DE1966641C3 - Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen - Google Patents
Verwendung von 4,4-DiarylpiperidinenInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
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Description
Die Erfindung betrifft den in den beiden Ansprüchen näher gekennzeichneten Gegenstand.
In der US-PS J4 68 893 wurden bereits 1 -substituierte
Diphenyl-azocycloalkene beschrieben, die im N-ständigen Substituenten u. a. eine Hydroxygruppe tragen.
Ihnen wird eine hypotensive Wirkung zugeschrieben. Dagegen wurde überraschenderweise gefunden, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht hypotensive, sondern zentralstimulierende Wirkungen aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nach dem in der deutschen Offenlcgungsschrift
19 36 452 beschriebenen Verfahren herstellbar. Gegebenenfalls können die erhaltenen freien Basen nach
üblichen Methoden in Säureadditionssalze überführt werden.
Es wurde nun erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze
mit nichttoxischen anorganischen und organischen Säuren wertvolle und völlig unerwartete biologische
Eigenschaften besitzen.
Alle Derivate mit der durch die obige allgemeine Formel I wiedergegebenen Struktur besitzen eine
untereinander sehr ähnliche, das Zentralnervensystem aktivierende Wirkung. Diese Wirkung ist bereits bei
oraler Applikation in kleinen Dosierungen zu erzielen.
Wie Untersuchungen zur Glaubhaftmachung des technischen Fortschritts zeigten, liegt der wesentliche
therapeutische Effekt in der Behandlung der Krankheiten, bei denen durch Untergang von bestimmten
Gehirnzellen Ausfallserscheinungen in der Motorik und im Antrieb sowie starker Tremor auftreten. Außerdem
erwiesen pharmakologischc Versuche, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) für eine
allgemeine Aktivierung, für ein Aufhellen des Bewußtseins sowie zur Behandlung von Depressionen eignen.
Für diese Eigenschaften sprechen vor allem der bei der Durchführung von entsprechenden Experimenten gefundene
hohe Antagonismus gegen die Symptorratik von Tremorin und Reserpin.
Bisher wurden zur Therapie eines Teils dieser genannten Krankheitserscheinungen Amphetamin und
andere Phenyläthylamin-Derivate eingesetzt. |edoch haben Verbindungen dieser oder ähnlicher Struktur die
Eigenschaft, daß sie nur etwa 3 bis 4 Stunden wirksam sind und eine negative Nachphasc zeigen. Bei weiterer
Behandlung ist eine Dosissleigcrung notwendig, wobei
sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar von Sucht entwickeln können. Dies trifft besonders für Amphetamin
zu, so daß dessen therapeutischer Wert in Frage gestellt ist. Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen im Gegensatz zu Amphetamin keine stärkere Blutdrucksieigerung sowie keine allgemeine
Sympalhikusstimuiation.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber den Phcnyläthylamincn folgende
wesentliche Vorteile:
Sie sind weniger toxisch und zeigen bei Gruppenhaltung keine Toxizitätscrhöhung, wie sie für alle
Phenyläthylamine typisch ist. Desgleichen zeigen sie keine Speichclsckretion, keine Hyperthermie sowie
keine Stereotypien. Bei wiederholter Gabe muß bei den Phcnyläthylamin-Verbindungen zur Erzielung des gleichen
Effekts die Dosis erhöht werden, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen solche Tachypliylaxie-Erscheinungen
nicht auftreten.
Aus den weiter unten folgenden Vcrsuchscrgcbnissen können die wesentlichen pharmakologischcn Daten und
Eigenschaften nach subkutaner Applikation bei der Albinoratte oder der Albinomaus für die einzelnen
Verbindungen entnommen werden. Gegenüber anderen Verbindungen (vor allem Amphetamin und Pemolin)
besitzen die Verbindungen der Formel I einen erheblich höheren Tremorinantagonismus. Ferner lassen sich den
experimentell ermittelten Werten noch folgende Talsachen entnehmen:
Der Grundcharakter der Wirkungen aller Verbindungen ist sehr ähnlich. Für alle diese Verbindungen gelten
die gegenüber Amphetamin herausgestellten Vorzüge.
Die erfindungsgemäße Verwendung wird durch die nachstehend tabellarisch zusammengestellten Versuchsergebnisse näher erläutert.
| Verbindung | Akute | Gruppen- | Vigiliüit | Laul- | Körper | Sali | Stereo |
| Toxizitüt | loxi/.itiit | erhöht | motorik | temperatur | vation | typie | |
| intravenös | erhöht | erhöht | |||||
| Maus iv. | Maus | Maus | Maus | Maus | Maus | Maus | |
| DL50 | SC. | SC. | SC. | SC. | SC. | SC. | |
| 4,4-Diphenylpiperidin | 25 | 6> | + + | ( + ) | Θ | θ | Θ |
| I-Äthyl-4,4-dipheny !piperidin | 45 | Θ | + + | ( + ) | Θ | θ | θ |
Forlscl/img
| Verbindung | Akute | Gruppe n- | Vigililäl | Laul- | Körper | Sali | Stereo |
| Toxi/itiit | loxi/ilät | erhöhl | motorik | temperatur | vation | typie | |
| intravenös | erhöht | erhöhl | |||||
| Mulis iv. | Maus | Maus | Maus | Maus | Maus | Maus | |
| DU,, | SC. | SC. | se. | SC. | se. | se. |
l-MelhyM,4-diphenylpiperidin 45 Θ + + (+) θ
l-Isoprapyl-4,4-diphenylpiperidin 20 Θ -Y + (+) (■)
l-lsopropyM(p-niethylphcnyl)- 34 Θ + (f) 0
4-phcnyl-piperidin
l-sek.-ButyM^-diphenylpipcridin I1) θ -Y-Y (Y) 0
l-(2-llydroxyiithylH,4-diphenyl- M Θ Y-Y + (■)
piperidin
l-(3-Mydroxypr:>pylM,4-diphenyl- 32 θ Υ ( + ) (-)
piperidin Ataxio
l-llexyM^-diphenylpipcridin
>I2(K)') Θ YY + + (-)
l-Mclhyl-4-phcnyl-4-(m-/p-n-butyl- 21 Θ ++ ί- ί-)
phcnyD-pipcridin
l-tert.-IUityW^-diphenylpiperidin 31,5 (·) Y Y (+) θ
l-lsopropyl-4(p-n-butyl-phcnyl)- 25 (■) Y Y (■)
4-phcnyl-piperidin
l-NeopentyW^-diphenylpiperidin ')() (-) Y β (■)
i-lcrt.-l'cnlyl-M-diphenylpipcridin 25 θ Υ Υ θ θ
Amphelamin 40 YY Ii ff ι- γ
Θ
θ
Θ
β
β
| β | Θ |
| θ | θ |
| β | β |
| Θ | β |
| θ | Θ |
| () | β |
| γ -γ | Y Y |
Inbcllc {l;c)rtsct/ung)
| Verhiiulunn | Kesciiinantayonisnuis auf I'losis/Anlrieh präventiv kuraliv |
>50/10 |
AnIi-
kalalep- tische Wirkuiii; |
Tremii- rinanla- gonis- IIHIS |
IiIuI-
ilruek- wirkuni; Sleige- niiig |
lachy-
phvlaxie (IiIiU- il ruck test) |
Appe-
IiI- ΙΚΊΙΙ- nning |
Niirkose-
polen- /ierunt* |
| Maus se. |
> 50/50 | Maus se. |
Maus SC. |
KaIIe
iv. |
Katie ρ.ο. |
Maus SC. |
||
| 4,4-Diphcny !piperidin | 10/5 | >50/10 | 20 | 2 | ( + ) | β | + | β |
| l-Äthyl-4,4-diphcny !piperidin | 5/5 | > 50/13 | 2 | 1 | ( + ) | θ | β | |
| l-Melhyl-M-diphcnylpiperidin | 4/3 | > 40/ca. 50 | 3 | 1 | ( + ) | β | ( + ) | β |
| l-Isopropyl^^-diphcnyl- pipcridin |
16/3 | > 25/ca. 10 | 7 | 1,5 | ( + ) | β | + | β |
| l-lsopropyl-4(p-methyl- phenyl)-4-phcnyl-piperidin |
ca. 40/30 | > 50/15 | 20 | 32 | ( + ) | β | ||
| l-sek.-IiutyM^-diphcnyl- pipcridin |
> 25/5 | <■>/(+) | 7,5 | 5 | ( + ) | θ | ( + ) | β |
| l-(2-Hydroxyäthyl)4,4-di- phenylpiperidin |
10/8 | > 100/125 | 15 | 10 | ( + ) | Θ | ( + ) | |
| l-(3-Hydroxypropyl)-4,4-di- phcnylpiperidin |
25/10 | ca. 30/30 | 4 | 5 | Θ | Θ | ||
| l-l lexyl-4,4-diphcnylpiperidin | 40/40 | Θ | 30') | ( + ) | θ | Θ | ||
| l-Methyl-4-phenyl-4-(m-/p- | ca. 25/30 | Θ | 36 | + | Θ | |||
n-butyl-phenyl)-pipcridin
| r unset/ling | Reserpinantagonismus aiji Ptosis/Antrieb präventiv kurativ |
> 50/27 | AnIi- katalep- tische Wirkung |
Tremo- rinanta- gonis- 111 US |
Blul- druck- wirkung Steige rung |
Tachy- pbylaxie (HIuI- druck- tcst) |
Appc- ■ tit- bcm- mung |
Narkose- polen- /icrung |
| Verbindung | Maus SC. |
>40 | Maus SC. |
Maus SC. |
Ratte iv. |
Ratte p.o. |
Maus SC. |
|
| > 25/24 | >40 | 25 | 2 | Θ | Θ | |||
| l-tert.-Butyl-4,4-diphenyI- pipcridin |
>40 | > 50/35 | H | 30 | (-) | Θ | ||
| l-Isopropyl-4(p-n-butyl- phenyl)-4-phenyl-piperidin |
>40 | 5/1 | Θ | 13') | Θ | Θ | ||
| l-NeopenlyM^-diphcnyl- pipcridin |
35/16 | Zahlenwerle sind - wenn | Θ | 5 | <+> | Θ | Θ | |
| l-tcrt.-PcntyM^-diphenyl- piperidin |
(+)/0,5 | 5 | 10 | + + | + | + + | θ | |
| Amphetamin | nicht anders vermerkt - | die Dosie | rung Für | die IiDc1, | < effektive | |||
| Anmerkungen: Die angegebenen | ||||||||
Dosis hei 50% der Tiere) in mg/kg Tier. Die Symbole bedeuten:
θ Nicht von der Norm abweichend bzw. nicht vorbanden. ( + ) Schwacher Effekt,
+ Deutlicher Eflckt, + + Sehr starker EfTckt,
') Orale Applikation.
Beispiele für die Herrichtung zur erfindungsgemäßen Verwendung
a) Zusammensetzung von Tabletten
Bestandteile
Menge
1. i-lsopropyM^-diphenylpiperidinhydrochlorid
10 kg
2. Milchzucker 75 kg
3. Maisstärke 80 kg
4. Hochdisperse Kicselsäu'··.· 3 kg
5. Natriumlaurylsulfat 4 kg
6. Polyvinylpyrrolidon
miitl. M.G.25 00Ü 5 kg
7. Natriumcarboxymethylcellulose 16 kg
8. Talkum 5 kg
9. Magnesiumstearat 2 kg
Die angegebenen Mengen der unter I bis angeführten Bestandteile werden gesiebt und gemischt.
6 wird in 20 1 Wasser gelöst, und mit dieser Lösung wird die Pulvermischung gut befeuchtet. Die feuchte
Mischung wird durch ein Sieb der Maschenweitc 1,2 mm granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats werden 7,
8 und 9 gemischt. Die fertige Mischung wird zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und c-incin
Gewicht von 2(X) mg verpreßt.
b) Zusammensetzung von Kapseln
Bestandteil Menge
1. i-lsopropyl^^-diphcnylpipcridinhydrochlorid
10 kg
2. Milchzucker,sprühgetrocknet 210 kg
Die angegebenen Mengen der unter I und 2 angeführten Bestandteile werden gemischt und in
Kapseln der Kapsclgröße 3 abgefüllt. Anstelle des 1 -Isopropyl^-diphcnylpipcridin-hydrochlorids kann
auch eine andere der auf Seite 5 genannten 4,4-Diphenyl-piperidinverbindungen
in Form eines Salzes eingesetzt werden.
c) Zusammensetzung von Ampullen
Bestandteil
Menge
1. i-lsopropyl^-diphcnylpiperidinhydrochlorid
13,56 kg
2. Natriumchlorid 51,48 kg
3. dcst. Wasser adöOOI.iler
Die unter 1 und 2 angeführten Bestandteile werden in 5501 destilliertem Wasser gelöst und auf 6001 mit
destilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter mit einem Porendurchmesscr von
0,1 μ filtriert, in weiße 5-ml-Ampullcn abgefüllt tiiid
1 Stunde bei 100°C sterilisiert.
d) Zusammensetzung von Suppositorien
Bestandteil
Menge
1. 1 -Isoptopyl^^-diphenylpiperidinhydrochlorid
2 kg
2. Hochdispersc Kieselsäure 2 kg
3. Adcps solidus 206 kg
Die unter 1 angegebene Menge 1-lsopropyl-4,4-diphenylpiperidin-hydroehlorid
wird auf eine Korngröße
unter 60 μ vermählen und mit der angegebenen Menge
hochdisperser Kieselsäure verrührt. 3 wird aufgeschmolzen und die Pulvermischung bei 40 bis 500C
eingerührt. Nach Abkühlen auf 35 bis 40°C wird die Masse zu Suppositorien ä 2,1 g vergossen.
Anstelle des unter a) bis d) genannten 1 -Isopropyl diphenylpiperidin-hydrochlorids kann auch eine an
der unter die Ansprüche fallenden 4,4-Diphenyl-pi| dinverbindungen in Form eines Salzes eingc:
werden.
Claims (2)
1. Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen der allgemeinen Formel
R,
in der R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis J Kohlenstoffatomen
und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren Säureadditionssalzen bei der zentnilstimulierenden
Therapie.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wassersloffatom
bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen nach Anspruch I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966641 DE1966641C3 (de) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966641 DE1966641C3 (de) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966641A1 DE1966641A1 (de) | 1973-07-05 |
| DE1966641B2 DE1966641B2 (de) | 1978-07-13 |
| DE1966641C3 true DE1966641C3 (de) | 1979-03-15 |
Family
ID=5755778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691966641 Expired DE1966641C3 (de) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1966641C3 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468893A (en) | 1966-03-14 | 1969-09-23 | Ciba Geigy Corp | 1-substituted-diphenyl-azacycloalkenes |
-
1969
- 1969-07-17 DE DE19691966641 patent/DE1966641C3/de not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468893A (en) | 1966-03-14 | 1969-09-23 | Ciba Geigy Corp | 1-substituted-diphenyl-azacycloalkenes |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Brit.J.Pharmacol., 10, 1955, 270-278 |
| J.Amer.Chem.Soc., 75, 1953, 1122-1125 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1966641A1 (de) | 1973-07-05 |
| DE1966641B2 (de) | 1978-07-13 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |