DE2431532A1 - 2-aminomethylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-aminomethylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2431532A1
DE2431532A1 DE2431532A DE2431532A DE2431532A1 DE 2431532 A1 DE2431532 A1 DE 2431532A1 DE 2431532 A DE2431532 A DE 2431532A DE 2431532 A DE2431532 A DE 2431532A DE 2431532 A1 DE2431532 A1 DE 2431532A1
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found
compounds according
radical
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DE2431532A
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English (en)
Inventor
Nicole Dorme
Jeannine Eberle
Claude Fauran
Guy Raynaud
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Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DIPL.-ING. A. GRÜNECKER 8000 MÖNCHEN 22
DR-ING H. KINKELDEY Maximilianstraße 43
UK· " Telefon (0811) 2228 62 (4 lines)
DR.-ING. W. STOCKMAIR, Ae. E. ,cauf inst, of technj Telegramme Monapat München
PATENTANWÄLTE DR- K. SCHUMAIVN - DIPL.-ING, P, JAKOB Telex 05-29380
P 8286 DELALAKDE S.A. y\. Juli 1974
$2, Eue Henri Eegnault 92402 COUEBEVOIE
I1EAKKEEICH
2-Aminomethylbenzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylbenzimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel.
Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Aminomethylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I
Il
N-CH9- CH - C - Ar (I)
CH2-I^
E2
in der
Ar einen ggf. durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
409885/1387
oder durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylkern und E^ und einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino und Hexamethylenimino bedeuten,
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen neuen 2- Aminomethylb enzimidaz olderi vate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Hydroxymethylbenzimidazol der allgemeinen Formel IT
- CH2 - CH2 - C - Ar (IV)
worin Ar die oben für die Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid der Formel V
SOCl2 (V)
409885/1387
umsetzt und das dabei erhaltene 2-Chlormethylbenzimidazolderivat der allgemeinen Formel II
N-CH2- CH2
It
C-Ar
(II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel III kondensiert
H-KT
(III)
wobei in den obigen Formeln Έ.., R« und Ar die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die 2-Hydroxymethylbenzimidazolderivate der oben angegebenen Formel IV können ihrerseits hergestellt werden durch Umsetzung des Hydrochloride eines Pxperidinomethylacetophenonsder allgemeinen Formel "VT
r-\
N - CH2 - CH2 - C - Ar · HCl
(VI)
mit dem 2-Methanolbenzimidazo 1 der Formel VII
(VII)
409885/1387
in unter Rückfluß gehaltenem, hydroalkoholischem Milieu.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eines der vorstehend angegebenen 2-Απιΐηοιΐΐ6ΐ1ι;7ΐυ3βηζΐΐ)ΐΐαΒζοΜβΓχν3Ϊβ sowie ggf. übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/ oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die 2-Chlorbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
l-(2t-Benzoyl-äthyl)-2-dimethylaminomethyl-benzimidazol (Code-Nr.72 522)
1. Stufe: l-(Benzoyläthyl)-2-hydroxymethyl-benzimidazol
Eine Mischung aus 0,06 Mol 2-Hydroxymethylbenzimidazol, 0,06 Mol des Hydrochlorids von Piperidinomethy!acetophenon, 48 ml Methanol und 72 ml Wasser wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur fällt die erwartete Verbindung aus; sie wird abfiltriert und aus 30 ml Äthanol umkristallisiert, F. 149°C,
Ausbeute 66 %, Summenformel C11H1JnOn.
I/ Ib 2 2
Elementaranalyse: ber.: C 72,84 H 5,75 N 9,99
gef.: C 72,68 H 5,85 N 10,00 %
409885/1387
2. Stufe: l-(2f-Benzoyläthyl)-2-chlormethyl-benzimidazol J7237 O)
Zu einer Suspension von 0,62 Mol -l-^' methanol-benzimidazol in 480 cm Chloroform wird bei 15 C innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 0,95 Mol Thionylchlorid
3
in 270 cm Chloroform zugegeben. Nach 2-stündigem Kontakt bei Umgebungstemperatur wird das überschüssige Thionylchlorid abgedampft und man neutralisiert die methanolische Lösung des Hydrochloride mit Natriumbicarbonat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird die rohe Base aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 109 C, Ausbeute 67 %, Summen
formel C....H., rClN_O.
17 15 2
Elementaranalyse: ber.: C 68,34 H 5,06 N 9,38
gef.: C 68,14 H 5,18 N 9,24 %.
3. Stufe: l-(2'-Benzoyläthyl)-2-dimethylaminomethyl-benzimidazol
In 300 cm Benzol löst man 0,13 Mol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen l-(2'-Benzoyläthyl)-2-chlormethyl~benzimidazols und 0,26 Mol Dimethylamin. Die Lösung wird 3 Stunden lang auf 50 C erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man das gebildete Dimethylaminhydrochlorid ab und dampft das Benzol ein. Die Base wird aus Petroläther umkristallisiert, F. 90 C, Ausbeute 70 %, Summenformel C^H^-N^O.
Elementaranalyse: ber.: C 74,24 H 6,89 N 13,67
gef.: C 71,18 H 6,87 N 13,52 %.
409885/1387
Beispiel 2
Maleat von l-(21-BenzcyMthyl)-2-diäthylaminonieth.yl-benzimidazol
(Code-Nr. 72 573) ; _
In 300 cm Benzol löst man 0,1 Mol des in der Stufe 2 des Beispiels 1 erhaltenen l-(2f-Benzoyläthyl)-2-chlormethyl-benzimidazols und 0,2 Mol Diäthylamin. Die Lösung wird 3 Stunden lang auf 40 C erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Diäthylaminhydrochlorids dampft man das Benzol ein. Die rohe
3 Base wird unter Verwendung von 0,1 Mol Maleinsäure in 200 cm Aceton in ein Salz überführt, F. 108 C, Ausbeute 43 %, Summenformel C25H29N305*
Elementaranalyse: ber.: C 66,50 H 6;47 N 9,31
gef.: C 66,50 H 6,55 N 9,51 %.
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen sind nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 angegebenen Verfahren hergestellt worden, während die in der weiter unten folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 1 oder nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, wobei entweder die rohe Base oder ihr Salz hergestellt worden ist.
409885/1387
Tabelle I
- CH„ - CH„ - C - Ar
(ID
Code-Nr.
Ar
Summenformel Molekular- Schmelz- Aus-
Elementaranalyse
CTi CO N)
72 316
72 336
co 72 411 co
72 294
72 335
72 3*9
gewicht punkt (F.) beute berechnet
(MG) ()
Cl
/Vf
CH
72 346 CH,
/VOCH,
C17H14Cl2N2O 333,21 130
C17H14ClFN2O 316,75 118
_ ι _ «_ _i _ _ \-t J_ P1J Λ \j ^ 370,87 80
C18H17ClN2O 312,78 139
C19H19ClNO 326,81 90
gefunden
H N
80 61,27 4,24 8,41 61,03 4,28 8,21
42 64,46 4,46 8,84 64,20 4,46 8.70
58 68,01 6,25 7,55 68,00 6,27 7,47
51 69,11 5,48 8,96 69,03 5,60 8,85
57 69,82 5,86 8,57 69,99 5,85 8,43
358,81 138 60 63,60 5,34 7,81 63,45 5,57 7,61
388,84 135 50 61,77 5,44 7,21 61,97 5,39 7,07
OSO I
CM r-H Ed Pi
CM
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Φ W
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CM
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CTi CO CM
4 0 9 8 8 5/1 387
1« Fortsetzung der Tabelle II
Code· Kr.
Ar
Form Sursaenforciel MG
Aas* Elementaranalyse
CD CO OO OO
Ca> OO
72366
72389
-iQ
Base
Base
C22H24C1N3°
367,87 135
381>89 156
ber.:(%) 68,56 6,03 11,42 1 gef.:(%) 68,57 6,16 11,47 o
ber.:(%) 69,19 6,33 11,00 gef.:(%) 68,99 6,26 11,01
72359
-N^ Base C91H9 ClN O 383,87 131 78 ber.:(%) 65,70 5,78 10,95
gef.:(%) 65,63 5,77 10,80
72418
72663 -f\-F
Base CooHOi.ClN,0 395,92 121
ber.:(%) 69,77 6,62 10,61 gef.:(%) 69,83 6,44 10,49
-N(CHJ9 Maleat C9 H ,FN O1- 441,45 152 50 ber.: (J0) 62,57 5,48 9,52 f!
gef.:(%) 62,44 5,58 9,57
2. Fortsetzung der Tabelle II
Code·* Nr ♦
CX) 00 OO Cn
72568
72708
72487
Ar
-N(CJJ9
«£ J e.
Maleat
MG
F, Aus« Elemcnteranalyse
oc) beute
469,50 130 32
351,41 81 77
ber.:(%) 63,95 6,01 8,95
gef.:(%) 63,75 6,08 8,83 i
ber.:(%) 71,77 6,31-11,96 gef.:0O 71,80 6,46 11,8^+
Base CooHo,FN,,0 365,44 114 71 ber.:(%) 72,30 6,62 11,50 " l ό gef.:(%) 72,28 6,68 11,47
72526
Maleat C01-H FNq0fi 483,48 135 61 ber.:(%) 62,10 5,42 8,69
gef.:(%) 62,20 5,43 8,88
72488
-O Base C23H26FN3O
379,46 104 68
ber.:(%) 72,80 6,91 11,07 ^ gef.:(%) 72,79 7,03 10,98 co
(U r-i rH
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CM
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O O O O ο
CO
VD
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G988 5/13 87
4» Fortsetzung der Tabelle II
O CD OO
Code-
72457 72574 72476 72477 72478 72483
Ar
Form Sums2en£ormel KG
-JCE3
»Η' F· Aus*
(CC) beute
E1 caeiit araiialy s e
•H(CH3)2
-Ό
•«O
Base
-N(C2H5)2 Maleat C25H31N3O5 465,53
Base C22H25N3° 347,44
Base C23H27N3O 361,47
Base C22H25N3°2 363»44
Base
22H25N3°2
C24H29N3°
375»50
321,41 106 75 ber.:(%) 74,73 7,21 13,07
75 ber.
gef.		 •17 1
• \/o/
55 ber.
gef.		 :(%)
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63 ber.
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82 ber.
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70 ber.
gef.		 Ui)
56 ber.
gef.		 :(%)
67,08 6,71 9,03 66,90 6,81 9,03
76,05 7,25 12,10 1<o 75,89 7,14· 12,03 !
76,42 7,53 11,63 76,21 7,33 11,44
72,70 6,93 11,56 72,70 6,79 11,50
76,76 7,78 11,19 76,61 7,85 11,13
5« Fortsetzung der Tabelle II
Code-· Ar Kr.
72712
72736 -f_>CH3
H3C
ο HQC
co ο
S 72446 -/3"CH3
^ HC
co j
72340 -(J-CH3
H3C
-N(CH^)
-G
Form Sucscanfoxnel HC 43 F* Aus«·
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gef.		 :(%) C 7,51
7,50		 8
C21H25N3° 335, 56 135 54 ber.
gef.		 . \/oJ
• \/oJ 		75,19
75,24		 6,94
7,00		 12,53
12,44
Base C,.H,,N,O. 479, 47 107 48 ber.
gef.		 •(7) 67,62
67,65		 7,53
7,58'		 8,76
8,68
Maleat C23H27N3° 361, 118 63 76,42
76,62		 11,63
11,45
Base
Base Co/HOQN_0 375,50 132 76 ber.:
Zy J gef.:
76,76 7,78 11,19 76,86 7,79 11,27
72447 -^J-CU3
-N
Base C23H27N3O2
377,47 116
ber.
gef.
73,18
73,04
7,21 11,13 7,23 11,06
72603
CH
-O
403,04 72
ber.
gef.
74,50 8,28 10,43 J>* 74,44 8,19 10,55 <-°
6. Fortsetzung der Tabelle II
Kr·
Fosra Susaaeafioxmel
C) beute
H3CO
72490
*s 72692 ο CD OO OO
^ 72617 -/"Λ-OCH.
H3C
H3CO
H3CO
72377
72391 -/VoCH-V-/
72398
H3CO
-N(CH0),
-N(C2H5),
-N
/—ι
\_J
■Ο
Base C91H9-N-O,. 367,40 95 76 ber.:(%) 68,64 6,86 11,44
gef.:(%) 68,67 6,88 11,24
Maleat C27H33N3O7
Base C23H27N3O3
Base C9^H90N-O
Base C9-H97N-O,
Base C25H31N3O3
511,56 123 393,47 82 407,49 101 409,47 150 421,52 100
41 ber,
ge f.		 :(%)
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63,19		 6,50
6,54		 8,21
8,26		 I
60 ber.
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70,00		 6,92
7,Of.		 10,68
10,58		 I
85 ber.
gef.		 :(%) 70,73
70,93		 7,17
7,29		 10,31
10,19
65 ber.
gef.		 • ("I \ 67,46
67,47		 6,65
6,68		 10,26
10,14
57 ber.
gef.		 71,23
71,04		 7,41
7,47		 9,97
9,81
• —A
cn
co
Ni
7. Fortsetzung der Tabelle II
Code-Nr.
Ar
N R
Form Sutnmenformel MG F. Aus-
(0C) beute
Elementaranalyse
72534
OCH OCid
Base C99H97N1J), 397,46 164 86 ber.:(%) 64,48 6,85 10,57
gef.:(%) 66,26 6,87 10,51
H CO 72539 H^CO
Base 425,51 167 50
ber.:(%) 67,74 gef.:(%) 67,91
7,34 9,88 7,28 9,97 ,
OCH,
och: och;
Base C24H29N3°4 423,50 154 71
ber.:(%) 68,06 gef.:(%) 67,86
6,90 9,9? 6,92 9,75
H CO
72413 HlTCO H3CO
77
OCH,
och: och:
-O
-N
Base C„H«.NO, 437,52 143 60 ber.:(%) 68,63 7,14 9,6?. 1 ό ()
„H«.NO, 1 ό
gef.:(%) 68,43 7,06 9,
Maleat C9fiH,.N 0q 555,57 154 74 ber.:(7o) 60,53 5,99 7,5b JJ ό y gef.:(%) 60,72 5,89 7,63
H3C0
72412 H^CO
■Ό
Base 451,55 136 55
ber.:(%) 69,15 gef.:(%) 69,35
7,37 9,
7,48 9,
Die Verbindungen der Formel I wurden an Versuchstieren untersucht und dabei zeigte sich, daß sie analgetischejantihypertensive, antimagensekretorische, antiinf laminat or i sehe, antibronchienkonstriktive und anticholinergische, spasmolytische, sedative, antiuleeröse, vasodilatorische, das Zentralnervensystem stimulierende, antiarrhythmische, diuretische und Antihistamin—Eigenschaften aufwiesen.
1. Analgetische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I, die einer Maus oral verabreicht werden, sind in der Lage, die Anzahl der als Folge der intraperitonialen Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerzstreckungen herabzusetzen. In der folgenden Tabelle III sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. verschiedener Verbindungen der
Formel I erhalten wurden.
Tabelle III
Code-Nr. der untersuchten
Verbindung		 491
72 523
72 391
72 617
72 487
72 663
72
Herabsetzung der Anzahl der Schmerzstreckungen (%)
65 45 60 70 80 60
409885/1387
Fortsetzung der Tabelle III
72 603 . 50
72 708 60
72 574 45
2» Antihypertensive Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I einer Ratte mit Hypertension oral verabreicht werden, sind sie in der Lage, den systolischen Arterienblutdruck zu senken. In der folgenden Tabelle IV sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten wurden.
Tabelle IV
Code-Nr. der unter- verabreichte Dosis Prozentsatz der Ratten suchten Verbindung (mg/kg/p.o.) mit Hypertension, deren
systolischer Arterienblutdruck auf den Normalwert herabgesetzt wurde
72 491 200 50
72 414 150 75
72 525 200 50
72 526 100 75
72 568 200 50
72 479 200 50
72 457 200 50
409885/1387
3. Antimagensekretorische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I einer Ratte intraduodenal
verabreicht werden, sind sie in der Lage, die nach der Shay-Ligatur gemessene MagenSekretion zu verringern. In der folgenden Tabelle V sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben,
die bei der Verabreichung von 50 mg/kg/i.d. verschiedener
Verbindungen der Formel I erhalten wurden.
Tabelle V
Code-Nr. der unter- Herabsetzung des Volumens der Magensuchten Verbindung Sekretion (%)
72 493
72 494
72 523
72 487
25 25 25 40
4. Antiinflammatorische Eigenschaften
Diese Eigenschaften äußern sich in einer Verkleinerung des durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carragenin, hervorgerufenen lokalen Ödems bei einer Ratte nach oraler Verabreichung von Verbindungen der Formel I. In der folgenden Tabelle VE sind beispielsweise die Prozentsätze der Verkleinerung des durch Carragenin hervorgerufenen subkutanen Ödems als FoIe der Verabreichung von 100 mg/kg/p.ο. verschiedener Verbindungen
409885/1387
der Formel I angegeben.
Tabelle VI
Code-Nr. der unter- Prozentsatz der Verkleinerung des suchten Verbindung subkutanen Ödems
72 494
72 488
72 526
72 447
72 366
72 712
72 390
40 50 55 40 60 70 60
5. Äntibronchienkonstriktive und anticholinergisehe Eigenschaften^
Wenn die Verbindungen der Formel I intravenös und intraduodenal injiziert werden, sind sie in der Lage, der bei einem Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der Methode von Konzett bestimmten Bronchienkonstriktion entgegenzuwirken. In der folgenden Tabelle VII sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten vmrden.
409885/1387
Tabelle VII
Code-Nr« der unter- verabreichte Dosis Inhibierung der Bronsuchten Verbindung chienkonstriktion (%)
72 573 5 mg/kg/i.v. 100
72 412 100 mg/kg/i.d. 80
72 414 100 mg/kg/i.d. 50
72 525 100 mg/kg/i.d. 80
72 534 100 mg/kg/i.d. 50
72 391 100 mg/kg/i.d. 100
72 398 100 mg/kg/i.d. 100
72 487 100 mg/kg/i.d. 60
72 526 100 mg/kg/i.d. 75
72 447 100 mg/kg/i.d. 50
72 540 100 mg/kg/i.d. 50
72 603 100 mg/kg/i.d. 50
72 708 100 mg/kg/i.d. 90
72 457 100 mg/kg/i.d. 80
72 736 10 mg/kg/i.v. 90
72 727 100 mg/kg/i.d. 100
6. Spasmolytische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist im Vergleich zu derjenigen von Papaverin angegeben. Dabei zeigte sich, daß die Verbindungen der Code-Nr. 72 573, 52 708 und
409885/1387
72 736 eine spasmolytische Aktivität aufwiesen, die derjenigen von Papaverin äquivalent war.
7. Sedative Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I einer Maus oral verabreicht werden, verringern sie die Anzahl der Ausflüge in einem Fluchtkäfig. In der folgenden Tabelle VIII sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von 100 mg/kg/p.o, verschiedener Verbindungen der Formel I erhalten wurden.
Tabelle VIII
Verminderung der Anzahl der Ausflüge in einem Fluchtlcäf ig (%)
Code-Nr. der unter
suchten Verbindung
72 464
72 377
72 391
72 663
72 540
72 603
72 712
72 692
30 30 50 30 30 30 40 30
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8. Antiulceröse Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I, intraduodenal verabreicht
werden, verkleinern sie die Oberfläche von durch Pylorus-Ligatur bei einer Ratte hervorgerufenen Geschwüren (Shay-
Geschwür). In der folgenden Tabelle IX sind beispielsweise
die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von
50 mg/kg/i.d. verschiedener Verbindungen der Formel I erhalten
wurden.
Tabelle IX
Code-Nr. der unter- Verkleinerung des Shay-Geschwürs suchten Verbindung
72 377
72 398
72 490
72 488
72 526
72 447
72 603
72 359
72 366
72 712
72 708
72 390
72 479
55 25 30 25 40 35 35 35 40 55 30 40 30
409885/1387
Fortsetzung der Tabelle IX
72 457 72 574 72 736
30
45
30
9. Vasodilatorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Koronargefäße eines isolierten Meerschweinchenherzens zu vergrößern, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. In der folgenden Tabelle X sind beispielsweise die Prozentsätze der Erhöhung der Durchflußmenge durch das isolierte Meerschweinchenherz angegeben, die erhalten wurden, wenn verschiedene Verbindungen der Formel I der Perfusionsflüssigkeit in einer Konzentration von 1 Aig/ml zugesetzt wurden.
Tabelle X
Code-Nr. der untersuchten Verbindung
72 490
72 479
72 478
72 692
Erhöhung der Durchflußmenge durch das isolierte Heerschweinchenherz (%)
140 80 50 60
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10. Das Zentralnervensystem stimulierende Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I einer Maus oral verabreicht werden, rufen sie eine Erhöhung der Anzahl der Austritte in dem Fluchtkäfig hervor. So wurde beispielsweise bei der Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. der Verbindungen der Code-Nr. 72 457 und 72 736 eine Erhöhung der Anzahl der Austritte im Fluchtversuch um 30 % beobachtet.
11. Antiarrhythmische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I intraperitoneal verabreicht*' werden, sind sie in der Lage, eine Maus gegen das durch Inhalation von Chloroform hervorgerufene Herzkammerflimmern zu schützen. So wiesen beispielsweise die Verbindungen der Code-Nr. 72 488, 72 568 und 72 479 eine DE 50 von 200 mg/kg/i.p. auf.
12. Diuretische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I einer Maus gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht oral verabreicht werden, sind sie in der Lage, das in bezug auf Vergleichstiere abgegebene Urinvolumen (gemessen innerhalb von 6 Stunden nach der Verabreichung) zu erhöhen. So sind beispielsweise in der folgenden Tabelle XI die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von 25 mg/kg/p.o. erhalten wurden.
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Tabelle XI
Code-Nr. der unter- Erhöhung der Urinabscheidung 0 suchten Verbindung
72 447 70
72 603 45
72 457 "45
72 692 70
13. Antihistamineigenschaften
Die Verbindungen der Formel I sind, wenn sie in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden^in der Lage, der lähmenden Wirkung von Histamin auf das isolierte Meerschweinchen ileum entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist im Vergleich zu derjenigen von Promethazin angegeben. So wies beispielsweise die Verbindung Code-Nr. 72 366 eine Aktivität auf, die derjenigen von Promethazin äquivalent war.
Aus einem Vergleich zwischen den oben angegebenen pharmakologisch wirksamen Dosen und den in der folgenden Tabelle XII angegebenen lethalen Dosen geht außerdem hervor, daß der Abstand zwischen diesen Dosen ausreicht, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I zu ermöglichen.
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Tabelle XII
Code-Nr. der unter- verabreichte Dosis Mortalität (%) suchten Verbindung (mg/kg/p.ο.) '
72 491 2 000 0
72 493 2 200 ^ 50
72 573 1 250 ^50
72 494 2 000 0
72 464 2 000 0
72 523 2 000 0
72 412 2 000 0
72 414 1 800 — 50
72 525 2 000 ^10
72 534 2 000 0
72 377 2 000 0
72 391 2 000 0
72 398 2 000 0
72 490 1 800 —50
72 617 2 600 —50
72 487 1 825 ^50
72 488 2 000 0
72 526 1 400 ^50
72 568 1 425 -50
72 663 1 800 ^50
72 447 2 000 0
72 540 2 000 0
72 603 2 000 0
72 359 2 000 0
72 366 2 000 0
409885/1387
• 0 2431532
Fortsetzung"der Tabelle XII ^50
72 712 2 000 0
72 708 1 600 0
72 390 2 000 0
72 479 2 000 0
72 457 2 000 ^50
72 478 2 000 i=L50
72 574 2 200 c^lO
72 692 1 400 0
72 736 2 000
72 727 2 000
Die Verbindungen der Formel I sind indiziert bei der Behandlung von Gastroduodenalgeschwüren, Eingeweidespasmen, Asthma, Angstzuständen, Nervosität, inflammatorischen Schmerzen, Schmerzen verschiedenen Ursprungs, KreislaufInsuffizienzen, HerzanJT^thmien, Hypertension, Ödemen, Allergie und Asthenie.
Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 10 bis 400 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 6 pro Tag), in Form von Suspensionen,die 0,5 bis 5 % des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 6 Eßlöffel pro Tag), auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen, die 5 bis 50 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 pro Tag)^ und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die -10 bis 200 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten ( 1 bis 3 pro Tag) verabreicht.
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Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann klar, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    Ar einen ggf. durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylkern und E^ und Eo einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Eest aus der Gruppe Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino und Hexamethylenimin© bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Ar den Phenylrest bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Ar den p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Ar den p-Tolyl- oder 2,4-Dimethylphenylrest bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in
    409885/1387
    der Eormel I Ar einen Best aus der Gruppe p-(n-Butoxy)phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl und J^^-Trimethoxyphenyl bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I die Gruppe
    einen Dimethylamine-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, 2
    Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest bedeutet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminomethylbenzimidazolderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn»- zeichnet, daß man ein 2-Hydroxymethylbenzimidazolderivat der allgemeinen Formel IV
    —N - GH9 -CH9-C-Ar JL
    in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid der Formel y
    SOCl2 (V)
    umsetzt und das dabei erhaltene 2-Chlormethyl-benzimidazo!derivat der allgemeinen Formel II
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    N-CH - CH 2 2
    CH2Cl
    Il
    C-Ar
    (ii)
    mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    .R,
    H - N"
    (HI)
    kondensiert, wobei in den vorstehenden Formeln R,, R~ und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  8. 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus oder enthält mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie ggf. übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
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