DE1966641B2 - Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen - Google Patents
Verwendung von 4,4-DiarylpiperidinenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den beiden Ansprüchen näher gekennzeichneten Gegenstand.
In der US-PS 34 68 893 wurden bereits 1-substituierte
Diphenyl-azocycloalkene beschrieben, die im N-ständigen Substituenten u.a. eine Hydroxygruppe tragen.
Ihnen wird eine hypotensive Wirkung zugeschrieben. Dagegen wurde überraschenderweise gefunden, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht hypotensive, sondern zentralstimulierende Wirkungen aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift
19 36 452 beschriebenen Verfahren herstellbar. Gegebenenfalls können die erhaltenen freien Basen nach
üblichen Methoden in Säureadditionssalze überführt werden.
Es wurde nun eifindungsgemäß festgestellt, daß die
Verbindungen tier allgemeinen Formel I und ihre Salze mit nichttoxischem anorganischen und organischen
Säuren wertvolle und völlig unerwartete biologische Eigenschaften besitzen.
Alle Derivate miit der durch die obige allgemeine Formel I wiedergegebenen Struktur besitzen eine
untereinander sehr ähnliche, das Zentralnervensystem aktivierende Wirkung. Diese Wirkung ist bereits bei
oraler Applikation in kleinen Dosierungen zu erzielen.
Wie Untersuchungen zur Glaubhaftmachung des technischen Fortschritts zeigten, liegt der wesentliche
therapeutische Effekt in der Behandlung der Krankheiten, bei denen durch Untergang von bestimmten
Gehirnzellen Ausfallserscheinungen in der Motorik und im Antrieb sowie starker Tremor auftreten. Außerdem
erwiesen pharmakologische Versuche, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für eine
allgemeine Aktivierung, für ein Aufhellen des Bewußtseins sowie zur Behandlung von Depressionen eignen.
Für diese Eigenschaften sprechen vor allem der bei der Durchführung von entsprechenden Experimenten gefundene
hohe Antagonismus gegen die Symptomatik von Tremorin und Reserpin.
Bisher wurden zur Therapie eines Teils dieser genannten Krankheitserscheinungen Amphetamin und
andere Phenyläthylamin-Derivate eingesetzt Jedoch haben Verbindungen dieser oder ähnlicher Struktur die
Eigenschaft, daß sie nur etwa 3 bis 4 Stunden wirksam sind und eine negative Nachphase zeigen. Bei weiterer
Behandlung ist eine Dosissteigening notwendig, wobei sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar von Sucht
entwickeln können. Dies trifft besonders für Amphetamin zu, so daß dessen therapeutischer Wert in Frage
gestellt ist. Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Amphetamin
keine stärkere Blutdrucksteigerung sowie keine allgemeine Sympathikusstimulation.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber den Phenyläthylaminen folgende wesentliche Vorteile:
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber den Phenyläthylaminen folgende wesentliche Vorteile:
Sie sind weniger toxisch und zeigen bei Gruppenhaltung keine Toxizitätserhöhung, wie sie für alle
Phenyläthylamine typisch ist. Desgleichen zeigen sie
J5 keine Speichelsekretion, keine Hyperthermie sowie
keine Stereotypien. Bei wiederholter Gabe muß bei den Phenyläthylamin-Verbindungen zur Erzielung des gleichen
Effekts die Dosis erhöht werden, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen solche Tachyphylaxie-Erscheinungen
nicht auftreten.
Aus den weiter unten folgenden Versuchsergebnissen können die wesentlichen pharmakologischen Daten und
Eigenschaften nach subkutaner Applikation bei der Albinoratte oder der Albinomaus für die einzelnen
Verbindungen entnommen werden. Gegenüber anderen Verbindungen (vor allem Amphetamin und Pemolin)
besitzen die Verbindungen der Formel I einen erheblich höheren Tremorinantagonismus. Ferner lassen sich den
experimentell ermittelten Werten noch folgende Tatsachen entnehmen:
Der Grundcharakter der Wirkungen aller Verbindungen ist sehr ähnlich. Für alle diese Verbindungen gelten
die gegenüber Amphetamin herausgestellten Vorzüge.
Die erfindungsgemäße Verwendung wird durch die nachstehend tabellarisch zusammengestellten Versuchsergebnisse näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Verwendung wird durch die nachstehend tabellarisch zusammengestellten Versuchsergebnisse näher erläutert.
| Verbindung | Akute Toxizität intravenös |
Gruppen- toxizität |
Vigilität erhöht |
Lauf motorik erhöht |
Körper temperatur erhöht |
Sali vation |
Stereo typie |
| Maus iv. DL50 |
Maus SC. |
Maus SC. |
Maus SC. |
Maus - SC. |
Maus SC. |
Maus SC. |
|
| 4,4-Diphenylpiiperidin 1 -Äthyl-4,4-diphenvlDioeridin |
25 45 |
θ
θ |
+ +
+ + |
(+)
(+) |
Θ
Θ |
θ
θ |
θ
θ |
Ft)rl Setzung
| Verhindung | Akute Toxizilät intravenös |
Gruppen- toxizitüt |
Vigilitat erhöht |
Lauf- Körper- motorik temperatur erhöht erhöht |
Maus SC. |
Θ | Sali vation |
Stereo typie |
| Maus iv. DL50 |
Maus SC. |
Maus SC. |
Maus SC. |
Θ | Θ | Maus SC. |
Maus SC. |
|
| l-Methy!4,4-diphenylpiperidin | 45 | Θ | + + | (+) | Θ | Θ | Θ | Θ |
| l-Isopropyl-4,4-diphenylpiperidin | 20 | Θ | + + | (+) | Θ | Θ | Θ | Θ |
| l-lsopropyl-4(p-methylphenyl)- 4-phenyl-piperidin |
34 | Θ | + | (+) | Θ | Θ | Θ | Θ |
| l-sek.-Butyl-4,4-diphenylpiperidin | 19 | Θ | + + | (+) | Θ | Θ | Θ | Θ |
| l-(2-HydroxyäthyI)-4,4-diphenyl- piperidin |
33 | Θ | + + | + | (+) Θ Ataxie |
+ + | Θ | Θ |
| l-(J-Hydroxypropyl)-4,4-diphenyl- piperidin |
32 | Θ | + | + + | Θ | Θ | ||
| l-Hexyl-4,4-diphenylpiperidin | >1200') | Θ | + + | + | Blut- Tachy- druck- phylaxie wirkung (Blut- Steige- druck- rung test) |
Θ | Θ | |
| l-Methyl-4-phenyl-4-(m-/p-n-butyl- phenyl)-piperidin |
21 | Θ | + + | (+) | Ratte iv. |
Θ | Θ | |
| l-tert.-Butyl-4,4-diphenylpiperidin | 31,5 | Θ | + + | + | Θ | Θ | ||
| l-lsopropyl-4(p-n-butyl-phenyl)- 4-phenyl-piperidin |
25 | Θ | + | Θ | Θ | Θ | ||
| l-NeopentyW^diphenylpiperidin | 90 | Θ | + | Θ | Θ | Θ | ||
| l-tert.-Pentyl-4,4-diphenylpiperidin | 25 | Θ | + + | + + | Θ | Θ | ||
| Amphetamiri | 40 | + + | + + | + + | + + | |||
| Tabelle (Fortsetzung) | Tremo- rinanta- gonis- mus |
|||||||
| Verbindung | Reserpinantagonismus auf Ptosis/Anliieb präventiv kurativ |
Anti- katalep- tische Wirkung |
Maus SC. |
Appe- tit- hem- mung |
Narkose- poten zierung |
|||
| Maus SC. |
Maus SC. |
Ratte p.o. |
Maus SC. |
|||||
4,4-Diphenylpiperidin 10/5
l-Äthyl-4,4-diphenylpiperidin 5/5 l-Methyl-4,4-diphenylpiperidin 4/3
l-Isopropyl-4,4-diphenyl- 16/3
piperidin
l-Isopropyl-4(p-methyl- ca. 40/30
phenyl)-4-phenyl-piperidin
l-sek.-Butyl-4,4-diphenyl- > 25/5
piperidin
l-(2-HydroxyäthylM,4-di- 10/8
phenylpiperidin
l-(3-Hydroxypropyl)-4,4-di- 25/10
phenylpiperidin
l-Hexyl-4,4-diphenylpiperidin 40/40
l-Methyl-4-phenyl-4-(m-/pn-butyl-phenyl)-piperidin
ca. 25/30
> 50/10 20 2 (+) Θ +Θ
> 50/50 2 1 (+) Θ Θ
> 50/10 3 1 (+) Θ (+) Θ
> 50/13 7 1,5 (+) Θ +Θ
>40/ca.50 20 32 (+) Θ
> 25/ca. IO 7,5 5 (+) Θ (+) Θ
> 50/15 15 10 (+) Θ (+)
θ/(+) 4 5 Θ Θ
θ/(+) 4 5 Θ Θ
> 100/125 Θ 30') (+) Θ Θ
ca. 30/30 Θ 36 + Θ
Fortsetzung
| Verbindung | Rcserpinantagonismus | Anti- | Tremo- | Blut | Tachy- | Appe- | Narkose- |
| auf Ptosis/Antricb | katalep- | rinanta- | druck | phvlaxie | tit- | polen- | |
| nrävcnliv kuraliv | tische | gonis- | wirkung | (BlUl- | hem- | /icrung | |
| | * · U I WIILI I *· Vl IUlI* | Wirkung | mus | Steige | druck- | mung | ||
| rung | test) | ||||||
| Maus | Maus | Maus | Ratte | Ratte | Maus | ||
| SC. | SC. | SC. | iv. | p.O. | SC. |
Uert.-ButyK^diphenyl-
> 25/24 > 50/27 25 2 (+) Θ (+) Θ
piperidin
l-Isopropyl-4(p-n-butyl- >40 >40 >'->
30 (-) Θ
phenyl)-4-phenyl-piperidin
l-NeopentyM^-diphenyl-
>40 >40 Θ 13') Θ Θ
piperidin
l-tert.-Pentyl-M-diphenyl- 35/16
> 50/35 Θ 5 (+) Θ Θ
piperidin
Amphetamin (+)/0,5 5/1 5 10 + + + ++Θ
Anmerkungen: Die angegebenen Zahlenwerte sind - wenn nicht anders vermerkt - die Dosierung für die ED50 (effektive
Dosis bei 50% der Tiere) in mg/kg Tier. Die Symbole bedeuten:
Θ Nicht von der Norm abweichend bzw. nicht vorhanden, (+) Schwacher Effekt,
+ Deutlicher Effekt, + + Sehr starker Effekt, ') Orale Applikation.
Beispiele für die Herrichtung zur erfindungsgemäßen Verwendung
a) Zusammensetzung von Tabletten Bestandteile Menge
| 1. 1 -IsopropyM^-diphenylpiperidin- | 10 kg |
| hydrochlorid | 75 kg |
| 2. Milchzucker | 80 kg |
| 3. Maisstärke | 3 kg |
| 4. Hochdisperse Kieselsäure | 4 kg |
| 5. Natriumlauryisulfat | |
| 6. Polyvinylpyrrolidon | 5 kg |
| mittl.M.G.25 000 | 16 kg |
| 7. Natriumcarboxymethylcellulose | 5 kg |
| 8. Talkum | 2 kg |
| 9. Magnesiumstearat | |
40 Die angegebenen Mengen der unter 1 und 2 angeführten Bestandteile werden gemischt und in
Kapseln der Kapselgröße 3 abgefüllt. Anstelle des 1 -isopropyM^-diphenylpiperidin-hydrochlorids kann
auch eine andere der auf Seite 5 genannten 4,4-Diphenyl-piperidinverbindungen
in Form eines Salzes eingesetzt werden.
c) Zusammensetzung von Ampullen
Bestandteil Menge
45
Die angegebenen Mengen der unter 1 bis 5 angeführten Bestandteile werden gesiebt und gemischt.
6 wird in 201 Wasser gelöst, und mit dieser Lösung wird
die Pulvermischung gut befeuchtet Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm
granuliert Nach dem Trocknen des Granulats werden 7, 8 und 9 gemischt. Die fertige Mischung wird zu
Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg verpreßt.
b) Zusammensetzung von Kapseln
50
55
60
1. 1 -Isopropyl^-diphenylpiperidinhydrochlorid
13,56 kg
2. Natriumchlorid 51,48 kg
3. dest. Wasser ad 600 Liter
Die unter 1 und 2 angeführten Bestandteile werden in 5501 destilliertem Wasser gelöst und auf 6001 mit
destilliertem Wasser aufgefüllt Die Lösung wird durch ein Membranfilter mit einem Porendurchmesser von
0,1 μ filtriert in weiße 5-ml-Ampullen abgefüllt und
1 Stunde bei 100° C sterilisiert.
d) Zusammensetzung von Suppositorien
Bestandteil Menge
Bestandteil
Menge
1. l-IsopropyM^-diphenylpiperidinhydrochlorid
10 kg
2. Milchzucker, sprühgetrocknet 210 kg
65 1 1 -IsopropyM^-diphenylpiperidin-
hydrochlorid 2 kg
2. Hochdisperse Kieselsäure 2 kg
3. Adeps solidus 206 kg
Die unter 1 angegebene Menge l-Isopropyl-4,4-diphenylpiperidin-hydrochlorid
wird auf eine Korngröße
7 8
unter 60 μ vermählen und mit der angegebenen Menge Anstelle des unter a) bis el) genannten l-lsopropyl-4.4-
hochdisperser Kieselsäure verrührt. 3 wird aufgc- diphenylpiperidin-hydrochlorids kann auch eine andere
schmolzen und die Pulvermischung bei 40 bis 50 C der unter die Ansprüche fallenden 4.4-Diphenyl-piperi·
eingerührt. Nach Abkühlen auf 35 bis 40 C wird die dinverbindungen in Form eines Sal/es eingeset/i
Masse zu Suppositorien a 2.1 g vergossen. . werden.
Claims (2)
1. Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen der allgemeinen Formel
R.
in der R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen bei der zentralstimulierenden
Therapie.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wasserstoffatom
bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966641 DE1966641C3 (de) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966641 DE1966641C3 (de) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966641A1 DE1966641A1 (de) | 1973-07-05 |
| DE1966641B2 true DE1966641B2 (de) | 1978-07-13 |
| DE1966641C3 DE1966641C3 (de) | 1979-03-15 |
Family
ID=5755778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691966641 Expired DE1966641C3 (de) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1966641C3 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468893A (en) | 1966-03-14 | 1969-09-23 | Ciba Geigy Corp | 1-substituted-diphenyl-azacycloalkenes |
-
1969
- 1969-07-17 DE DE19691966641 patent/DE1966641C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1966641C3 (de) | 1979-03-15 |
| DE1966641A1 (de) | 1973-07-05 |
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| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
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