11-13
Filing date: 1980-11-13
Publication date: 1980-12-20

Abstract

내용 없음.

Description

아실 아미노 유도체의 제조방법

본 발명은 이종환식화합물 특히 급성과민증을 치료하는데 유용하고 이러한 활성화합물을 제조하는데 중간물질로서 유용한 아실 아미노기로 치환된 새로운 5원환 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한 약리학적 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물과 화합물 또는 활성화합물을 갖는 본 발명의 약학적 조성물을 인간을 포함한 동물에 투약하여 효과적으로 치료할 수 있다.

아실아미노 티오펜은 벨기에 특허번호 7677244, 블란서 특허명세서 번호 1585075에 서술되어 있으며 아실아미노필롤은 벨기에 특허 명세서 번호 819088에 서술되어 있다. 그러나 이들 공지된 티오펜들과 필롤들은 중간물질로써 또는 제초성, 항염증성, 해열성등의 유용성을 갖는 화합물로서 소개되어 있으며, 본 발명의 새로운 화합물이 갖는 항알레기활성과는 아주 다른 것이다.

본 발명에 따른 일반식(I)으로 표시되는 새로운 헤태로 아릴유도체는 다음과 같다.

상기 식에서 Ar은 임의로 치환된 하기 일반식(Ⅱ)의 헤테로 아릴 핵을 나타낸다.

(여기서 Z는 유황원자를 나타낸다)

R¹은 C_1-10알킬, C_3-6알켄일, C_3-6알킨일, C_2-6알콕시알킬, C_1-6카르복시알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬- C_1-6알킬, 임의로 치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐-C_2-6알켄일이고, R²는 C_1-8알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알켄일, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬- C_1-6알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐- C_2-6알켄일이며 : 또는 R¹과 R²는 함께 5-7환 원자를 갖는 락탐환을 형성하는데 다음과 같은 조건을 갖는다.

Z가 -S- 일때 i) 헤테르 아릴핵은 에스테르, 아미도, 카르복실 또는 아실기로 치환될 수 없고; ⅱ) 헤테로아릴이 비치환되면 R¹이 메틸, 에틸 또는 벤질일때 R²는 메틸일 수 없다.

Ar 핵은 포밀, 하이드록시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4알킬, C_3-10싸이클로알킬, C_3-6아실옥시알킬, 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 기로 또는 할로겐으로 유용한 세위치에서 치환되며, “유용한 위치”란 아실아미노기-NR¹COR²에 의하여 치환되지 않는 헤테로 아릴핵의 세 탄소원자중 어느 하나를 의미한다.

일반식(Ⅱ)의 핵에 의하여 나타나는 형태는 하기 일반식(Ⅳ)의 티오펜이다.

비치환된 것으로 나타나더라도 기의 핵은 치환될 수 있다는 것을 잘 알수 있다. 아실 아미노기-NR¹COR²는 헤테로 아릴핵의 2- 또는 3-위치에서 결합되는 것이 좋다. 그러나 본 발명의 필롤유도체에 대하여는 아실아미노기는 3-치환분인 것이 바람직하다.

특히 본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물류는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.

(상기식에서 R⁵와 R⁶중 하나는 -NR¹COR²이고 다른 것은 수소, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시, C_3-8싸이클로 알킬, C_3-6아실록시알킬 또는 임의의 치환페닐이며, 여기서 R¹은 C_1-6알킬, C_3-6알켄일, C_2-6알콕시알킬, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_2-6알켄일이고 : R²는 C_1-6알킬, C1-6 할로알킬, C_3-6 알켄일, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_2-6알켄일이고 : R²는 C_1-6알킬 C_1-6할로알킬, C_3-6알켄일, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_3-6알켄일이고 또는 R¹과 R²는 함께 5 또는 6환 원자를 갖는 락탐환을 형성하며, R³와 R⁴는 각기 수소, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-8싸이클로알킬, C_3-6아실록시알킬 또는 임의의 치환페닐기이다)

일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물은 구조식(Ⅶ)와 (Ⅷ)로 나타낼 수 있다.

여기에 사용된 “C_1-6알킬”이란 술어는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-아밀, s-아밀, n-헥실, 2-메틸부틸 또는 4-메틸아밀과 같은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다.

또한 “C_1-4알킬”이란 술어는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸과 같이 1-4 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬기를 뜻하며, “C_1-4하이드록시알킬”과 “C_3-6아실록시알킬”은 각기하이드록시기와 아실록시기로 치환된 전술한 C_1-4알킬기를 뜻한다. “C_2-6알콕시알킬”과 “C_1-6할로알킬”은 메톡시에틸, 에톡시에틸, 에톡시부틸, 디브로모메틸, 트리후루오로메틸, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1-요도부틸 또는 펜타푸루오로에틸과 같이 에콕시기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 전술한 C_1-6알킬기이다. 또한 “C_2-6알킨일”과 “C_3-6알킨일”이란 술어는 -C ≡C-기를 함유하는 2-6 및 3-6개의 탄소원자를 갖는 치환 탄소수소기를 나타내며 그러나 -C ≡C-기는 아실아미노기의 질소원자에 직접 결합될 수 없으며 -C ≡C-기는 C_3-6알켄일기에서 상기 질소원자에 직접 결합될 수 없다.

“C_3-10싸이클로알킬”은 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로옥틸 또는 아다만틸과 같이 환에서 3-10개의 탄소원자를 갖는 포화환을 뜻한다. 여기에 사용된 “임의의 치환페닐”이란 술어는 일반식(I)의 화합물의 약리학적 활성을 실제적으로 변경시키지 않는 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 니트로기와 같은 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 치환 또는 비치환된 페닐기를 뜻한다.

“임의의 치환페닐 C_1-4알킬”이란 술어는 전술한 기에 의하여 치환되고, C_1-4알킬렌다리에 의하여 인접한 질소원자에 결합된 페닐기를 뜻한다.

“C_2-6카르복실알킬”이란 술어는 카르복실산기에 의하여 치환된 C_1-5알킬기를 뜻하며, 이러한 기들을 예를들면 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필과 카르복시부틸이다. 일반식(I)으로 표시되는 이종환식 유도체의 범위에 들어가는 바람직한 화합물류는 다음과 같은 특징을 하나 또는 그 이상을 갖는 화합물이다.

(가) Z가 S이고, (나) R¹이 C_1-2알킬, C_3-6알켄일, C_3-6알킨일 또는 할로겐이나 니트로에 의하여 임의로 치환된 벤질이고, (다) R¹은 C_2-6알킬, C_3-6알켄일 또는 할로겐에 의하여 임의로 치환된 벤질이고, (라) R¹이 C_3-6알킬, C_3-4알켄일 또는 벤질이고, (마) R²가 C_1-7알킬, C_3-10싸이클알킬, 페닐 또는 벤질이고, (바) R²가 C_1-7알킬, C_3-5싸이클로알킬 또는 페닐이고, (사) R²가 C_1-4알킬이고, (아) R²가 C_1-4알킬, C_3-5싸이클로알킬 또는 페닐이고, (자) 헤테로 아릴핵이 비치환되거나 또는 C_1-4알킬 또는 할로겐, 트리플루오롤메틸이나, C_1-3알콕시에 의하여 임의로 치환된 페닐로 치환되고, (차) 아실아미노에 -NR¹COR²가 헤테로 아릴핵의 2-또는 3-위치에 있고 헤테로 아릴핵이 C_1-4알킬 또는 할로겐, 트리플루오로메틸이나 C_1-3알콕시에 의하여 임의로 치환된 페닐로 치환되고, (카) 헤테로 아릴핵이 C_1-3알킬 또는 페닐에 의하여 치환되고, (타) 헤테로 아릴핵이 비치환된 것이다.

또한 본 발명의 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다.

ㄱ) 하기 일반식(IX)으로 표시되는 아실유도체의 아킬화 :

(여기서 Ar과 R²는 상기와 같다)

Ar이 필름일 또는 푸릴일때 방법 (ㄱ)이 아주 바람직한데 그 이유는 아미노푸란과 아미노필롤이 공기 산화에 특히 만감하여 불안정하기 때문이다. 이러한 불안정으로 방법 (ㄱ)을 에스테르기 같은 환으로 전자 수용체에 의하여 안정되는 아미노푸란과 아미노필름에 적용할 수 있다. 그러나 이들 아민은 단지 이들의 염 예를들어 이들의 염화수소염과 염화수소/염화주석염의 형태로 아실화되어야 한다. 일반식(IX)의 화합물은 디메틸포름 아미드와 같은 적합한 불활성, 부수, 극성용매에서 아미드를 용해시키고 알카리금속 수소화물 바람직하기는 수소화나트륨으로 이의 알카리금속염을 형성시킨 다음 염을 일반식 R¹X(여기서 X는 할로겐원자, 바람직하기는 옥소와 같은 반응원자, 또는 황산알킬기와 같은 반응기이다)의 알킬화제로 처리하여 알킬화시킬 수 있다.

물론 상기 언급한 것외의 알킬화제와 알킬화반응조건을 이용할 수 있으며 이들의 성질은 본 분야의 전문가는 쉽게 알수 있다.

본 분야의 전문가는 많은 다른 아실화 조건을 사용할 수 있다는 것을 잘 알수 있을 것이다(참조, 에이-제이, 벡크 위드의 1971, “아미드화학”; 1968 샌들러와 카로의”유기 관능기 제조”; 1968, 휘쉬와 휘쉬에 의한 “유기합성시약”등).

Z가 유황인 일반식(IX)의 화합물은 출발물질로 문헌에 공지되어 있는 적합한 S산을 사용하여 상기 과정에 의하여 제조할 수 있다(참조 아메리칸 화합협회지, 1951, 73,3812). 또한 티오펜아미드는 하기 일반식(XVI)의 대응하는 NH 아미드를 탈카르복실화하여 제조할 수 있다.

여기서 티오펜핵에서 유용한 위치중 하나는 아실아미노기에 인접한 위치가 바람직하며, 에스테르 또는 산기에 의하여 치환된다.

일반식(XVⅡ)의 화합물은 대응하는 아민 또는 하기 일반식(XVⅡ)의 염으로 제조할 수 있고,

이의 염은 아실화에 의하여 제조할 수 있다. [J.Prakt. Chem. 315,539 (1973)] 형태(xvⅡ)의 아민의 제조는 Chemishe Berichte 1966, 99, 94에 서술되어 있으며, 이러한 아민은 전자수용에스테르기에 의하여 안정된다.

Ar이 푸릴 또는 필로릴인 하기 일반식(IX)의 중간생성물은 새로운 화합물이며, Ar이 3-N-메틸 필로릴이고 R²가 메틸인 경우는 제외되며, Ar이 티오펜인 일반식(IX)의 중간생성물도 있다.

이들 새로운 중간생성물은 본 발명의 일면을 제공한다. 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 천식을 포함한 급성과 민증질병을 예방하고 치료하는데 유용하고 천식상태를 경감시키는데 유용하며, 본 화합물은 독성이 낮다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 여러가지 방법으로 투약할 수 있으며 이를 위하여 여러가지 형태로 만들 수 있다. 따라서 화합물 또는 조성물을 적합한 염기에서 1-10 중량%의 활성성분을 함유하는 정제, 당의정, 설하(舌下) 정제, 교갑, 향낭, 엘리크실(elixirs), 현탁액, 에어러솔과 연고와 경연젤라틴, 캡슐, 좌약, 주사약, 생리학적으로 수용할 수 있는 매체의 현탁액, 주사액을 만들기 위한 보조재상에 흡착되는 살균 포장된 분말의 형태로 경구 및 직장으로 또는 비경구적으로 예를들어 주사나 연속 또는 불연속의 등맥내에 주입하여 투약할 수 있다. 더우기 조성물을 투약단위 형태로 하는데는 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 5-500mg(비경구투약의 경우에는 5.0-50mg 흡입의 경우에는 5.0-50mg, 경구 또는 직장에 투약하는 경우에는 25-500mg)을 함유하는 각 투약단위가 바람직하다. 활성성분을 매일 0.5-300mg/kg, 바람직하기는 0.5-20mg/kg의양을 투약한다.

그러나 실제적으로 투약되는 화합물 또는 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 투약방법의 선택등의 모든 적합한사정에 따라 의사에 의하여 결정되며, 그러므로 상기의 좋은 투약량의 범위는 어떠한 의미에서나 본 발명의 범위를 한정시키지는 않는다. 본 명세서에서 “투약단위형태”란 표현은 약학적인 희석제와 혼합하거나 또는 약학적 담체와 함께 활성성분의 양을 각기 함유하는 물리적으로 분리될 수 있는 단위를 뜻하며, 활성성분의 양은 통상 단일 치료용 투약에 필요한 하나 또는 그 이상의 단위이며, 정제로서 분리할 수 있는 표시가 되어있는 경우에는 분리되는 단위의 반 또는 1/4로서 최소한의 한부분이 단일 치료용 투약에 필요하다. 통상 본 발명의 형성은 캡슐, 사키트(Sachet), 카키트(Cachet), 종이 또는 다른 용기의 형태로 위에 섭취되는 담체로 밀봉하거나 또는 담체로 희석하거나 담체와 혼합하여 일반식(I)으로 표시되는 최소한 하나의 화합물로 구성한다.

담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체물질로 되는데, 이는 활성 치료물질의 매질 또는 기초제, 부형제로써 좋다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있는 희석제 또는 담체의 몇몇을 예를들면 유당, 포도당, 서당, 솔비탈, 만니톨, 프로필렌, 글리콜, 액체파라핀, 백색연질파라진, 카올린, 증발되는이산화규산, 미세결정의 셀롤로즈, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐필로리딘, 세로스테아릴알콜, 전분, 혼합전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 코코아, 버터, 에톡시화 에스테르, 가가오오일, 낙화생유, 알지네이트, 트란칸트, 젤라틴, 시럽비. 피, 메틸 셀롤로즈 폴티옥시 에틸렌, 솔비탄모노라우레이트, 젖산에틸, 메틸과 프로필 하이드록시 벤조에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트와 올레일 알콜과, 트리클로로 모노플루오로메탄, 디클로로 디푸루오로메탄과 디클로로데트하-플루오로 에탄과 같은 조사약이 있다.

정제의 경우에 분말성분이 다이스나 정제기의 펀취에 끼어 들어가거나 부착되는 것을 방지하기 위하여 윤활제를 사용할 수 있으며 이에 대한 예를들면 스테아린산 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.

본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

tert-부틸-(5-메틸-2-티에틸) 카르바민산

5-메틸-2-티오펜카르복실산을 1,2-디클로로 에탄(300ml)에서 tert-부틸알콜(100ml)과 트리에틸아민(70ml, 0.5몰)과 혼합하고 0℃로 냉각시킨다. 디페닐포스폰 아지드(108ml, 0.5몰)을 교반하면서 점차적으로 첨가하고 가열하면(오일중탕 100-110℃) 아주 엷은 밀짚색갈의 용액이 되는데 65℃에서 안정되며, 최종적으로 95℃까지 올린다.4시간후 가스발생이 완결된 다음 갈색용액을 얼음/물에 붓는다. 유기상을 분리하고 계속하여 N/10 염산용액으로 세척한 다음 중탄산나트륨 용액으로 포화시킨다. 세척된 유기상을 증발(회전)시키면 갈색오일을 얻는데 이는 쉽게 결정된다. 생성물을 60/80℃의 석유에 테르로 재결정하여 융점 86-89℃의 크림상 결정상 결정인 카르바민산을 얻는다.

[실시예 2]

N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

실시예 1의 카르비민산 생성물을 건성테트하이드로푸란(75ml)에 용해시키고 0-5℃에서 건성테트라하이드로푸란(75ml)의 수소화나트륨(50% 분산오일, 7.2g, =0.15몰)의 현탁액에 적가하고 가스발생이 끝나면, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 건성테트라하이드로푸란(30ml)에서 디에틸아세틸클로라이드(20g, 0.15몰)을 적가하고 온도를 1 1/4시간 동안 실온으로 하고 갈색용액을 얼음/물에 붓는다.

pH 7에서 디클로로 메탄으로 추출한후 유기용매상을 증발(회전)하면 연갈색오일을 얻는데 이를 메틸 에틸케튼(150ml)에 용해시키고 무수요화리튬(20g, 0.15몰)과 2 1/2-3시간동안 증기바스상에서 부드럽게 환류시킨다. 갈색용액을 증발(회전하여 메틸 에틸 케론을 제거한 다음 물에 붓고 pH 2에서 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 계속적으로 포화중탄산칼륨용액으로 세척한 다음 수세하고 증발(회전)하면 엷은 갈색 결정성 고체를 얻는데 이를 60/80℃ 벤젠 석유 에테르로 재결정하면 융점 100℃의 2-(2-에틸-부탄아미도) 푸란(19.6g)을 얻는다.

이 생성물(18.1g, 0.1몰)을 건성 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 교반하면서 건성 디메틸포름아미드(75ml)의 수소화나트륨(50% 분산온일, 4.8g, 0.1몰)의 현탁액에 적가하고 10℃로 냉각시킨다. 가스발생이 끝난 후 n-부틸요화물(19.0mg, 0.1몰)을 계속적으로 교반하면서 적가한다.

1.5-2시간 동안 실온으로 가열한 후, 혼합물을 소량의 에탄올과 처리하고 남은 수소화나트륨을 제거한 다음 얼음/물에 붓고 소량의 빙초산으로 조정하여 pH 7에서 디클로로메탄으로 추출하고 유기추출물을 증발(회전)하면 엷은 갈색의 유동성 액체를얻는데 이를 진공에서 증류하여 분별하면 95-97℃의 백색판상인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 3]

N-(5-메틸-2-티에닐) 싸이클로프로필카르복스아미드

실시예 2의 방법을 사용하여 제조하면 융점 159-161℃의 담황색 결정인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 4]

N-(n-부틸)-N-(5-메틸-티에닐) 싸이클로프로필 카르복스아미드

실시예 2의 방법을 사용하여 제조하면 비점 109-110℃/0.7mm의 엷은 황색오일인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 5]

N-(3-카르보메톡시-5-메틸-2-티에닐) 사이클로프로필카르복스아미드

싸이클로프로판카르복실산 염화물(10.9g, 0.105몰)을 40분 동안 무수피리딘(100ml)에서 메틸 2-아미노-5-메틸-3-티오펜-카르복실산의 교반된 용액(Chemishe Berichte, 게발트의 방법에 의하여 제조됨)에 적가하고, 0℃로 유지된다. 반응혼합물은 실온에서 하룻동안 10℃이하에서 교반한 다음 4시간 동안 교반하고 끝으로 1.5시간 동안 환류하에 교반한다. 과량의 피리딘을 감압하에 증발시키고 잔사를 CHCl₃(200ml)에 용해시키고 교대로 2N-HCl, H₂O, 2N-NaOH와 H₂O로 추출한다.

건조(Na₂SO₄)된 유기용액을 증발시키고 잔사를 EtOH로 재결정하면 융점 121-123℃의 황색결정(11.1g, 46%)인 아미드를 얻는다.

[실시예 6]

N-(5-메틸-2-티에닐) 싸이클로프로필카르복스아미드

콜리딘(50ml)에 용해한 상기 에스테르(14.8g, 0.062몰)의 더운 용액을 질소하에 유지되는 콜리딘(80ml)에서 요화리를 이수화물의 더운 용액에 첨가하고 반응을 48시간 동안 환류하에 교반하고, 냉각시키고, 디에틸에테르(2×300ml)와 4N-HCl(400ml) 사이에서 유지시킨다. 유기층을 H₂O, 2N-NaOH와 H₂O로 연속적으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)된 Et₂O 용액을 증발시키면 융전 159-161℃의크림상 고체(7.3g, 65%)인 원하는 생성물을 얻는다.

[실시예 7]

N-알릴-N-(5-메틸-2-티에닐) 싸이클로프로필카르복스아미드

건성 DMF(25ml)에서의 상기 아미드(3.7g, 0.0204몰) 용액을 30분 동안 건성 DMF(50ml)에서의 수소화나트륨(0.49g, 0.0204몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 검은 반응혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 취화알릴(2.72g)을 첨가한다.

다음 16시간 동안 실온에서 반응물을 교반하고 감압하에 DMF를 증발시키고 잔사를 Et₂O(100ml)와 H₂O(100ml) 사이에서 유지시킨다. 유기층을 H₂O(50ml)로 세척하고 건조하고(Na₂SO₄) 증류하면 비점 124-127℃/0.6mm의 기의 무색오일인 원하는 생성물을 얻는다.

[실시예 8]

N-(P-브로모벤질)-N-(5-메틸-2-티에닐) 싸이클로프로필카르복스아미드

전술한 실시예의 방법과 같은 방법에 의하여 비점 187-191℃/0.45mm의 무색오일인 본 화합물을 얻는다. 오일을 냉각하여 고화시키면 융점 66-69℃의 백색결정을 얻는데 이를 석유에테르로 재결정한다.

[실시예 9]

N-n-헥실-N-(3-카르브에톡시-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

에틸 2-아미노-5-에틸-3-티오펜카르복실산 Chemishe Berichte, 99,94(1966)을 실시예 5에 서술된 방법에 의하여 N-(3-카르브에톡시-5-에틸-2-티에틸)-2-메틸프로판아미드로 변화시키고, 비정제된 생성물을 실시예 7에 서술된 바와 같이 n-헥실화물로 알킬화하면 비점 145-147℃/0.25mm의 엷은 황색온일인 본 화합물을 얻는다. NMR로 이 물질이 정확한 생성물임을 알 수 있다.

[실시예 10]

5-에틸-2-(N-n-헥실-2-메틸프로판아미드)-3-티오펜카르복실산

물(10ml)의 수산화칼륨(1.758g) 용액을 에탄올(25ml)의 전술한 아미드(11.1g, 0.0314몰) 용액에 첨가하고, 용액을 40℃에서 1/4 용적으로 농축하고 과량의 2N-HCl을 첨가한다. 생성물을 CHCl₃로 추출하면 엷은 황색오일을 얻는다. 이것을 석유에테르(비점 60-80℃)로 결정하면 융점 98-101℃의 백색결정인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 11]

N-n-헥실-N-(5-에틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

상기 카르복실산(3.0g)을 25분 동안 200-210℃에서 가열하고 냉각시킨 반응혼합물을 CHCl₃(25ml)에 용해시키고 교대로 2N-NaOH(25ml)과 N₂O(3×25ml)로 세척하고 건조(Na₂SO₄)된 용기용액을 증발하고 잔사를 제조 glc로 정제한다.

스펙트럼자료(질량 스펙트럼 포함)로 생성물이 확인된다.

[실시예 12]

N-(3-카르복메톡시-5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

염화이소부티릴(22.4g)을 40분 동안 5-10℃에서 유지된 건성헥사메틸포스포아미드(100ml)에서의 메틸 -2-아미노-5-메틸-3 티오펜카르복실산(34.2g, 0.2몰)의 교반된 용액에 적가하고 이 온도를 1시간 동안 유지한 다음 반응을 16시간 동안 실온에서 유지한다.반응혼합물을 물(1600ml)에 붓고 황색침전물을 여별하고 수세하고 50℃에서 건조한다. 석유에테르(60-80℃)로 고체를 재결정하면 융점 63-65℃의 크림상 결정(39.6g, 88%)을 얻는다.

[실시예 13]

N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

상기 생성물을 실시예 42에 서술된 것과 같은 방법으로 처리하면 융점 96-97℃의 백색고체(14.8g, 54%)인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 14]

N-벤질-N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

실시예 7에 서술된 방법에 의하여 상기 생성물을 비점이 132-134℃/0.3mm이고 엷은 황색오일(4.15g, 61%)인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 15]

N-n-헥실-N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

실시예 7에 서술된 방법에 의하여, N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸-프로판아미드로 비점 109-111℃/0.35mm의 거의 무색오일(4.1g, 71%)인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 16]

N-(3-카르복시메틸-5-페닐-2-티에닐)-벤지아미드

헥사메틸 포스포아미드에서의 메틸 2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카르복실산(1.3g, 0.0055몰)(시아-노초산에틸 대신에 시아노초산메틸을 사용하는 것 외에는 Chmishe Berichte, 99, 94(1966)의 방법에 의하여 제조함)을 염화벤조일(1.56g, 1.28ml, 0.01몰)과 교반하고 처리한다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 물(750ml)에 붓고 일야 저장하고 화합물을 여과한다(1.31g) 융점 190℃

[실시예 17]

N-(3-카르복시메틸-5-페닐-2-티에닐)-싸이클로헥산 카르복시아미드

본 화합물(융점 121-122℃)은 실시예 16에 서술된 방법에 의하여 제조한다.

[실시예 18]

N-(5-페닐-2-티에닐)-벤즈아미드

가) 콜리딘(50ml)에서의 요화리튬 이수화물(25.5g, 0.168몰)을 질소한에 LiI가 용해도리 때까지 교반하고 환류시키고, 더운 콜리딘(400ml)에서의 실시예 68의 아미도-에스테르(17g, 0.053몰)을 첨가하고 용액을 48시간 동안 교반하고 환류시킨다. 냉각된 용액을 5N HCl(800ml, 4몰)과 얼음의 혼합물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 이를 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하고 증발하면 반고체가 남는다. 이것을 물과 진공에서 가열하여 남은 콜리딘을 제거하고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 교반하고, 고체를 여과하고, 수세하고 건조하면 본 화합물(7.85g)(융점 202-203℃)을 얻는다.

나) 본 화합물은 2-아미노-5-페닐티오펜 염화수소(2.1g, 0.01몰)를 질소하에 헥사메틸 포스포아미드(20ml)에 용해시키고 트리에틸아민과 처리하여 아민을 유해시킨 다음 염화벤조일(2.1g, 0.015몰)과 처리하고, 1.5시간 동안 교반하고, 물(400ml)에 붓고 EtOH로 재결정한 후 황색 미세-장방형판상인 본 아미드(1.52g)(융점 202-203℃)를 얻는다.

[실시예 19]

N-(5-페닐-2-티에닐)-싸이클로헥산카르복스아미드

본 화합물(융점 174℃)은 실시예 18(가)에 따라 콜리딘(125ml)에서 환류시켜서 N-(3-카르복시-메틸-5-페닐-2-티에닐)-싸이클로헥산카르복스아미드(31.1g, 0.1몰)과 LiI·2H₂O(48.1g, 0.32몰)로부터 제조한다. 또한 본 화합물은 아실화제로 싸이크로헥산카르복실산을 사용하여 실시예 18(나)의 방법에 따라 제조한다. 두 방법의 생성물은 스펙트럼으로 동일성을 나타내며 융점 175℃를 갖는다.

[실시예 20]

N-P-클로로벤질-N(5-페닐-2-티에닐)-벤즈아미드

디메틸포름아미드(2.5ml)에서의 실시예 18의 아미드(2.8g, 0.01몰)를 디메틸포름아미드(25ml)에서 교반하고 얼음에 냉각시킨 수소화나트륨(0.0105몰)(오일에서 40-50% NaH, 0.75g)에 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 DMF(15ml)과 Nal에서 용해시킨 P-클로로벤질 염화물(3.22g, 0.02몰)용액과 처리하고, 혼합물을 먼저 얼음-중탕온도에서 교반한 후 실온에서 일야 교반한 다음 3시간 동안 환류하여 반응을 완성시킨다. DMF를 증발 제거하고, 물을 첨가하고 생성물을 클로로포름으로 추출하고 이를 건조(Na₂SO₄)하고, 여과하고, 증발하면 비점이 240-245℃/0.35mmHg이고 점성오일인 N-P-클로벤질-벤즈아미드(2.07g)을 얻는다. 질량스펙트럼 m/e 403

[실시예 21-24]

실시예 20의 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.

N-부틸-N(5-페닐-2-티에닐) 벤즈아미드

점성오일 비점 232-232℃/0.25mm,

1.6338 질량스펙트럼 m/e 335

N-알릴-N-(5-페닐-2-티에닐) 싸이클로헥산 카르복스아미드

오일, 비점 178-180℃/0.3mm,

1.6028 질량스펙트럼 m/e 325

N-메틸-N-(5-메틸-2-티에닐) 싸이클로헥산 카르복스아미드(융점 113-114℃)

N-메틸-N-(5-메틸-2-티에닐) 벤즈아미드(융점 128℃)

[실시예 25]

실시예 12의 방법에 의하여 제조된 N-(3-카르복데톡시-5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드(4.1g, 0.017몰)을 더운 콜리딘(10ml)에 용해시키고 질조하에 유지된 콜리딘(20ml)에서 요화리튬 이수화물(10.1g, 10.06몰)의 혼합물에 첨가하고, 반응혼합물을 48시간 동안 환류하에 교반하고, 냉각시키고 에테르(3×50ml)과 5N-염산(50ml) 사이에서 유지시킨다. 에테르용액을 물(25ml)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하고 증발시키면 융점 96-97℃의 회색고체(2.7g, 47%)인 원하는 생성물과 동일하다.

[실시예 26]

N-n-부틸-N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드

실시예 25의 생성물을 실시예 2에서와 같이 알킬화하면 원하는 생성물을 얻는다. 이는 거의 무색오일(4.1g, 71%)이다. 비점 116-119℃/0.6mm,

1.5075

[실시예 27]

5-메틸-2-(2-메틸프로판아미도)-3-티오펜카르복실

실시예 12에서의 에스테르를 실시예 6에서와 같이 요화리튬 이수화물과 처리하면 탈카르복실화된 생성물, N-(5-메틸-2-티에닐)-2-메틸프로판아미드를 얻는다. 융점 96-97℃, 수율 54% 가성추출액을 농염산으로 산성화하면 침전물을 얻는다. 이를 여별하고 수세하고 수성에탄올로 재결정하면 융점 160-162℃의 백색침상결정인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 28]

N-(3-카르보메톡시-5-메틸-2-티에닐)-페닐아세트아미드

실시예 12의 방법으로 염화이소부티릴 대신에 염화페닐아세틸을 사용하여 행한다. 원하는 생성물은 융점 107-109℃의 고체(98%)로서 얻는다.

[실시예 29]

N-(5-메틸-2-티에닐) 페닐아세트아미드

실시예 28의 생성물을 실시예 6에서와 같이 요화리튬 이수화물과 처리하면 메탄올-석유에테르(비점 60-80℃)로부터 융점 127-129℃의 크림 침상결정(75%)인 본 화합물을 얻는다.

[실시예 30]

N-메틸-N-(5-메틸-2-티에닐) 페닐아세트아미드

실시예 29의 생성물을 실시예 2에서와 같이 요도메탄으로 알킬화하면 싸이크로헥산으로부터 융점 77-79℃의 원하는 생성물(59%)를 얻는다.

[실시예 31]

N-알릴-N-(5-메틸-2-티에닐) 페닐아세트아미드

실시예 29에서와 같이 제조된 N-(5-메틸-2-티에닐) 페닐아세트아미드를 실시예 2에서와 같이 취화알릴으로 알킬화하면, 엷은 적색오일(63%)인 원하는 생성물을 얻는다. 비점 144-145℃/0.25mm,

1.5742

Claims

다음 일반식(IX)으로 표시되는 아실유도체를 알킬화시켜서 제조함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 활성아실아미노-치환 5원환 이종환식 유도체의 제조방법.

(상기식에서 R¹은 C_1-7알킬, C_3-6알켄일, C_3-6알킨일, 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 벤질을 나타내고, R²는 C_1-7알킬, C_3-10싸이클로알킬, 페닐과 벤질이고, R³는 수소, C_1-4알킬과 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의 치환된 페닐을 나타내고, 이때 R¹이 메틸, 에틸 또는 벤질이고 R³가 수소이면 R²는 메틸이 될 수 없다.)