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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten.
In der GB-PS Nr. 1, 425,354 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder nied. Alkyl, R1 Wasserstoff, nied. Alkyl, Aryl-nied. alkyl oder Aroyl,
EMI1.2
Wasserstoff, nied. Alkyl- nied. alkyl, Aryl (einschliesslich heterocyclisches Aryl) oder Acyl, A Alkylen, Mono- oder Dioxooder Hydroxy-alkylen mit 1 bis 5 C-Atomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze beschrieben und beansprucht.
Gemäss der genannten GB-PS Nr. 1, 425, 354 zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine Wirkung auf das cardiovaskuläre System, insbesondere hypotonische und/oder antihypertonische Wirksamkeit.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bestimmte Verbindungen, die unter die obige allgemeine Formel (I) fallen, in der GB-PS Nr. 1, 425, 354 jedoch nicht erwähnt sind, psychotropische Wirksamkeit zeigen, wie durch Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnteile gezeigt, während sie im Vergleich mit andern Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine wesentlich verminderte hypotonische oder antihypertonische Wirksamkeit besitzen. Die Verbindungen sind daher als antidepressive Mittel wertvoll.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 5 Wasserstoff, Hydroxy, nied. Alkoxy oder nied. Alky 1, R 6 Wasserstoff oder nied. Alky I, R 7 Phenyl, nied. Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Thienyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen.
Der Ausdruck"nied."in Verbindung mit Alkyl und Alkoxy bedeutet, dass die Gruppe 1 bis 6 C-Atome enthält. Gewöhnlich werden derartige Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bevorzugt.
Beispiele von nied. Alkylgruppen für RS oder R 6 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl. Beispiele von nied. Alkoxygruppen für Rs sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy. Wenn RS Hydroxy oder nied. Alkoxy bedeutet, ist dieses vorzugsweise in Stellung 5.
Die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind
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[l- (Indol-3-ylmethyl)-piperid-4-yl]-3-benzoylharnstoff,und deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man ein Indolderivat der allgemeinen Formel
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worin R 5 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel R 7CONCX oder mit einer Verbindung der Formel R'CONHCXNH, worin R'und X die obige Bedeu- tung haben, umsetzt ; und wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (II), worin RS nied. - Alkoxy ist, zu einer Verbindung der Formel (II), worin RS Hydroxy ist, dealkyliert und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (II) als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz isoliert.
Die Dealkylierung zur entsprechenden Hydroxylverbindung kann in bekannter Weise erfolgen.
Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind allgemein in der GB-PS Nr. l, 425,354 beschrieben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (II) enthalten. Die aktive Verbindung kann, wenn gewünscht, fein zerteilt werden. Ausser dem aktiven Bestandteil können die Zusammensetzungen einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthalten.
Jeder bekannte geeignete Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Bei einer derartigen Zusammensetzung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Feste Zusammensetzungen sind Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Aromastoffe, Schmiermittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken ; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Mischung mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Grösse kompaktiert.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99, insbesondere 10 bis 80% des aktiven Bestandteiles.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform. Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl jeder derselben in einer Packung darstellen. Die Menge des aktiven Bestandteiles in einer Einheitsdosis der Zusammensetzung kann variiert oder von 5 oder weniger bis 500 mg oder mehr, je nach dem besonderen Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteiles, eingestellt werden.
Pharmakologische Untersuchung
Eine bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindung, nämlich 1- [ 1- (Indol-3-ylmethyl) - - piperid-4-yl]-3-benzoylharnstoff (Verbindung I), und eine der bevorzugten Verbindungen der GB-PS Nr. 1, 425, 354, nämlich 1-Benzoyl-3-11- [2- (3-indolyl)-äthyll-piperid-4-yll-harnstoff (Verbindung II) (s. die genannte PS, Beispiel 8) wurden miteinander verglichen. Letztere Verbindung kann auch l- {2- [ (Indol-3-yl)-äthyl]-piperid-4-yl}-3-benzoylharnstoff bezeichnet werden.
Die Ergebnisse der Versuche zeigen, dass beide Verbindungen (I) und (II) starke Inhibitoren von 5HT-Aufnahme, jedoch schwache Inhibitoren von Noradrenalinaufnahme sind. Jedoch induziert im Gegensatz zur Verbindung (II) die Verbindung (I) keine merkliche CNS-Depression bei Tieren bzw. vermindert nicht signifikant den Blutdruck von hypertensiven Ratten. Weiterhin wirkt die Verbindung (I) dem postsynaptischen 5HT-Receptor in vitro nicht entgegen.
Hemmung der Noradrenalin- und 5-Hydroxytryptaminaufnahme in Gehirnteilen
Die Wirkungen der Testverbindungen auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin in Teile der Grosshirnrinde, hergestellt aus Rattengehirn, wurden gemäss der Methode von Snyder, Green und Hendley, Kinetics of H 5 -Norepinephrine Accumulaction into Slices from Different Regions of the Rat Brain (J. Pharm. Exp. Therap. 164, 90 bis 102) [1968] bestimmt. Die Wirkungen der Testverbindungen auf die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin werden auf ähnliche Weise erhalten, wobei jedoch H'-5-Hydroxytryptamin an Stelle von H'-Noradrenalin verwendet wird. Konzentrations-Reak-
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tionskurven werden sowohl für die Testverbindung als auch für das Standardmittel Imipramin erhalten.
Die Stärke jeder Verbindung wird im Verhältnis zu jener von Imipramin ausgedrückt.
So ist das Stärkeverhältnis für die Testverbindung :
Mol-Konzentration von Imipramin, die eine 50%ige
Hemmung von NA (oder 5HT)-Aufnahme ergibt
Mol-Konzentration der Testverbindung, die eine
50%ige Hemmung von NA (oder 5HT)-Aufnahme ergibt
Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Stärkeverhältnis <SEP> (Imipramin <SEP> = <SEP> 1,0)
<tb> Noradrenalin <SEP> 5-Hydroxytryptamin <SEP>
<tb> (Il) <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (I) <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Beide Verbindungen sind starke Inhibitoren der 5-Hydroxytryptaminaufnahme und sehr schwache Inhibitoren der Noradrenalinaufnahme.
Antihypertensive Wirksamkeit
Die antihypertensive Wirksamkeit wird nach folgender Methode bestimmt :
Weibliche Ratten wurden durch einseitige Nephrektomie und die subkutane Implantation eines 30 mg Deoxycorticosteronacetat enthaltenden Pellets hypertensiv gemacht. Das Trinkwasser wurde durch normale Kochsalzlösung ad lib während der ersten vier Wochen nach der Vorbereitung ersetzt. Die Blutdrücke stabilisierten sich bei einem hypertensiven Niveau nach 6 Wochen. Der systolische Druck wurde indirekt vor der Verabreichung einer Testverbindung unter Verwendung eines E- und M-pneumatischen Pulsumsetzers und eines Devices MX2-Recorders gemessen. Gruppen von vier Ratten wurden oral Suspensionen oder Lösungen der Testverbindung in 0, 5% Hydroxypropylmethylcellulose/0, 9% Kochsalzlösungträger verabreicht.
Die Blutdrücke wurden nach 2, 6 und 24 h wieder gemessen und die Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentsatz der Werte vor der Verabreichung im Vergleich mit jenen einer ähnlichen Rattengruppe, die aber nur den Träger allein erhalten hatten, ausgedrückt.
Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Zeit <SEP> (h) <SEP> systolischer <SEP> Blutdruck <SEP> Herzrate
<tb> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> (% <SEP> Kontrolle) <SEP> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> (II) <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 64+ <SEP> 109+
<tb> 6 <SEP> 82 <SEP> 96
<tb> 24 <SEP> 99 <SEP> 97
<tb> 25 <SEP> 2 <SEP> 49+ <SEP> 119
<tb> 6 <SEP> 52+ <SEP> 104
<tb> 24 <SEP> 79+ <SEP> 97
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 51+ <SEP> 105
<tb> 6 <SEP> 51+ <SEP> 90
<tb> 24 <SEP> 62+ <SEP> 96
<tb> (1) <SEP> 50 <SEP> 2 <SEP> 90 <SEP> 101 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 102 <SEP> 98
<tb> 24 <SEP> 106 <SEP> 84
<tb>
+) von der Kontrolle signifikant verschieden
Die Verbindung (II) induzierte eine merkliche Verminderung des Blutdruckes, aber die Verbindung (I) war ohne signifikante Wirksamkeit.
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Bei einer andern Methode zur Bestimmung der antihypertensiven Wirksamkeit bei hypertensiven Ratten zeigte die Verbindung (II) eine merkliche Wirksamkeit, während die Verbindung (I) mässige Wirksamkeit zeigte.
CNS-Wirksamkeit (Effekt auf das Verhalten von Mäusen)
Die Testverbindungen wurden oral an drei Mäusen (CF-1, 14 bis 24 g) jeweils in den folgenden Dosen verabreicht : 400,127, 40 und 12, 7 mg/kg. Die Tiere wurden 2 h lang beobachtet, wäh-
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Mydriase, Diarrhöe) festgestellt wurden.
Ergebnisse :
EMI4.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Beobachtung <SEP> niedrigste <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.)
<tb> zum <SEP> Induzieren <SEP> eines <SEP> Effektes
<tb> verminderte <SEP> Aktivität <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Ataxie <SEP> 127
<tb> Katalepsie <SEP> 400
<tb> verminderte <SEP> Atmung <SEP> 400
<tb> Ptosis <SEP> 40
<tb> (I) <SEP> verminderte <SEP> Aktivität <SEP> 400
<tb> geringe <SEP> Schwäche <SEP> 400
<tb>
Die Verbindung (II) rief Anzeichen von Beruhigung in Dosen hervor, die erheblich niedriger sind als jene der Verbindung (I), welche erforderlich sind, um einen ähnlichen Effekt hervorzurufen.
Motorische Aktivität (Forschungsverhalten bei Mäusen)
Die Testverbindungen wurden i. p. an Mäuse (3 Gruppen von 4 Mäusen/Dosis) zum Zeitpunkt Null verabreicht. 70 min später wurden die Tiere in quadratische Behälter eingebracht, die unterhalb der Detektorköpfe von Aktograph-Aktivitätsmonitoren angeordnet waren. Die Forschungsaktivität der Mäuse wurde während der nächsten 20 min-Periode gezählt.
Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Forschungsaktivitätswert
<tb> (mg/kg <SEP> i. <SEP> p.) <SEP> (Standardabweiehung) <SEP>
<tb> (II) <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> (14, <SEP> 1) <SEP>
<tb> (I) <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 203, <SEP> 3 <SEP> (16, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Kontrolle <SEP> 265,0 <SEP> (18,2)
<tb>
Die Verbindung (II) bewirkte eine merkliche Verminderung des Forschungsverhaltens, jedoch war die Verbindung (I) tatsächlich ohne Wirkung.
5HT-Antagonismus in vitro
In einer Menge von 10 su induzierte die Verbindung (II) eine nichtkonkurrierende Blockade der Reaktionen des isolierten Rattenileums auf 5-Hydroxytryptamin. Bei der gleichen Konzentration bewirkte die Verbindung (I) die Bereitschaft auf Entspannung, jedoch waren die Reaktionen auf die nachfolgende Verabreichung von 5HT nicht beeinträchtigt.
Weitere pharmakologische Ergebnisse
Hemmung von Noradrenalin- oder 5-Hydroxytryptaminaufnahme in Gehirnteile
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Stärkeverhältnis <SEP> (Imipramin <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0) <SEP>
<tb> Noradrenalin <SEP> 5-Hydroxytryptamin
<tb> Beispiel <SEP> l-6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> inaktiv <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 7,8
<tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0,8
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> 0,2 <SEP> 12,3
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> 0,06 <SEP> 5,0
<tb> Beispiel <SEP> 8-2, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : 1- [l- (Indol-3-ylmethyl)-piperid-4-yl]-3-benzoylthioharnstoff 0, 49g (3, 5 mMol) Benzoylchlorid wurden zu einer Lösung von 0, 29 g (3,82 Mol) Ammoniumthiocyanat in 4 ml trockenem Aceton zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min lang am Rückfluss erhitzt, worauf 0, 78 g (3, 41 mMol) 4-Amino-l- (indol-3-ylmethyl)-piperidin zugesetzt wurden. Die Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 15 min am Rückfluss erhitzt und schliesslich in 20 ml Wasser gegossen, wobei ein Öl ausgefällt wurde. Die überstehende wässerige Phase wurde dekantiert und das Öl mit Propan-2-ol am Rückfluss zerrieben, wobei 0, 18 g (11, 7%) der im Titel genannten Verbindung als Hydrothiocyanatsalz erhalten wurden, Fp. 183 bis 185 C.
Berechnet für CH : ;, N OS. HCNS : C 61, 17, H 5, 58, N 15, 51% gefunden : C 61, 39, H 5, 61, N 15, 66%.
Beispiel 2 : l- [l- (Indolyl-3-ylmethyl)-piperid-4-yl]-3-benzoylharnstoff
Eine Lösung von 1, 14 g (5 mMol) 4-Amino-l- (indol-3-ylmethyl)-piperidin und 0, 82 g (5 mMol) Benzoylharnstoff in 4 ml Pyridin wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1, 5 g (79%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Das Produkt wurde dadurch in das Hydrochlorid übergeführt, dass es in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff auf PH 1 angesäuert wurde.
Die Lösung wurde eisgekühlt und beim Kratzen und Zusetzen von Äther wurden Kristalle ausgefällt, die durch Filtration gesammelt, mit 15 ml Äther gewaschen und getrocknet wurden, wobei das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde. Das 3/4-Hydrat hatte einen Fp. von 261 bis 262 C.
Beispiel 3 : 1- [1- (5-Methoxyindol-3-ylmethyl) -piperid-4-yl J -3-benzoylharnstoff
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 wurden 4-Amino-1- (5-methoxyindol-3-yl-methyl) -piperidin und Benzoylharnstoff miteinander umgesetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, die dann in das Hydrochlorid übergeführt wurde ; 3/4-Hydrat Fp. 243 bis 246 C.
Beispiel 4: 1-[1-(Indol-3-ylmethyl)-piperid-4-yl]-3-(2-thenoyl)-harnstoff
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 wurden 4-Amino-l- (indol-3-ylmethyl)-piperidin und Thenoylharnstoff miteinander umgesetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde,
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231Benzoylisocyanat und 4-Amino-l- (2-methylindol-3-ylmethyl)-piperidin wurden miteinander umgesetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, Fp. 209 bis 211 C.
Beispiel 6: 1-Benzoyl-3-[1-(5-hydroxyindol-3-ylmetyl)-piperid-4-yl]-harnstoff
Benzoylisocyanat und 4-Amino-1-(5-hydroxyindol-3-ylmethyl)-piperidin wurden miteinander umgesetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, die in das Hydrochlorid übergeführt wurde ; Hemihydrat, Fp. 200 C.
Beispiel 7 : 3-(4-Methoxybenzoyl)-1-[1-(indol-3-ylmethyl)-piperid-4-yl]-harnstoff 4-Methoxybenzoylisocyanat und 4-Amino-l- (indol-3-yl-methyl)-piperidin wurden miteinander umgesetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, die in das Hydrochlorid übergeführt wurde, Fp. 220 bis 222 C.
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Beispiel 8: 3-(3-Methoxybenzoyl)-1-[1-(indol-3-ylmethyl)-piperid-4-yl]-harnstoff 3-Methoxybenzoylisocyanat und 4-Amino-l- (indol-3-yl-methyl)-piperidin wurden miteinander umgesetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, die in das Hydrochlorid übergeführt wurde, Fp. 234 bis 235 C.
PATENTANSPRÜCHE :
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Alkoxy ist, zu einer Verbindung der Formel (II), worin R5 Hydroxy ist, dealkyliert und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (II) als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz isoliert.