DE2512636A1

DE2512636A1 - Aluminiumsalze von vitamin u, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der humanmedizin

Info

Publication number: DE2512636A1
Application number: DE19752512636
Authority: DE
Inventors: Roland Yves Dr Mauvernay
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1974-04-05
Filing date: 1975-03-21
Publication date: 1975-10-09
Also published as: FR2266501A1; JPS5119111A

Description

Patentanwälte

Dip!.-!ng. Leo Fleuchaus Dr.-Ing. Hans Leyh Dipl.-lng. Ernst Rathmann 8 München 71, Melchiorstr. 42

A 13

Anmelder: CENTRE EUROPEEN DE RECHERGHES MAUVERKAY C.E.R.M.
Route de Marsat 63201 RIOM, Frankreich

Aluminiumsalze von Vitamin U, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Humanmedizin

Die Erfindung betrifft neue Aluminiumsalze von Vitamin U, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in der Humanmedizin als antiulceröses Mittel (Mittel gegen Geschwürbildung) β

Bevor das Vitamin U 1955 von Adami a3s S-Methyl-methioninsulfoniumhalogenid identifiziert worden war, war es seit langem unter der Bezeichnung "antiulceröser Faktor (Antigeschwürfaktor)" des Kohls (choux cru) bekannt und es wurde pharmakologisch untersucht in Form des Trockenextrakts, insbesondere von Marazzi im Jahre 1955»

Die Identifizierung dieses aktiven Prinzips als eine definierte chemische Verbindung, die seit langem bekannt war (vgl. F.P. Meyer et al, "J. Bact.", ^O, 323-331, W5), hat

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dann zur Entstehung zahlreicher Forschungsarbeiten geführt, die zum Ziel hatten, entweder neue Salze des Vitamins U herzustellen (vgl. z.B. die französische Patentschrift 1 39^· 705) oder den unangenehmen Geruch des Vitamins U zu maskieren (vgl. z.Bo die japanische Patentanmeldung Nr. 6 992/64) oder neue Aktivitäten des Vitamins U aufzufinden, wie z.B. seine Schutzwirkung gegen Bestrahlung mit Röntgenstrahlen (vgl. z.B. die Arbeiten von Kijiro Kojima in "Igaku Kenkyu", j50, 3820-3830, 1960).

Die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis von umfangreichen Forschungsarbeiten des zuerst genannten Typs, die zur Synthese von zwei-basischen Aluminiumsalzen geführt haben, die durch die allgemeine Formel dargestellt werden können:

C.

- COO

Bi

Al (OH),

in der die Indices χ und y jeweils die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei einer der beiden Indices χ und y die Zahl 1 bedeutet, wenn der andere die Zahl 2 bedeutete

Die oben angegebene Formel umfaßt daher die beiden folgenden Verbindungen:

(CH,)_o S® - CH₀ - CH₀ - CH - COO BaP

Al (OH)

(CH,)

- CH - COO

C.

Al (OH)₂

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die nachfolgend als Verbindung Λ bzw. Verbindung 2 bezeichnet werden.

Bei den oben genannten Verbindungen handelt es sich um neue Verbindungen, wobei der nächstliegende Stand der Technik durch die japanische Patentpublikation Nr. 1! 291/69 repräsentiert wird, in der ein Aluminium-tnethylmethioninsulfonium-Silicat-Komt>lex beschrieben ist:

(GH₂)0-S-CH₀-CH₀-GH - COO

Al (SiO₅)_z nH₂O

Dieses bekannte Produkt wird hergestellt durch Umsetzung des Vitamins U mit einem Aluminium-Kalium-Doppelsulfat und dann mit einem Natriumsilicat,

Ziel der Erfindung ist es ferner, ein auf die Verbindungen Nr. 1 und 2 anwendbares neues Syntheseverfahren anzugeben, das sich von dem bekannten Verfahren unterscheidet und im wesentlichen darin besteht, daß man das Vitamin U in einem Isopropanolmilieu mit Aluminiumisopropylat umsetzt„

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der Humantherapie aufgrund ihrer bemerkenswerten antiulcerösen Eigenschaften im Vergleich zu denjenigen des Vitamins U selbst, wie die Zusammenfassung der nach der Herstellung der beiden oben genannten Verbindungen beschriebenen pharmakodynamischen Versuche zeigt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

MonqbaEiische.s Aluminiums al_z von Vitamin U £ Verbindung 1_)__

Das angewendete Herstellungsverfahren entspricht der folgenden Reaktion:

OH

CH₂ - CH₂ - CH - COOH

+ Al-

CH-,-5

— J3r

- CH₂ - CH₂ - CH - COO-

NH,

OC

CH-

CH,

+ H₂O

CH,

Al (OH) + 3

CH

CHOH

In ein Reaktionsgefäß, das mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Zugabetrichter und einem Rückflußkühler ausgestattet ist und mit einem Wasserbad erwärmt werden kann, werden 170 g Vitamin U und 700 ml Wasser eingeführt. Dieser bei 6O⁰C gerührten Mischung werden innerhalb von 10 Minuten 71 g Aluminiumisopropylat, suspendiert in 100 ml Isopropanol, zugegeben.

Die Reaktionsmischung wird anschließend 1 Stunde lang auf 60 bis 65°C erwärmte Das Isopropanol wird anschließend durch Destillation unter Vakuum entfernt. Die wäßrige Lösung wird durch ein Faltenfilter filtriert und in einem belüfteten Trockenschrank bei 60⁰C zur Trockne eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Aceton wieder angeteigt, filtriert, abgesaugt, erneut in Aceton angeteigt, abgesaugt und in einem belüfteten Trockenschrank bei 60⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise erhält man 146 g desÄmäniumsalzes von Vitamin U mit den folgenden Eigenschaften:
Aussehen: weißes Pulver,

Löslichkeit: unlöslich in Aceton, 20 %lge wäßrige Lösung: sehr schwach trübe

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Wassergehalt nach Κ,Ε¹.: 0,15 %

Aluminium/Trockenprodukt: 98,8 % der theoretischen Menge ionisiertes Brom: 100,5 % der theoretischen Menge, pH-Wert der 5 %igen wäßrigen Lösung: 4-,3.

Beispiel 2

Aluminiumsalz von Vitamin U !Verbindung 2)

Diese Herstellung entspricht der folgenden Reaktionsgleichung!

GH,-

OE,

• 3

CH,

- CH₀ - CH - COOH + ² I

NH,

3 y+

Br

- ClU-CH^-CH-COO-

₂-C

CH

CHO

Al + 2 ⁵ CH,

Al (OH)₂ + 3

Ausgehend von den folgenden Mengen: 122 g Vitamin U, 500 ml Wasser, 102 g Aluminiumisopropylat und 100 ml Isopropanol, arbeitet man nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Dabei erhält man 100 g des Aluminiumsalzes von Vitamin U mit den folgenden Eigenschaften:
Aussehen: weißes Pulver
Löslichkeit: unlöslich in Aceton

20 %ige wäßrige Lösung: klar Wassergehalt nach K.P.: 0,4-5 %

Aluminium/Trockenprodukt: 99»1 % der theoretischen Menge, ionisiertes Brom: 99»7 % der theoretischen Menge pH-Wert der 5 %igen wäßrigen Lösung: 4,6

Die antiulceröse Aktivität wurde unter Anwendung der beiden nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Tests untersucht:

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—Verfahren nach Shay: Die Versuche wurden nach der in "Gastroenterology", 194-5, J? j 4-3-61, beschriebenen Vorschrift durchgeführt;

—durch Einsperren bei gleichzeitiger Verabreichung von Indomethacin erzeugte Geschwüre.

Wistar-Ratten (180 g), die seit 24- Stunden nüchtern waren, wurden statistisch (willkürlich) auf Gruppen zu 8 bis 12 Tieren verteilte Nach einer schwachen Anästhesie mit Äther wurden die Tiere in Metallfesseln nach dem Verfahren von Bonfils eingesperrt» Im Augenblick des Einsperrens wurde eine Indomethacinlösung oral in einer Dosis von 20 mg pro kg verabreicht. In beiden Fällen wurde der behandelten Gruppe das zu untersuchende Produkt auf oralem Wege, suspendiert in einer 0,5 %igen schleimigen Lösung,verabreicht (1 ccm/-ßatte)< > 80 Stunden später wurden die Tiere mit Chloroform getötet, das Bauchfell wurde geöffnet, der Magen wurde herausgenommen, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, mit sehr viel Wasser gespült und auf einer Korkplatte ausgebreitete

Die Geschwürschäden mit oder ohne Behandlung wurden nach der folgenden Skala bewertet:

Bewertung 1: hämorrhagische Gastritis Bewertung 2: Geschwürbildung mit einem Durchmesser von weniger

als 3 mm
Bewertung 3: Geschwürbildung mit einem Durchmesser zwischen

3 und 5 ¹⁰¹D-Bewertung 4·: Geschwürbildung mit einem Durchmesser von mehr

als 5

Die mittleren Bewertungen wurden für jede behandelte Gruppe mit denjenigen der Vergleichsgruppe nach dem Test U von Mann-Whitney verglichene

In der nachfolgend angegebenen Tabelle sind die bei diesen

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beiden Versuchen nach der Verabreichung der Verbindung 1 und des Vitamins U in einer Dosis entsprechend der in der Verbindung 1 enthaltenen Menge erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

mittlere Bewertung

+Fehlerabweichung "(Anzahl d.Tiere)

Bedeutung der Differenz

Methode nach
Shay

Vergleichs- 51,9 + 8,77 tiere ^

Verbindung 1 3,00+2,50 150 mg/Ratte ^

Vitamin U 46,90 + 10,47 158 mg/Ratte ^

P<0,01 NS

Geschwürbildung durch
EinsOerren

Indomethacin

Vergleichs- 29,50 + 8,10 tiere

Verbindung 1 6,38 + 3,13 300 mg/Ratte (5)

Vitamin U 29,00+4,46 138 mg/Ratte ^

P<0,05 NS

NS ^ die mittleren Bewertungen waren nicht wesentlich voneinander verschieden.

Aus den vorstehend angegebenen Ergebnissen geht die sehr deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung 1 in bezug auf ihre Schutzwirkung gegen Geschwurschaden, die bei einer Ratte nach der einen oder anderen Methode künstlich hervorgerufen wurden, hervor. Nach der Methode von Shay ist es außerdem möglich, andere klassische Parameter zu messen, welche die Magensekretion charakterisieren.

Ohne auf die Gesamtheit der Ergebnisse einzugehen, ist es interessant, darauf hinzuweisen, daß die Verbindung 1 bei einer Dosis von I50 mg/Ratte auf sehr signifikante Weise die

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freie Acidität herabsetzte, wahrend das Vitamin U die Neigung hatte, diese Acidität zu erhöhen.

Bei den gleichen Dosen wurde auch eine sehr signifikante Erhöhung des pH-Wertes nach der Verabreichung der Verbindung 1 festgestellt, während das Vitamin U ohne Einfluß auf diesen Parameter war.

Die pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produkts erlauben dessen Verwendung in der Humantherapie für die Behandlung aller Geschwürerkrankungen des Verdauungstrakts in täglichen Dosen von 500 mg bis 2 g₀

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

Π. Basische Aluminiumsalze von Vitamin U, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH₂ -

CH - GOO I

Al(OH),

worin die Indices χ und y jeweils die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei einer der Indices χ und y die Zahl 1 bedeutet, wenn der andere die Zahl 2 bedeutet.

2ο Verfahren zur Herstellung der basischen Aluminiumsalze von Vitamin U nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Vitamin U in einem Isopropanolmilieu mit Aluminiumisopropylat umsetzt.

jar-jJ;

nach Anspruch 1 in der Humantherapie für_jiai-eT55dlung von Geschwürerkrankungen durjjj ^i'wTP^VrTiFn'n I ι'1ηηΐ(τ dieser Ver-Im ι ιΠ 111 iLLJ_Li Ii * ■ 1 Ii ■ im ii ι LL' ι Form in täglichen Dosen von 0,5

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A 13 099 18.4.1975

Neuer Anspruch 3

3. Mittel, bestehend aus den basischen Aluminiumsalzen von Vitamin U nach Anspruch 1, geeignet zur Behandlung von Geschwürerkrankungen in der Humantherapie.

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