DE2354239A1 - Herstellung und verwendung von methylenglucosen - Google Patents

Description

Herstellung und Verwendung von Methylenglucosen

Die Erfindung betrifft Herstellung und Verwendung von Methylenglucosen.

Methylenglucosen sind ... - stabile, destillierbare Verbindungen , die jedoch schlecht kristallisieren und meist als Sirupe anfallen (Chem. Ber. 8J5, 741 (1953)).

Bekannte Herstellungsverfahren für Methylenkohlenhydrate liefern keine einheitlichen Produkte; außerdem ist die Ausbeute . nur gering (Recueil Trav. chim. Pays-Bas 2J2, 159 (1903), Chem. Soc. 1952, 1525).

Es ist ferner bekannt, durch Einwirkung von Formaldehyd auf Zucker oder Zuckerschmelzen, beispielsweise Milchzucker, Präparate für pharmazeutische Anwendung herzustellen (DT-PS 289 342, DT-PS 289 910). Diese Präparate sind aber chemisch nicht einheitlich. Sofern sie pulverisierbar sind, ist das Pulver stark hygroskopisch (Arch. Pharm. 254, 459 (1916)).

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Derartige Präpa.rate enthalten vie], freien Formaldehyd νηή. sind deshalb mit Substanzen, die mit Formaldehyd leicht reagieren, beispielsweise Ascorbinsäure, nicht ^ischb^r. Die Verwendungsmöglichkeiten für pharmazeutische Produkte sind deshalb stark eingeschränkt. Pabei ist es ferner noch nachteilig, daß man Tabletten ans derartigen Präparaten wegen des Gehalts an freiem Formaldehyd nicht in der üblichen ^ieise unter Erwärmen mit Schmelzmassen oder mit Kunststoff-Filmen überziehen kann, da dann durch die Erwärmung relativ groOe Mengen an gasförmigem Formaldehyd abgegeben werden und dadurch den Überzug auflockern. Man kann deshalb mit derartigen Präparaten keine herkömmlichen oder nach neueren Verfahren überzogenen Tabletten oder Dragees herstellen.

Die Erfindung geht daher zunächst von der Aufgabe aus, ein leicht durchführbares Verfahren zum Herstellen von becuem verwendbaren, möglichst wenig oder gar keinen freien Formaldehyd enthaltenden Methylenkohlenhydraten zu schaffen und vorteilhafte Verwendungen für diese Stoffe aufzuzeigen.

Nach der Erfindung wird, hinsichtlich des Herstellungsverfahrens diese Aligabe gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Methylenglricosen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Glucose mit überschüssigem Formaldehyd in konzentrierter Lösung mit wasserentziehenden Mitteln unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 70 bis vorzugsweise etwa 100 C be-

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hGiidp.lt, ■■ anschließend die Lösung- einengt, vorzugsweise im Valcimn, und die Aufarbeitung des danach erhaltenen sirupartigen Produkts in ah sich bekannter "Weise durch Reinigen gegebenenfalls Kristallisieren vornimmt.

■ Nn.eh dem orf in^nngsgeriFinen Verfahren erhält man Methylen-5T.1uooF.en in fant quantitativer Ausbeute (Ausbeuten von 80 bis 90 ^. ,sind ohne Schwierigkeiten erreichbar) in großer Reinheit. ■ ■

i dem erfindungsgemäßen Verfahren ist besojiders vorteilh.at, daß nan die Reakti.on in sehr einfache!" TCeise so leiten kann, dr>f "hende^end mir Mononiethylenglucose entsteht, die sich durch gnte Löslichkeit in Wasser auszeichnet„ Zu diesem Zweck und in weiterer Ausgestaltung der Erfindung 3ä^t nan Glucose mit polymerem Formaldehyd in Eisessig unter langsamem Erwärmen auf etwa 100 0 reagieren xind nimmt danr· die .Aufarbeitung des Reaktionsproduktes vor. Nach der Einengung, vorzugsweise im Vakuum, kann die Abtrennung oder Entfernung der Rest-Essigsäure mit einem in !fässer unlöslichen basisch reagierenden Stoff oder besonders leicht mit Hilfe eines basischen Ionenaustauschers erfolgen.

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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch in sehr einfacher Weise so leiten, daß überwiegend Dimethyl englucose entsteht, und F/war in weiterer Ausgestaltxxng der Erfindung dadurch, daß man die Glucose und den Formaldehyd in wässriger Lösung· in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, und in Anwesenheit von Chloroform, vorzugsweise unter Vermischen, erwärmt und zur Reaktion bringt und dabei die gebildete Dimethylenglucose-Verbindung mit dem Chloroform extrahiert, dann die Chloroform-Phase abtrennt und das Produkt daraus gewinnt.

Bei dieser speziellen Verfahrensführung wird die gebildete Dimethylenglucose, die in Wasser nur wenig, in Chlorform aber gut löslich ist, ständig aus der Reaktion in der wässrigen Phase entfernt, so daß darin zur Aufrechterhaltung: des Gleichgewichts ständig neue Dimethylenglucose nachgebildet wird.

Zur Gewinnung des Produkts aus der Chloroform-Phase ist es in weiterer Ausgestaltung der Erfindung besonders zweckmäßig, daß man die abgetrennte Chloroform-Phase mit Wasser oder insbesondere mit einer wässrigen Lösung einer Lauge säurefrei wäscht und nach dem Waschen einengt und trocknet. Durch das Waschen mit Wasser bzw. mit der wässrigen Lösung einer Lauge werden Reste.der Säure und von evtl. noch vorhandener Monomethylenglucose entfernt. Dies kann insbesondere dadurch erfolgen, daß die Chloroform-Phase mit

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einem festen in Chloroform unlöslichen Trocknungsmittel, •wie z. B. entwässertes Na₂SO. trocknet und einengt.

Wenn man bei der beschriebenen Herstellung von Dimethylenglucose Schwefelsäure verwendet, die als wirksames und wirtschaftliches Wasserentziehungsmittel bekannt ist, ist es zur Vermeidung zu heftiger Reaktionen zweckmäßig, die Schwefelsäure im Verlauf von etwa 30 bis 4θ Minuten zu der mit dem Chloroform versetzten wässrigen Lösung zu geben, das Gemisch zu rühren und 3 bis k Stunden zu erwärmen, und dann die Chloroform-Phase abzutrennen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in jedem Fall besonders zweckmäßig, das Erwärmen des Reaktionsgemisches auf dem Wasserbad vorzunehmen. Dadurch ergibt sich ohne besondere Hilfsmaßnahmen eine Temperatur im bevorzugten Bereich von etwa 100 C, ohne daß die Gefahr unbeabsichtigter Uberhitzungen besteht.

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Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind wegen ihrer Reinheit für viele Anwendungen vorteilhaft. Erforderlichenfalls ist eine weitere Reinigung dtirch Umdestillieren ohne weiteres möglich.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der Methylenglticosen, und zwar insbesondere der sich d^^rch hohe Reinheit auszeichnenden Methylenglucosen, die nach dem erfindiingsgenxäßen Verfahren hergestellt sind,.in der Pharmazie. Dies liegt vor allem darin begründet, daß die Methylenglticosen in trockenem Zustand keinen Formaldehyd abgeben, jedoch in wässriger Lösung sich ein Gleichgewicht mit merklichen Formaldehyd-ΚΌηζentrationen einstellt nach dem Schema

H⁺

Methylenglucose + H_p0 _ ~ Glucose + HCHO.

Da Monomethylenglucose in Wasser gut löslich ist, sind die dabei entstehenden Gleichgewichtskonzentrationen an freiem Formaldehyd entsprechend hoch, so daß eine starke bakterizide bzw. fungizide Wirkung erzielt werden kann.

In jedem Fall wird bei Verbrauch des im Gleichgewicht in der wässrigen Lösung vorliegenden freien Formaldehyds eine

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entsprechende Menge Formaldehyd zwecks Aufrechterhaltung des Gleichgewichts nachgeliefert, und es kann so eine sehr erwünschte Langzeitwirkung von freiem Formaldehyd sichergestellt werden.

Die Beständigkeit der Mono- oder Dimethylenglucose in trockenem Zustand zeigt sich unter anderem vor allem darin, daß auch bei mehrstündigem Erhitzen auf Temperaturen um 100 C keine merkliche .Abijabe von Formaldehyd erfolgt. Dies macht diese Produkte als Bestandteil von überzogenen Tabletten oder Dragees vorzüglich brauchbar, da weder Reaktionen von frei werdendem Formaldehyd mit anderen trockenen Bestandteilen noch Störungen durch Gasentwicklung bei dem zum Überziehen der Tabletten erforderlichen Temperaturen eintreten.

Der Nachteil, daß die Produkte nur schwer kristallisieren, kann in weiterer Ausgestaltung der Erfindung in einfacher Weise dadurch behoben werden, daß man durch Aufbringen des Produkts auf einen■inerten Trägerstoff, vorzugsweise aus feinteiliger Kieselsäure tAerosil^ein Pulver herstellt. Dafür kann man ohne weiteres auch sirupartige Produkte verwenden. Noch bequemer kann dabei das Aufbringen dadurch erfolgen, daß man das sirupartige Produkt in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Biethanoi, Äthanol oder Chloroform, löst und mit dem Trägerstoff vermischt, und dann das Lösungsmittel entfernt. „ _

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Durch das beschriebene Aufbringen des Produkts auf einen feinteiligen Trägerstoff lassen sich ohne Schwierigkeiten trockene, leicht verarbeitbare und dosierbare Pulver herstellen, die außerdem den entscheidenden Vorteil haben, daß sie nicht hygroskopisch sind. In weiterer Ausgestaltung der Erfindung können schon bei der Herstellung des Pulvers Zusatzstoffe hinzugefügt werden, die in der Pharmazie bekannt und zugelassen sind, wie insbesondere Tablettierhilfsstoffe, Fabstoffe, Geschmacksstoffe und/oder vor allem Arzneimittel der verschiedensten Art. Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß auf diese Weise eine sehr große Vielfalt von pulverförmigen oder zu Tabletten, Dragees und dergleichen gepreßten Präparaten herstellbar ist, die je nach der Zusammensetzung bestimmte therapeutische Wirkungen haben, wobei jedes Mal beabsichtigt ist, bei.der Anwendung dieser Präparate durch Zutritt von Lösungsmittel, insbesondere Wasser in Form von Speichel, Magensaft und dergleichen, eine nach Maßgabe des angegebenen Gleichgewichts gesteuerte Entwicklung von freiem Formaldehyd zu erzielen. Es leuchtet ein, daß auf diese Weise ohne Schwierigkeiten Präparate her-

gestellt werden können, in denen das bekannte breite fungizide und bakterizide Wirkungsspektrum des Formaldehyds vorteilhaft als Längzeitwirkung zur Geltung kommt, und zwar je nach der Zusammensetzung des Präparats unter Ergänzung durch andae therapeutisch wirksame Zusatzstoffe wie insbesondere Ascorbinsäure, hochwirksame Arzneimittel mit

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bakteriostatischer und/oder fungistatischer und/oder bakterizider und/oder fungizider Wirkung, wobei ohne weiteres auch leicht zersetzbare Zusatzstoffe (wie etwa die Ascorbinsäure) angewendet werden können, weil im trockenen Zustand eine Reaktion mit freiem Formaldehyd nicht zu befürchten ist, und zwar auch nicht bei Arbeits-/Jängen, wie insbesondere dem Überziehen mit Zucker- oder Schokoladenschmelzmassen bzw. Kunststoff-Filmen, die eine erhöhte Temperatur bedingen.

Ob Monomethylenglcose oder Dimethylenglucose einzusetzen ist, wird nach den im Einzelfall vorliegenden Umständen zu entscheiden sein. Dafür ist zu beachten, daß die Monome thylenglucose süßlich schmeckt und in Wasser und Alkohol gut löslich ist, während die Dimethylenglucose zwar einen höheren Prozentgehalt gebundenen Formaldehyds enthält, aber bitter schmeckt und in Wasser schlecht löslich ist; dafür ist die .Dimethylenglucose aber in organischen Lösungsmitteln, insbesondere halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, gut löslich. <

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. Die erfindtmgsgemäß hergestellten Pulver können auch direkt, also ohne zti Tabletten gepreßt zu werden, Verwendung finden. Auch eine Darreichung in flüssiger Form, die in der Pharmazie aus behandlungstechnischen Gründen oft erwünscht ist, ist ohne weiteres möglich; zu diesem Zweck kann zur Herstellung flüssiger pharmazeutischer Präparate das Pulver in der Pharmazie bekannten und zugelassenen Tinkturflüssigkeiten suspendiert, dispergiert, evtl, gelöst und/oder aufgeschlämmt werden. Dabei kann man Wünschen nach bestimmten Konzentrationen nach freiem Formaldehyd dadurch gerecht werden, daß man Monomethylenglucose, Dirnethylenglucoseyoder Gemische beider Stoffe in bestimmten Mengenverhältnissen verwendet.

Aus vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Schaffung eines Formaldehyd-Trägermaterials liegt, das zur gesteuerten Abgabe von Formaldehyd bei Hinzutritt von Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, geeignet ist. Nach der Erfindung enthält ein derartiges Material einen fein verteilten inerten Trägerstoff und darauf aufgebrachte Methylenglucose, Der

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Trägerstoff besteht vorzugsweise, wie schon erwähnt, aus kolloidaler Kieselsäure

Entsprechend den weiter vorn gegebenen Erläuterungen kann das erfindungsgemäße Formaldehyd-Trägermaterial mit besonderem Vorteil zu Tabletten oder dergleichen gepreßt sein, wobei ohne Schwierigkeiten auch Überzüge aus erstarrten Schmelzmassen, insbesondere Zuckeroder Schokoladenschmelzmassen, vorgesehen sein können.

In jedem Fall kann nach den vorstehenden Ausführungen das erfindungsgemäße Formaldehyd-Trägermaterial je nach der gewünschten therapeutischen Tf irkung ent spre chend aus ge wähl t e Zu s atz s t ο f f e enthalten.

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Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1 Herstellung von Monomethylenglucose

300 g Glucose und 90 g Paraformaldehyd wurden in 1 1 Essigsäure (96%) am Wasserbad langsam erwärmt/ bis die Feststoffe klar in Lösung gegangen waren. Danach wurde die Lösung in Vacuum eingeengt. Der zurückbleibende Sirup wurde in 500 ml Methanol aufgenommen, und mit einem basischen Ionenaustauscher wurde die Redbessigsäure entfernt. Nach dem Einengen blieb ein dickflüssiger, hellgelber Sirup zurück, der nach wochenlangem Stehen zu einer Kristallmasse erstarrte.

Beispiel 2

396 g Glucose wurden mit 280 g 35%iger Formaldehydlösung und mit 1200 ml Chloroform verrührt. Es wurden in 30-40 Minuten 160 ml cone. H„SO. zu der Suspension gegeben, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zusätzlich 3-4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurden die gebildeten Schichten getrennt. Die Chloroformphase wurde mit Wasser, dann mit einer Natriumcarbonatlösung säurefrei und anschliessend mit Wasser wiederholt gewaschen. Die organische PhASβ wurde über Na₃SO₄ getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende Sirup kristallisierte nach längerem Stehen oder durch Animpfen. Der Siup konnte destilliert werden. Siedepunkt 148 - 158°C bei 0,1 iratiHg.

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Beispiel 3 Verwendung der Sirupe

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben hergestellte hygroskope Sirupe wurden ohne die Kristallisation abzuwarten auf einen Trägerstoff aufgetragen.

2 Teile Sirup wurden in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Chloroform gelöst und mit 1 Teil Aerosil vermischt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das weiße, zurükbleibende Pulver im Trockenschrank bei 80°C getrocknet. Nach dem Zermahlen auf die gewünschte Korngröße war das Pulver für pharmazeutische oder kosmetische Präparate mit gebundenem Formaldehyd verwendbar .

Das so hergestellte Pulver ist nicht hygroskop und kann mit Verbindungen, die mit Formaldehyd reagieren, vermischt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten und verwendeten Methylenglucosen wurde wie folgt geprüft:

A) Teststamm: Ein aus Tieren isolierter Streptokokkenstamm Methodik: Entsprechend den Richtlinien für Prüfung

chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie.

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B) Testkeim:

Aspergillus Fumigatus.

Die Ergebnisse dieser Prüfungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

N. Prüfung MHK-Werte* ^n.	A	B
Monome thylenglucose Dimethylenglucose	O,O664 60	O,265 15

Die MHK-Werte sind berechnet auf den theoretisch frei werdenden Formaldehyd in mg/ml Formaldehyd

Die geringere Wirksamkeit von Dimethylenglucose erklärt sich durch die schwache Wasserlöslichkeit.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   /1·) Verfahren zur Herstellung von Methylenglucοsen, dadurch gekennzeichnet, daß man Glucose mit überschüssigem Formaldehyd in konzentrierter Lösung mit wasserentziehenden Mitteln unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa JO bis vorzugsweise etwa 100 C behandelt, anschließend die Lösung einengt, vorzugsweise im Vakuum, und die Aufarbeitung des danach erhaltenen sirupartigen Produktes in an sich bekannter Weise durch Reinigen und gegebenenfalls Kristallisieren vornimmt«

   P.ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Monomethylenglucose die Glucose mit polymeren! Formaldehyd in Eisessig löst, langsam auf etwa 100 C erwärmt und dann die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes vornimmt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Reinigen das sirupartige Produkt in einem Lösungsmittel, insbesondere Methanol, löst und danach die restliche Essigsäure und dann das Lösungsmittel abtrennt.

   . h. Verfahren nach Anspruch 3, dadvirch gekennzeichnet, daß man die Rest-Essigsäure mit einem basischen Ionenaustauscher entferntο

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   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Dimethylenglucose die Glucose und den Formaldehyd in wässriger Lösung in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, und in Anwesenheit von Chloroform, vorzugsweise unter Vermischen, erwärmt und zur Reaktion bringt und dabei die gebildete Dimethylenglucose-Verbindung mit dem Chloroform extrahiert, dann die Chloroform-Phase abtrennt und das Produkt daraus gewinnt.

   6. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß man die abgetrennte Chloroform-Phase mit Wasser wäscht und nach dem Auswaschen einengt.

   7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,, daß man mit einer basischen wässrigen Lösung, insbesondere von Natriumcarbonat, die Säure herauswäscht und dann wiederholt mit Wasser nachwäscht.

   8. Verfahren zum Verwenden von sirupartigen Mono- und/oder Dimethylenglucose-Produkten, insbesondere solchen, die nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis h gewonnen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Aufbringen des Produkts auf einen inerten Trägerstoff, vorzugsweise aus feinteiliger Kieselsäure, ein nicht; hygroskopisches Pulver herstellt.

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   9» Verfallren nach Anspruch 8, dadurch arekenffizeichiefc, daß man das sirupartige Produkt in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol, Äthanol oder Chloroform, löst und mit dem Trägerstoff vermischt und dann das Lösungsmittel entfernt.

   10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Herstellung des Pulvers in der Pharmazie bekannte und zugelassene Zusatzstoffe, wie Tablettierhilfsstoff, Farbstoff, Geschmacksstoff, und/oder Arzneimittel zusetzt.

   11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man das Pulver in in der Pharmazie bekannten und zugelassenen Tinkturflüssigkeiten suspendiert, dispergiert, löst und/oder aufschlämmt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Pulver Tabletten preßt, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren ¥irkstoffen,

   13o Verwendung der nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 erhaltenen Produkte als Formaldehydträger für Desinfektionszwecke.

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