SE460356B - Modifierade skiktsilikatleror, saett foer deras framstaellning samt terapeutiska komposition innehaallande desamma - Google Patents

Description

460 356 2 upphettning till 490°C, med 0,05 - 0,5 delar magnesiumhydroxid un- der ca 3 - 24 timmar, tvättning, torkning och malning till ett pul- ver och eventuell överföring till syraadditionsprodukter. ~ Uppfinningen hänför sig vidare till det beskrivna förfarandet för framställning av sådana leror och till en terapeutisk komposition innehållande en lera enligt uppfinningen som verksam substans.

Lerorna enligt uppfinningen uppvisar en hög neutraliserande för- måga ooh en god neutralisationshastighet med kvarstående aktivi- tet. I själva verket har dessa leror visat sig vara aktiva under en tidsperiod av från några tiotal minuter till flera timmar be- roende på proportionerna av utgângsmaterial, som använts för dess framställning, och tiden och temperaturen för reaktionen. Den ak- tiva beståndsdelen i läkemedlet kombinerar neutraliserande förmåga med en lerstruktur i en stabil komposition. Leran utgör en distinkt enhet, varvid det karakteristiska röntgenspektret för magnesiumhydr- oxiden försvinner vid dess bildning och dess egenskaper skiljer sig från egenskaperna hos en blandning i kyla av samma komponenter. _Plattavståndet i leran varierar som en funktion av antalet vatten- gmolekyler och av beskaffenhet och mängd stationära katjoner. 7 De modifierade lerorna enligt uppfinningen framställes från en lämplig utgångslera genom behandling i vattenfas, eventuellt under tryck, med magnesiumhydroxid tillsatt i.en lämplig proportion. Om ”de använda materialen icke är torra eller perfekt rena (bortsett från föroreningar som icke påverkar processen), regleras mängderna så att man får mängderna av de aktiva beståndsdelarna inom de erfor- derliga områdena. Isynnerhet om leran är i form av ett slam, såsom kan erhållas vid slutet av den sedvanliga reningsprocessen, tages koncentrationen av leran i detta slam i beaktande. Generellt kom- mer leran att vara i form av ett slam för rening av râmaterialen, pom så erfordras.

Denna rening genomföres enligt följande: Mineralet grovkrossas för eliminering av stenar eller hårda partik- 3 460 356 lar och suspenderas därefter i vatten i ett roterande rör. Den så- lunda erhållna vattendispersionen behandlas med en kemiskt ren och stark oorganisk syra, under omröring vid rumstemperatur, varvid tillsatsen av syran sker tills pH för dispersionen är mellan 2 och 3.

Omröringen upprätthâlles under ca 1 timme och därefter utspädes dispersionen och överföres till en serie av hydrocykloner, i vilka den för användning avsedda delen av leror frânskiljes, dvs den del som passerar genom en sikt med en nätöppning av 0,1 mm.

Den avskilda fraktionen användes antingen som sådan eller överföres till en förtjockare för ökning av dess koncentration och torkas vid en temperatur under 200°C.

Utgångsleran är en skiktsilikatlera med ett plattavstånd av 1,2 - 1,5 nn» en katjonkapacitet över 80 mekv per 100 g ocn en reduktion av piattavstånaet till 0,9 - 1 nm vid upphettning till 49o°c.

Beträffande magnesiumhydroxiden kan torra material uppvisa en mind- re tillfredsställande renhet än vissa pastor eller suspensioner, varför det är lämpligt att använda dessa sistnämnda former av mate- rialet och beräkna den erforderliga ekvivalenta mängden därav.

Reaktionstemperaturen är minst 50°C, och beroende pâ kvaliteten för den ursprungligen använda leran kan den vara upp till 142°C, varvid gränsen i praktiken bestämmes av industriella driftsbetin- gelser och vid vilken temperatur lerans omvandling börjar. Reaktions- tiden är en funktion av temperaturen och trycket. Fortskridandet av reaktionen testas genom försvinnandet av spektrallinjerna för mag- nesiumhydroxid (Brucite) på ett prov av blandningen.

I följande exempel framställes modifierade leror enligt uppfinnin- gen i autoklav från prover, som vardera väger 14 g, innehållande 2,5 g lera (smektit) och olika mängder neutraliserande medel, var- vid den nämnda mängden 14 g uppnås genom tillsats av vatten. Mäng- derna av magnesiumhydroxid anges alltid per en del lera. Efter pla- cering av provet i autoklaven och tillslutning därav sker behand- 460 356 4 .ä lingen enligt följande: Exempel 1 _ Magnesiumnydroxid-pasta 0,606 g motsvarande 0,200 g ren produkt äu. (0,08 delar). Reaktionstemperatur 90°C. Reaktionstid 24 timmar.

Mg(OH)2-andel 6,45%.

Exempel 2 Magnesiumhydroxid-pasta 1,819 g motsvarande 0,600 g ren produkt (0,24 delar). Reaktionstemperatur 90°C. Reaktionstid 24 timmar. väsentligen samma produkt erhålles genom behandling sv samma ut- gângsmaterial under 2 timmar vid 120°C. Mg(0H)2-andel 19,35%.

Exempel 3 Magnesiumhydroxidpasta 2,019 g motsvarande 0,606 g ren produkt (0,265 delar). Reaktionstemperatur 90°C. Reaktionstid 24 timmar.

Mg(0H)2-andel 21,04%.

Exempel 4 Magnesiumhydroxid-pasta 2,273 g motsvarande 0,750 g ren produkt (0,30 delar). Reaktionstemperatur 120°C. Reaktionstid 3 timmar.

Mg(0H)2-andel 23,07%.

Exempel 5 Magnesiumhydroxid-pasta 2,278 g motsvarande 0,900 g ren produkt (0,36 delar). Reaktionstemperatur 120°C. Reaktionstid 4 timmar.

Mg(OH)2~andel 26,47%.

Exempel 6 Magnesiumhydroxid-pasta 3,183 g motsvarande 1,050 g ren produkt (0,42 delar). Reaktionstemperatur 125°C. Reaktionstid 4 timmar.

Mg(0H)2-andel 29,58%.

EXempel 7 É ¿ Magnesiumhydroxid-pasta 3,638 g motsvarande 1,200 g ren produkt 5 (0,48 delar). Reaktionstemperatur 142°C. Reaktionstid 4 timmar. 9» Mg(0H)2-andel 32,43%. 460 356 Efter slutet av reaktionen i samtliga fall kyles autoklaven och produkten utvinnes i form av ett slam. För att använda produkten som sådan males den till pulver efter tvättning och torkning.

Den kan därefter placeras i kapslar för oral administrering. Då produkten är mycket basisk, föredrages emellertid att den behand- las med koldioxid eller en terapeutiskt godtagbar syra för att sänka pH till 7,5 - 9, varpå produkten tvättas och torkas, och kan användas antingen i form av ett pulver för âstadkommande av en suspension eller pressas för framställning av tabletter. Citron-, vin-, fosfor- och kiselsyror är terapeutiskt godtagbara och exem- pel på syror, som kan användas på detta sätt.

Olika bestämningar och experiment har genomförts för att visa int- resset för kompositionen enligt uppfinningen. Toxiciteten har be- stämts pâ råttor och experiment på ant-acidaktivitet och belägg- ningsförmåga rapporteras likaså.

Toxicitet Toxiciteten för kompositionen enligt uppfinningen har bestämts på Wistar-råttor, både han- ocö honråttor, under 5 dagar vid en oral daglig dos av 15 g/kg (medelvikt för råttorna 200 g).

Ett experiment har genomförts på fyra satser av vardera 20 råttor: - en första sats av kontroll-honrâttor som mottog endast fysiolo- giskt serum i 3 doser av 1 ml klockan 8, 12 och 16, - en andra sats av 20 honråttor gavs 3 gånger om dagen, klockan 8, 12 och 16, en oral dos av 5 g/kg, suspenderad i 1 ml vatten och administrerad på intragastrisk väg, - en tredje sats av kontroll-hanråttor behandlades som den första satsen ovan och - en fjärde sats av hanråttor behandlades såsom den andra satsen OVan .

Samtliga djur hade vägts före experimentet och vid slutet av det- 460 3567 6 samma. Medelvikten för honråttorna ökade med 2,67% jämfört med kontroll-honrâttorna, medan medelvikterna för hanrâttor minskade med 2,93%, jämfört med kontroll-hanråttorna. ¿ Sålunda kunde icke någon signifikant variation i vikten noteras under detta experiment. Vidare förekom icke något dödsfall under detta experiment.i Det kan fastställas att kompositionen enligt uppfinningen icke upp- visar någon märkbar toxicitet.

Bestämning av ant-acidaktivitet Ant-acidaktiviteten har bestämts genom två metoder: 1) In vitro-experiment Detta experiment genomfördes med jämförelse med en känd substans, som för närvarande finns på marknaden, och som består av en bland- ning av aluminium- och magnesiumhydroxider. Jämförbara doser av båda kompositionerna har använts, dvs 2 påsar innehållande 31,2 mekv jonbytarkapacitet för den modifierade leran enligt uppfinningen och 1 dos av referensföreningen, innehållande 41,6 mekv jonbytar- , "kapacitet.

Det torde noteras att referensföreningarna innehöll ca 25% mer jonbytarkapacitet än den modifierade leran enligt uppfinningen.

Jämförelsen har emellertid genomförts på detta sätt för att jäm- föra de effektivt använda terapeutiska doserna.

Vid detta experiment, som genomfördes i enlighet med tekniken Fordtran JS Reduction of acidity by diet, antacids, and anticho- linergic agents. In Gastro-intestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, management. Sleisenger MH och Fordtrans JS, Saunders, Philadelphia, 1973, sid. 718-742, hölls varje prov av produkten vid pH 3 genom automatisk tillsats av saltsyra och en grafisk bild över syrabehovet avsatt mot tiden registrerades kontinuerligt 1 och automatisktr Saltsyran var 0,1N. Av syramängderna bestämmes "de använda mängderna av milliekvivalenter av varje produkt, motsva- f) 1 460 356 rande procenttal och de tillgängliga mängderna av milliekvalen- ter vid olika tider.

Resultaten anges i följande tabell, varav det klart framgår att: Referenskomposition Testad komposition Använda mekv Tillgång- Använda mekv Tillgängliga Tid liga mekv mekv h mn mekv % mekv % o 5,8 114 35,8 5,9 19 25,5 2 16,3 39 25,3 - - - 3 19,3 H6 22,3 - - - 31,6 76 10,0 10,8 35 20,U 39,5 95 2,1 - ' ' 7 00,5 97 1,1 - - ' - - - 10,2 Ä6 17,0 - - - 18,8 60 12,H 50 141,3 99 0,3 21,8 70 9,9 1 00 - - - 26,7 86 M,5 1 30 141,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00 - - - 30,8 99 0," 2 30 - - - 31,1 100 0,1 2 05 - - - 31,2 100 0 - vid ca 7 minuter är referenskompositionen nästan fullständigt neutraliserad och - kompositionen enligt uppfinningen erfordrar ca 2 timmar 45 minu- ter för neutralisation.

Föreningen enligt uppfinningen har en mycket mera långvarig effekt och en mycket fortskridande neutralisationshastighet jämfört med referenskompositionen. 2) In vivo-experiment Detta experiment genomfördes på 12 människor och bestgd av intra- -gastrisk pH-bestämning vid olika tider efter administrering av 460 556 8 antingen samma referenskomposition eller kompositionen enligt upp- finningen.

Samtliga patienter erhöll båda kompositionerna, den ena på den första dagen efter en standardmåltid och en andra dos dagen efter, efter samma standardmåltid och administreringen genomfördes med aubbeibldinaprov.

I båda fallen bestämdes tiden efter administrering, under vilken pH-värdet i magen var över eller lika med 5 (testad förening gav längre tider för 7 patienter, samma tider för 3, och kortare tider för 2), och över eller lika med 3,5 (den testade föreningen gav' längre tider för 9 patienter, samma tider för 2 och kortare tid för 1).

Resultatet har in vivo samma inriktning som in vitro men synes något mindre gynnsamt. Det torde emellertid noteras att den testa- de kompositionen innehöll en lägre mängd milliekvivalenter än re- ferenskompositionen.

De jämförande resultaten skulle uppenbarligen ha varit mera gynn- samma för den testade kompositionen om samma mängder av milliek- vivalenter av båda kompositionerna använts.

Beläggningsförmåga Beläggningsförmâgan eller överdragningsförmâgan har bestämts på råttornas gastriska slemhinna (Wistar-hanrâttor, vikt ca 250 g).

Detta experiment har genomförts med jämförelse av kompositionen enligt uppfinningen, på råttan med utgångsleran använd som råmate- rial för framställningen av densamma och med en kommersiell refe- rensförening bestående av en gel av magneaium- och aluminiumhydr- oxider.

För kompositionen enligt uppfinningen var den använda dosen 10 ml ä av suspensionen, som framställts för kompositionen enligt exempel 3. För behandling med den som utgångsmaterial använda leran har suspensionen framställts innehållande samma mängd lera som kompo- Cr sitionen enligt uppfinningen och för gelen av magnesium- och alu- 9 46Û 556 miniumhydroxid var dosen 10 ml/kg, vilket är ekvalent med dosen, som användes för kompositionen enligt uppfinningen.

Râttorna uppdelades i tre satser av vardera 8 :åttor och behand- lades enligt följande: Den lämpliga dosen av varje produkt administrerades intragastriskt till varje råtta i varje sats och 10 minuter senare dödades råt- torna med dietyleter. Magsäcken öppnades längs dess stora kurva och de placerades därefter i kärl innehållande fysiologiskt serum och sköljdes homogent.

Mängden skyddande beläggning fastställdes sålunda genom angivande av en andel av O-4 i förhållande till den belagda arean och mäng- den av produkten (O: ingen beläggning alls), och genomsnittsvär- dena för dessa tre satser var följande: 1) Förening enligt uppfinningen : 2,5 2) Lera använd som utgångsmaterial : 1,9 3) Gel av magnesium- och aluminiumhydrodix : 0,5.

Det tonde sålunda nonteras att den kommersiella föreningen har då- ligt värde för beläggningen av råttans magslemhinna, medan kompo- sitionen enligt uppfinningen ger bättre skydd än leran som använ- des som utgångsmaterial, trots att mängden mineral är densamma i båda fallen.

Administreringsformer Föreningen enligt denna uppfinning kan ha vilken lämplig form som helst för terapeutisk administrering, som t.ex. pulver, tabletter, gel eller suspensioner.

Vid humanterapi kan enhetsdosen innehålla 1-5 g torrsubstans.

Som exempel pâ suspensioner kan nämnas: 460 1) 2) 3) U) 356 i Komposition enligt uppfinningen (exempel 3) .

Citronsyra _ Metylparahydroxibensoat Propylparahydroxibensoat E0y1a1k6n01 vid 95° Sackaros C02 (tillräcklig mängd för pH 9 1 0,5) ca Renat vatten, tillräcklig mängd för 1,900 0,008 0,008 0,000 0,065 1,30 0,000 9 ml UQUQUQUQUQOQUQ Denna suspension är innesluten i en individuell påse.

Komposition enligt uppfinningen (exempel 6) Vinsyra Metylparahydroxibensoat E0y1a1kon01 vid 95° Sackaros Renat vatten, tillräcklig mängd för 1,900 0,070 0,010 0,070 1,000 0409090900 Denna suspension är innesluten i en individuell påse.

Komposition enligt uppfinningen (exempel H) Metylparahydroxibensoat Mentol E0y1a1xono1 vid 95° Sackaros 002 (0i11räcx1ig mängd för pa 8,5 ¿ 0,5) ca 0,025 Renat vatten, tillräcklig mängd för 1,900 0,010 0,001 0,065 0,050 OQÛQOQOQOQUQ 8 ml Denna suspension är ínnesluten i en individuell påse.

Som exempel på pulverform, kan nämnas: Komposition enligt uppfinningen (exempel 2) Fosforsyra Sorbitol Pektin 1,000 g 0,100 g 0,250 g 0,050 5 1,800 g O\ ) ll 460 356 Denna dos är innsluten i en individuell påse.

Som exempel på tabletter, kan nämnas: Komposition enligt uppfinningen (exempel 5) l,ß0O g Mannitol 0,250 g Stärkelse 0,100 g Magnesiumstearat 0,050 g Talk 0,100 g Kiselsyra 0,020 g Mentol 0,0005 g Sackaros : tillräcklig mängd för en tablett av 2 g Vid humanterapi kan man administrera 1-12 påsar eller tabletter per diem.

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 460 ssei Patentkrav

1. Modifierade skiktsilikatleror, som innehåller 0.05 - 0.5 viktdelar magnesiumhydroxid per del lera. d v s med en halt magnesiumhydroxid av ca. 5 - 33%, som har ett plattavstând av 1,5 - 1.6 nm. en katjonbytarkapacitet av 170 - 1700 mekv per 100 g, en reduktion av plattavståndet till 1.2 - 1.4 nm vid upphettning till 490°C och som ej längre uppvisar det karak- teristiska röntgenspektret för magnesiumhydroxid.eller syraad- ditionsprodukter därav med kol-, citron-, vin-, fosfor- eller kiselsyra,_ k ä n n e t e c k n a d e av att de är fram- ställda genom behandling i vattenfas vid en temperatur mellan 50 och l42°C. eventuellt under tryck. av l del av en renad skiktsilikatlera, som uppvisar ett plattavstånd av 1,2-1,5 nm. en katjonbytarkapacitet av minst 80 mekv per 100 g och en reduktion av plattavståndet till 0.9-l nm vid upphettning till 490°C. med 0.05-0,5 delar magnesiumhydroxid under ca. 3-24 timmar, tvättning. torkning och malning till ett pulver och eventuell överföring till syraadditionsprodukter.

2. Förfaraxxíeiför framställning av de modifierade lerorna enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a t av behandling vid en tempe- ratur mellan 50 och l42°C. eventuellt under tryck. av l del av en renad skiktssilikatlera. som uppvisar ett plattavstând av 1.2 - 1,5 nm. en katjonbytarkapacitet av minst 80 mekv per 100 g och en reduktion av plattavståndet till 0.9 - 1 nm vid upphettning till 490°C. med 0.05 - 0.5 delar magnesium- hydroxid under ca 3 - 24 timmar. tvättning. torkning och mal- ning av den erhållna produkten och eventuell överföring till syraadditionsprodukt.

3. Terapeutisk komposition. k ä n n e t e c k n a d av att den som verksam substans innehåller en modifierad lera enligt krav l, vilken lera innehåller 0,05 - 0,5 viktdelar magne- siumhydroxid per del lera. d v s med en halt magnesium- hydroxid av ca. S - 33%, har ett plattavstånd av 1,5 - 1.6 nm. en katjonbytarkapacitet av 170 - 1700 mekv per 100 g och (J 14' ß 10 ß 460 356 en reduktion av plattavståndet till 1.2 - 1.4 nm vid upphett- ning till 490°C. vilken ej längre uppvisar det karakteris- tiska röntgenspektret för magnesiumnydroxid. eller är en syraadditionsprodukt därav med kol-, citron-, vin-, fosfor- eller kiselsyra, varvid leran är framställd genom behandling i vattenfas vid en temperatur mellan 50 och l42°C. eventuellt under tryck, av 1 del av en :enad skiktsilikatlera, som upp- visar ett plattavstånd av 1.2-1.5 nm, en katjonbytarkapacitet av minst 80 mekv per 100 g och en reduktion av plattavståndet till 0,9-l nm vid upphettning till 490°C. med 0,05-0.5 delar magnesiumhydroxid under ca. 3-24 timmar. tvättning. torkning och malning till ett pulver och eventuell överföring till syraadditionsprodukt.