DE2354239B2 - Verfahren zur Herstellung von Methylenglucosen - Google Patents

Description

aus gewinnt 30 ders vorteilhaft, daß man die Reaktion in sehr ein-

4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine fächer Weise so leiten kann, daß überwiegend nur nach einem der Ansprüche 1 bis 3 hergestellte Monomethylenglucose entsteht, die sich durch gute Methylenglucose, aufgebracht auf einen Träger- Löslichkeit in Wasser auszeichnet. Zu diesem Zweck stoff. und in weiterer Ausgestaltung der Erfindung löst

35 man die Glucose mit polymerem Formaldehyd in

Eisessig, erwärmt langsam auf etwa 100° C und

nimmt dann die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes vor. Nach der Einengung, vorzugsweise im Vakuum,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- kann die Abtrennung oder Entfernung der Reststellung von Methylenglucosen durch Reaktion von 40 Essigsäure mit einem in Wasser unlöslichen basisch Formaldehyd mit Glucose und Aufarbeiten des sirup- reagierenden Stoff oder besonders leicht mit Hilfe artigen Reaktionsproduktes durch Reinigen und ge- eines basischen Ionenaustauschers erfolgen,
gebenenfalls Kristallisieren. Darüber hinaus ist die Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber

Erfindung auf pharmazeutische Mittel gerichtet, bei auch in sehr einfacher Weise so leiten, daß überdenen eine gemäß einem derartigen Verfahren her- 45 wiegend Dimethylenglucose entsteht, und zwar in gestellte Methylenglucose auf einem Trägerstoff auf- weiterer Ausgestaltung der Erfindung dadurch, daß gebrach'; ist. man die Glucose und den Formaldehyd in wäßriger

Methylenglucosen sind stabile, destillierbare Ver- Lösung in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, bindungen, die jedoch schlecht kristallisieren und insbesondere Schwefelsäure, und in Anwesenheit von meist als Sirupe anfallen (Chem. Ber., 86, 741 50 Chloroform, vorzugsweise unter Vermischen, erwärmt [1953]). und zur Reaktion bringt und dabei die gebildete Di-

Bekannte Herstellungsverfahren für Methylen- methylenglucose-Verbindung mit dem Chloroform kohlenhydrate liefern keine einheitlichen Produkte; extrahiert, dann die Chloroform-Phase abtrennt und außerdem ist die Ausbeute nur gering (Recueil Trav. das Produkt daraus gewinnt.

chim. Pays-Bas, 22, 159 [1903], Chem. Soc. 1952, 55 Bei dieser speziellen Verfahrensführung wird die 1525). gebildete Dimethyltiiglucose, die in Wasser nur

Es ist ferner bekannt, durch Einwirkung von Form- wenig, in Chloroform aber gut löslich ist, ständig aus aldehyd auf Zucker oder Zuckerschmelzen, beispiels- der Reaktion in der wäßrigen Phase entfernt, so daß weise Milchzucker, Präparate für pharmazeutische darin zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts Anwendung herzustellen (DT-PS 28 93 42, DT-PS 60 ständig neue Dimethylenglucose nachgebildet wird. 99 10). Diese Präparate sind aber chemisch nicht Zur Gewinnung des Produkts aus der Chloroformeinheitlich. Sofern sie pulverisierbar sind, ist das Phase ist es in weiterer Ausgestaltung der Erfindung Pulver stark hygroskopisch (Arch. Pharm., 254, 459 besonders zweckmäßig, daß man die abgetrennte [1916]). Derartige Präparate enthalten viel freien Chloroform-Phase mit Wasser oder insbesondere mit Formaldehyd und sind deshalb mit Substanzen, die 65 einer wäßrigen Lösung einer Lauge säurefrei wäscht mit Formaldehyd leicht reagieren, beispielsweise und nach dem Waschen einengt und trocknet. Durch Ascorbinsäure, nicht mischbar. Die Verwendungs- das Waschen mit Wisser bzw. mit der wäßrigen möglichkeiten für pharmazeutische Produkte sind Lösung einer Lauge werden Reste der Säure und von

eventuell noch vorhandener Monomethylenglucose seisäure, ein Pulver herstellt Dafür kann man ohne

entfernt Dies kann insbesondere dadurch erfolgen, weiteres auch sirupartige Produkte verwenden. Noch

daß die Chloroform-Phase mit einem festen in ChIo- bequemer kann dabei das Aufbringen dadurch er-

rofonn unlöslichen Trocknungsmittel, wie z. B. ent- folgen, daß man das sirupartige Produkt in einem

wässertes Na₂SO^, trocknet und einengt 5 organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol,

Wenn man bei der beschriebenen Herstellung von Äthanol oder Chloroform, löst und mit dem Träger-Dimethylenglucose Schwefelsäure verwendet, die als stoff vermischt, und dann das Lösungsmittel entfernt wirksames und wirtschaftliches Wasserentziehungs- Durch das beschriebene Aufbringen des Produkts mittel bekannt ist, ist es zur Vermeidung zu heftiger auf einen feinteiligen Trägerstoff lassen sich ohne Reaktionen zweckmäßig, die Schwefelsäure im Ver- io Schwierigkeiten trockene, leicht verarbeitbare und lauf von etwa 30 bis 40 Minuten zu der mit dem dosierbare Pulver herstellen, die außerdem den ent-Chloroform versetzten wäßrigen Lösung zuzugeben, scheidenden Vorteil haben, daß sie nicht hygroskodas Gemisch zu rühren und 3 bis 4 Stunden zu er- pisch sind. In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wärmen, und dann die Chloroform-Phase abzu- können schon bei der Herstellung des Pulvers Zutrennen. 15 satzstoffe hinzugefügt werden, die in der Pharmazie

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in bekannt und zugelassen sind, wie insbesondere Ta-

jedem Fall besonders zweckmäßig, das Erwärmen blettierhilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/

des Reaktionsgemisches auf dem Wasserbad vorzu- oder vor allem Arzneimittel der verschiedensten Art.

nehmen. Dadurch ergibt sich ohne besondere Hilfs- Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß auf diese Weise

maßnahmen eine Temperatur im bevorzugten Be- ao eine sehr große Vielfalt von pulverformigen oder

reich von etwa 100⁰C, ohne daß die Gefahr unbe- zu Tabletten, Dragees u.dgl. gepreßten Präparaten

absichtigter Überhitzungen besteht. herstellbar ist, die je nach der Zusammensetzung be-

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind stimmte therapeutische Wirkungen haben, wobei

wegen ihrer Reinheit für viele Anwendungen vorteil- jedesmal beabsichtigt ist, bei der Anwendung dieser

haft Erforderlichenfalls ist eine weitere Reinigung 25 Präparate durch Zutritt von Lösungsmittel, insbe-

durch Umdestillieren ohne weiteres möglich. sondere Wasser in Form von Speichel, Magensaft

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der u. dgl, eine nach Maßgabe des angegebenen Gleich-Methylenglucosen, und zwar insbesondere der sich gewichts gesteuerte Entwicklung von freiem Formdwrch hohe Reinheit auszeichnenden Methylenglu- aldehyd zu erzielen. Es leuchtet ein, daß auf diese cosen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 30 Weise ohne Schwierigkeiten Präparate hergestellt hergestellt sind, in der Pharmazie. Dies liegt vor werden können, in denen das bekannte breite funallem darin begründet, daß die Methylenglucosen in gizide und bakterizide Wirkungsspektrum des Formtrockenem Zustand keinen Formaldehyd abgeben, aldehyds vorteilhaft als Langzeitwirkung zur Geltung jedoch in wäßriger Lösung sich ein Gleichgewicht kommt, und zwar je nach der Zusammensetzung des mit merklichen Formaldehyd-Konzentrationen ein- 35 Präparats unter Ergänzung durch andere therapeustellt nach dem Schema tisch wirksame Zusatzstoffe wie insbesondere Ascorbinsäure, hochwirksame Arzneimittel mit bakterio-

H⁺ statischer und/oder fungistatischer und/oder bakteri-

Methylenglucose + HgO :£ Glucose + HCHO zider und/oder fungizider Wirkung, wobei ohne

40 weiteres auch leicht zersetzbare Zusatzstoffe (wie

Da Monomethylenglucose in Wasser gut löslich etwa die Ascorbinsäure) angewendet werden können, ist, sind die dabei entstehenden Gleichgewichtskon- weil im trockenen Zustand eine Reaktion mit freiem zentrationen an freiem Formaldehyd entsprechend Formaldehyd nicht zu befürchten ist, und zwar auch hoch, so daß eine starke bakterizide bzw. fungizide nicht bei Arbeitsgängen, wie insbesondere dem ÜberWirkung erzielt werden kann. 45 ziehen mit Zucker- oder Schokcladenschmelzmassen

In jedem Fall wird bei Verbrauch des im Gleich- bzw Kunststoff-Filmen, die eine erhöhte Temperatur

gewicht in der wäßrigen Lösung vorliegenden freien bedingen.

Formaldehyds eine entsprechende Menge Formalde- Ob Monomethylenglucose oder Dimethylenglucose

hyd zwecks Aufrechterhaltung des Gleichgewichts einzusetzen ist, wird nach den im Einzelfall vor-

nachgeliefert, und es kann so eine sehr erwünschte 50 liegenden Umständen zu entscheiden sein. Dafür ist

Langzeitwirkung von freiem Formaldehyd sicher- zu beachten, daß die Monomethylenglucose süßlich

gestellt werden. schmeckt und in Wasser und Alkohol gut löslich ist,

Die Beständigkeit der Mono- oder Dimethylen- während die Dimethylenglucose zwar einen höheren

glucose in trockenem Zustand zeigt sich unter ande- Prozentgehalt gebundenen Formaldehyds enthält,

rt..i v^r allem darin, daß auch bei mehrstündigem 55 aber bitter schmeckt und in Wasser schlecht löslich

Erhitzen auf Temperaturen um 100⁰C keine merk- ist; dafür ist die Dimethylenglucose aber in organi-

liche Abgabe von Formaldehyd erfolgt. Dies macht sehen Lösungsmitteln, insbesondere halogenierten

diese Produkte als Bestandteil von überzogenen Ta- Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, gut löslich,

bletten oder Dragees vorzüglich brauchbar, da weder Die erfindungsgemäß hergestellten Pulver können

Reaktionen von frei werdendem Formaldehyd mit ⁶° auch direkt, also ohne zu Tabletten gepreßt zu wer-

anderen trockenen Bestandteilen noch Störungen den, Verwendung finden. Auch eine Darreichung in

durch Gasentwicklung bei dem zum Überziehen der flüssiger Form, die in der Pharmazie aus behand-

Tabletten erforderlichen Temperaturen eintreten. lungstechnischen Gründen oft erwünscht ist, ist ohne

Der Nachteil, daß die Produkte nur schwer kri- weiteres möglich; zu diesem Zweck kann zur Her-

stallisieren, kann in weiterer Ausgestaltung der Er- 65 stellung flüssiger pharmazeutischer Präparate das

findung in einfacher Weise dadurch behoben werden, Pulver in der Pharmazie bekannten und zugelassenen

daß man durch Aufbringen des Produkts auf einen Tinkturflüssigkeiten suspendiert, dispergiert, eventuell

inerten Trägerstoff, vorzugsweise aus feinleiliger Kie- gelöst und/oder aufgeschlämmt werden. Dabei kann

man Wünschen nach bestimmten Konzentrationen nach freiein Formaldehyd dadurch gerecht werden, daß man Monomethylenglucose, Dimethylenglucose oder Gemische beider Stoffe in bestimmten Mengenverhältnissen verwendet

Aus vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Schaffung eines Formaldehyd-Trägermaterials liegt, das zur gesteuerten Abgabe voe Formaldehyd bei Hinzutritt von Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, geeignet ist Nach der Erfindung enthält ein derartiges Material einen feinverteilten inerten TrägerstoS und darauf aufgebrachte Methylenglucose. Der Trägerstoff besteht vorzugsweise, wie schon erwähnt, aus kolloidaler Kieselsäure.

Entsprechend den weiter vorn gegebenen Erläuterungen kann das erfindungsgemäße Formaldehyd-Trägennaterial mit besonderem Vorteil zu Tabletten od. dgl gepreßt sein, wobei ohne Schwierigkeiten auch Überzüge aus erstarrten Schmelzmassen, insbesondere Zucker- oder Schokoladenschmelzmassen, vorgesehen sein können.

In jedem Fall kann nach den vorstehenden Ausführungen das erfindungsgemäße Formaldehyd-Trägermaterial je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung entsprechend ausgewählte Zusatzstoffe enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher beschrieben.

30 Beispiel 1

Herstellung von Monomethylenglucose

300 g Glucose und 90 g Paraformaldehyd wurden in 11 Essigsäure (96 ·Λ>) am Wasserbad langsam erwärmt, bis die Feststoffe klar in Lösung gegangen waren. Danach wurde die Lösung in Vacuum eingeengt Der zurückbleibende Sirup wurde in 500 ml Methanol aufgenommen, und mit einem basischen Ionenaustauscher wurde die Restessigsäure entfernt. Nach dem Einengen blieb ein dickflüssiger, hellgelber Sirup zurück, der nach wochenlangem Stehen zu einer Kristallmasse erstarrte.

wurde mit Wasser, d&nn mit einer Natriumcarbonatlösung säurefrei und anschließend mit Wasser wiederholt gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt Der zuriickbleibeude Sirup kristallisierte nach längerem Stehen oder durch Animpfen. Der Sirup konnte destilliert werden. Siedepunkt 148 bis 158° C bei 0,1 mm Hg.

Beispiel 3 Verwendung der Sirupe

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben hergestellte hygroskope Sirupe wurden ohne die Kristallisation abzuwarten auf einen Trägerstoff aufgetragen.

2 Teile Sirup wurden in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Chloroform gelöst und mit 1 Teil Aerosil vermischt Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das weiße, zurückbleibende Pulver im Trockenschrank bei 80° C getrocknet Nach dem Zermahlen auf die gewünschte Korngröße war das Pulver für pharmazeutische oder kosmetische Präparate mit gebundenem Formaldehyd verwendbar.

Das so hergestellte Pulver ist nicht bygroskop und kann mit Verbindungen, die mit Formaldehyd reagieren, vermischt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten und verwendeten Methylenglucosea wurde wie folgt geprüft

A) Teststamm:

Ein aus Tieren isolierter Streptokokkenstamm Methodik:

Entsprechend den Richtlinien für Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie.

B) Testkeim:

AspergiHus Fumigatus.

Die Ergebnisse dieser Prüfungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt

Prüfung

MHK-Werte*)

A B

Beispiel 2

45

396 g Glucose wurden mit 280 g 35°/eiger Formaldehydlösung und mit 1200 ml Chloroform verrührt. Es wurden in 30 bis 40 Miauten 160 ml cone. H₂SO₄ zu der Suspension gegeben, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zusätzlich 3 bis 4 Stunden auf so dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurden die gebildeten Schichten getrennt. Die Chloroformphase

Monoinethylenglucose 0,0664 0,265

Dimethylenglucose 60 IS

*) Die MHK-Werte sind berechnet auf den theoretisch frei werdenden Formaldehyd in mg/ml Formaldehyd.

Die geringere Wirksamkeit von Dimethylenglucose erklärt sich durch die schwache Wasserlöslichkeit.

Claims (3)

1 2 deshalb stark eingeschränkt Dabei ist ferner noch Patentansprüche: nachteilig, daß man Tabletten aus derartigen Präpa raten wegen des Gehalts an freiem Formaldehyd

1. Verfahren zur Herstellung von Methylen- nicht in der üblichen Weise unter Erwärmen mit glucosen durch Reaktion von Formaldehyd mit 5 Schmelzmassen oder mit Kunststoff-Filmen über-Giucose und Aufarbeiten des sirupartigen Reak- ziehen kann, da dann durch die Erwärmung relativ tionsprodukts durch Reinigen und gegebenenfalls große Mengen an gasförmigem Formaldehyd abge-Kristallisieren, dadurchgekennzeichnet, geben werden und dadurch den Überzug auflockern, daß man die Glucose mit überschüssigem Form- Man kann deshalb mit derartigen Präparaten keine aldehyd in konzentrierter Lösung mit wasserent- 10 herkömmlichen oder nach neueren Verfahren überziehenden Mitteln unter Erwärmung auf eine zogenen Tabletten oder Dragees herstellen.
Temperatur von etwa 70 bis etwa 100° C behan- Die Erfindung geht daher von der Aufgabe aus, delt und anschließend durch Einengen der Lö- ein leicht durchführbares Verfahren zum Herstellen sung das sirupartige Reaktionsprodukt gewinnt. von bequem verwendbaren, möglichst wenig oder gar

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- 15 keinen freien Formaldehyd enthaltenden Methylenkennzeichnet, daß man zur Herstellung von kohlenhydraten zu schaffen.

Monomethylenglucose die Glucose mit polyme- Diese Aufgabe wird durch ein eingangs genanntes

rem Formaldehyd in Eisessig löst, langsam auf Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, etwa 100° C erwärmt und dann die Aufarbeitung daß man die Glucose mit überschüssigem Formdes Reaktionsprodukts vornimmt 20 aldehyd in konzentrierter Lösung mit wasserentzie-

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- henden Mitteln unter Erwärmen auf eine Temperatur kennzeichnet, daß man zur Herstellung von Di- von etwa 70 bis etwa 100 C behandelt und anschliemethylenglucose die Glucose und den Form- ßend durch Einengen der Lösung das sirupartige aldehyd in wäßriger Lösung in Anwesenheit einer Reaktionsprodukt gewinnt.

starken Mineralsäure und in Anwesenheit von 25 Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält Chloroform erwärmt und zur Reaktion bringt man Methylenglucosen in fast quantitativer Ausbeute und dabei die gebildete Dimethylenglucose-Ver- (Ausbeuten von 80 bis 90 ⁰O sind ohne Schwierigbindung mit dem Chloroform extrahiert, dann die keiten erreichbar) in großer Reinheit.
Chloroform-Phase abtrennt und das Produkt dar- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist beson-