DE2333831B2 - 1 -<2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazlnomethyl)-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung - Google Patents

1 -<2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazlnomethyl)-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung

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DE2333831B2 DE2333831A DE2333831A DE2333831B2 DE 2333831 B2 DE2333831 B2 DE 2333831B2 DE 2333831 A DE2333831 A DE 2333831A DE 2333831 A DE2333831 A DE 2333831A DE 2333831 B2 DE2333831 B2 DE 2333831B2
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Description

(D
in der Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet.
2. 1 -(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-«-cinnamyl-piperazinomethylj-benzimidazol.
3. ]-(2-p-Chlorbenzoyl-älhyJ)-2-|4-»-cinnamylpiperazinomethyl)-benzimidazol.
4. I-(2-p-Fluorbenzoyl-äthyl)-2-(4-\-cinnamylpipcrazinoniethylj-benzimidazol.
5. 1 -(2-p-Toluol-äthyl)-2-(4-l\-cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol.
6. I -[2-(2,4-Dimethoxybenzoyl-äthyl]-2-(4-xcinnamyl-piperazinomethyO-benzimidazoI.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-(4-*-Cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol der Formel II
CH2-N N-CH2-CH=CH
(II)
mit dem Hydrochlorid eines gegebenenfalls am Phenylkern substituierten Piperidinomethylacetophenons der allgemeinen Formel 111
N-CH2-CH2-CO-Ar ■ HCl (III)
worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem Wasser-/Alkoho!gemisch unter Eliminierung von Piperidinhydrochlorid kondensiert.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Die Erfindung betrifft 1-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4 - \ - cinnamyl - piperazinomethyl) - benzimidazole, die am Benzoylrest gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder 2 Methoxygruppen
substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung.
Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einem Wasser-Alkohol - Medium 2 - (4 - λ - Cinnamyl - piperazinomethyl)-benzimidazol mit dem Hydrochlorid eines gegebenenfalls am Phenylkern entsprechend substituierten Piperidinomethylacetophenon unter Eliminierung von Piperidinhydrochlorid kondensiert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, von Kreislaufinsuffizienzen, Hypertonien, Eingeweidespasmen, Gastroduodenal-Geschwüren und Ödemen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I enthält oder daraus besteht.
Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte 2-(4-«-Cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol der oben angegebenen Formel II kann nach dem in der französischen Patentschrift 20 14 525 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß 2-Chlormelhyl-benzimidazol mit N -a-Cinnamylpiperazin kondensiert wird.
Das nachfolgend beschriebene Herstellimgsbeispiel soll die Erfindunu näher erläutern.
Beispiel
l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-\-cinnamyl-piperazino-S5 methyljbenzimidazol (Code-Nr. 71 K))
Eine Miscnung aus 0,4 Mol 2-(4-»-Cinnamyl-piperazinomethyl)benzimidazol, 0,4 Mol Piperidinomethylacetophenonhydrochlorid, 400 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird 7'/2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Der gebildete Niederschlag wird anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert, auf dem Filter mit Petroläther gewaschen und erneut aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 123"C, Ausbeute 61%.
Elementaranalyse für C
Berechnet ... C 77,55, H 6,94, N 12,06%;
gefunden .... C 77,41, H 7,15, N 12,28%.
l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-\-cinnamyl-piperazinomethyl)benzimidazol-dimaleat
Durch Vereinigen der äthanolischen Lösungen von 0,1 Mol Maleinsäure und 0,05 Mol der oben erhaltenen Base fällt man das entsprechende Dimaleat aus, das filtriert und mit Äther gewaschen wird, F. 177° C, Ausbeute 90%.
Elementaranalyse für Cj0H32N4O ■ 2 C4H4O4:
Berechnet ... C 65,50, H 5,79, N 8,04%;
gefunden .... C 65,59, H 5,85, N 8,22%.
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.
Tabelle I
Codc-Nr. Ar
der Vcrhindunu
Form
Sunimenformcl Mole- F* Aus- Elemcniaranaly.se
kular- beule
OCH.,
Cu, H11CIN4O gericht ( Cl VA) berechnet VA) Il N gefunden VA) N
C, H.,, FN4O 146
158		 45
96		 C 6,26
5,38		 11,23 C H 11.08
Base
Dimalcat		 Q11 HuN4O 499.04
731.18		 136
145		 21
95		 72,20
62,42		 6,48
5,50		 11.61
7.84		 72,04
62,34		 6.24
5,50		 11,45
7,64
Base
Dimalcal		 cl H11-N4O,
H44N4O11 		482,58
714.72		 127
172		 52
98		 74,66
63,85		 7.16
5,96		 11,71
7.88		 74,57
63,92		 6,29
5,46		 11,52
7,76
Base
Dimalcat		 47X.61
710.76		 137
122		 43
51		 77,79
65,90		 6,92
5,86		 10.68
7.40		 78.00
65.89		 7.11
6.08		 10.67
7.32
Base
Dimalcal		 524.64
756.78		 73.25
63.48		 73.45
63.38		 6.87
5.88
Dieerfindungsgemäi3en Verbindungen der Formel I wurden an Hand von Versuchstieren getestet, und dabei zeigte sich, daß sie analgetische, vasodilatorische, hypotensive, anlicholinergische, spasmolytische, utropinische, gaslroantisekretorische, antiulceröse und diuretische Eigenschaften aufweisen.
1. Analgetische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I auf oralem Wege einer Maus verabreicht werden, sind sie in der Lage, die Anzahl der durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Schmerzstreckungen zu verringern. Die mit verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind beispielsweise in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt:
Tabellen
Code-Nr. der
untersuchten
Verbindung
7110
71399
Verabreichte Dosis
(mg/kg/p. o.)
100
Verringerung der Anzahl
der Schmcrzstreckungcn
VA)
85
50
2. Vasodilatorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Coronargefäße bei einem isolierten Meerschweinchenherzen zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. Durch Zugabe der Verbindung mit der Code-Nr. 7110 in einer Konzentration von 2,5 μg/ml zu der Perfusionsflüssigkeit eines isolierten Meerschweinchenherzens wurde beispielsweise die Durchflußmenge durch dieses Organ um 80% erhöht.
3. Hypotensive Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I führen bei intravenöser Verabreichung an eine Ratte zu einer Senkung des Arterienblutdruckes. So bewirkte beispielsweise die intravenöse Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 7231 in einer Menge von 2 mg/kc innerhalb von 30 Minuten eine Senkung des Arterienblutdruckes urn etwa 60%.
4. Anticholinergische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel 1 intravenös injiziert werden, sind sie in der Lage, der bei einem Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der Methode ίο von K ο η ζ e t t gemessenen Bronchienkonstriktion entgegenzuwirken. Die durch Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind beispielsweise in der folgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Code-Nr. der
untersuchten
41) Verbindung
7231
Verabreichte Dosis
(mg/kg/i. v.)
0,5
Inhibicrung
dcrBronchicn-
konslriklion
VA)
100
45
5. Spasmolytische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I in das Uberlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden,
sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. So betrug beispielsweise die spasmolytische Aktivität der Verbindungen Code-Nr. 7231 und 71399, ausgedrückt durch ihre DE50, 2,5
bzw. 3 μg/ml.
6. Atropinische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I in das Uberlebensmilieu eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Acetylcholin auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. So betrug beispielsweise die atropische Aktivität der Verbindung Code-Nr. 7231, ausgedrückt durch ihre DE50, 0,005 μg/ml.
7. Gastroantisekretorische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I auf intraduodenalem Wege einer anästhesierten Ratte, die
eine Pylorusligatur aufweist, verabreicht werden, sind sie in der Lage, das Volumen der Magensekretion zu verringern. Die mit verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sjnd in der folgenden Tabelle IV angegeben und in der weiter unten folgenden Tabelle V mit denjenigen verglichen, die mil Diphemanilmethylsulfat [4-(Diphenylmelhylen)-1,1 - dimethyl - piperidinium - methylsulfat] erhalten wurden.
b) Durch Einsperren hervorgerufene Geschwüre
Wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreich! werden, verkleinern sie die Oberfläche von Gosciiwürcn, die bei einer Ratte durch lHslündigcs Einsperren hervorgerufen worden waren. So betrug beispielsweise die DE50 der Verbindung Code-Nr. 7110 10 mg/kg, und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I wurden die in der folgenden
ίο Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhallen.
Tabelle IV Verabreichte Dosis Herabsetzung Tabelle VII 2(1 71399 Verabreichte Dosis Verkleinerung dci
der Magcn- durch I-inspcrrcn
Codc-Nr. der unter sekrelion Codc-Nr. der hervorgerufenen
suchten Verbindung (mg/kg/i. d.l l"/„l untersuchten (•csclnuire
Verbindung Inig/kg/p. o.l 1%)
1 55
25 60 KX) 95
7110 25 45
7223 50 32
7231
71399
Tabelle V
Codc-Nr. der
untersuchten
Verbindung
Diphemanilmethylsulfat
Toxiziiäi
I)Ii.
(mg/kg/i.d.| Img/kg/i. d.l
DL50: 1700
DL0: 2000
DL20: 2000
DL50: 317
<50
»50
50
0,0006 <0,013
0,15
c) Shay-Geschwürc
Die intraduodcnal verabreichten Verbindungen der Formel I verringern die Bedeutung (Größe) von Magengeschwüren,die bei einer Ratte durch Pylorus-3(i ligatur hervorgerufen worden waren. So betrug beispielsweise die DE50 der Verbindung Code-Nr. 7110 10 mg/kg, und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I wurden die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnisse erhallen.
Tabelle VIII
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß Diphemanil-methylsulfat wesentlich weniger aktiv ist als die Verbindung Code-Nr. 7110 und daß es weniger aktiv ist als die Verbindungen Code-Nr. 7231 und 7223.
8. Antiulceröse Eigenschaften
a) Durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre
Die Verbindungen der Formel 1 verringern (verkleinern) durch intraperitoneale Injektion von Reserpin hervorgerufene Magengeschwüre. So beträgt beispielsweise die DE50 der Verbindung Codc-Nr. 71IO 7 mg/kg/p.o. und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I erhält man die in der folgenden Tabelle Vl angegebenen Ergebnisse.
Tabelle Vl Verabreichte Dosis Verringeruni!
(Verkleine- '
rung! der
(ieschttüre
CmIe-Nr. der
untersiichlcn
Verbimlin c		 (mg'kg'p. ο.ι I "/„ I
KM)
KK)		 X 5
60
7223
7"m
Codc-Nr. der uniersuclucn Vcrbiih.lunii
7231
71399
Verabreichte
Dosis
Img/kg/i. d.|
50
50
Verkleinerung des Shay-Cieschwürs
100
60
9. Diurctische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig mil einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht oral einer Maus verabreicht werden, sind sie in der Lage, das Volumen des abgegebenen Urins, das innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen wurde, im Vergleich zu Vergleichstieren zu vergrößern. So war es beispielsweise möglich, durch Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 7231 in einer Menge von
bo 20 mg/kg/p.o. die Urinabscheidung um 25% zu erhöhen.
Wie aus einem Vergleich zwischen den vorstehend !■!!gegebenen Ergebnissen und den in der folgenden Tabelle IX angegebenen Werten hervorgeht, ist der
h5 Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Forme! I! zu erlauben.
Tabelle IX Verabreichte Dosis Monalitäl
Codc-Nr. der iinlcr-
suchlen Verbindung (mg/kg/p. o.) l%]
1700 -50
7110 2000 0
7223 2000 20
7231 2000 IO
71399
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind indiziert für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, Kreislaufinsuffizicnzcn. Hypertensionen, Eingeweidespasmen. Gastroduodenalgeschwüren und Ödemen.
Sie können oral in Form von Tabletten. Dragees, Kapseln, die I bis 300 mg des Wirkstoffes enthalten (1 bis 5 Gaben pro Tag), verabreicht werden.
Die Erfindung wurde vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Versuchsbericht
Die gastroantisekretorischen und antiulcerösen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit denen von Amixetrin
CH,
Die gaslroantisekrelorische Wirkung wird durch intraduodenale Verabfolgung an betäubte Ratten untersucht, an denen eine 4stündige Pylorusligator vorgenommen worden ist.
Die antiulceröse Wirkung wird durch orale bzw. intraduodenale Verabfolgung an männlichen Ratten untersucht, bei denen die folgenden experimentellen Geschwürarten hervorgerufen wurden:
ίο — durch 7stündiges Einsperren hervorgerufenes Geschwür,
— durch 18stündige Pylorusligatur hervorgerufenes Geschwür.
durch 4stündige Pylorusligatur und anschließende π Adrenalininjektion hervorgerufenes Geschwür,
-- durch Injektion von Vasopressine Phenylbutazon bzw. Reserpin hervorgerufene Geschwüre.
Die antiulceröse Wirkung wird als Prozentsatz der vollständig geschützten Tiere ausgedrückt.
Die erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und Il zusammengestellt.
Tabelle I
Gastroanlisekresorische Wirkunu
0-CH1-CH1-CH
CH,
verglichen.
Testverbindung
JO		 LD511 I Maus) Verabreichte
Dosis bzw.
ED51,		 Herabsclzun
des Magcn-
sckretions-
volumens
(mg/kg/p. o.I (mg/ku/i.d.) (%)
J5 7110
7223
7231
71399		 1700
>2000
>2000
>2000		 2,5 (ED,o)
25
25
50		 62
45
32
Amixetrin 540 25 47
Tabelle II
Antiulceröse Wirkung
(Dosierung in mg/kg)
Versuchsari
Vorab- 7110 iulüung
7231
Amixclrin
Durch Einsperren (7 Std.) p.o. 4.2 (ED5n)
hervorgerufene Geschwüre
Durch Pylorusligalur i.d. 28.5 (ED5n)
(18 Std.) hervorgerufene
Shay-Geschwüre
Durch Pylorusligatur i.d. 6 (33%)
(4 Std.) und Adrcnalininjektion hervorgerufene
Geschwüre
Vasoprcssin-induzierte p.o. 5.1 (ED51,)
Geschwüre
Phcnylbutazon-induzierle p.o. 14.3 (ED511) Geschwüre
Rcscrpin-induzicrlc
Geschwüre
p.o. 12(17%,)
(50%)
12,5(40%)
(29%;
(25%) 50 (34%) Vcrgifumgs-
crschcinungcn (Konvulsionen)
12,5(20%) 25(0%)
50 (46%) Vergirtungscrscheinungcn (Konvulsionen)
25 (50%)
50(14%) Vcrgiflungscrscheinungcn (Konvulsionen)
(29%;
25 (0%)

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. I-(2-Benzoyl-äthyi)-2-(4-(*-cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazoie der allgemeinen Forme! I
    N-CH2-CH2-CO-Ar
    ^N
DE2333831A 1972-07-06 1973-07-03 l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazinomethyQ-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung Expired DE2333831C3 (de)

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