NL8301368A - Nieuwe gemodificeerde kleisoorten, werkwijzen voor het bereiden van deze kleisoorten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

Ar *

Nieuwe gemodificeerde kleisoorten, werkwijzen voor het bereiden van deze kleisoorten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding beeft betrekking op gemodificeerde kleisoorten die als aktieve bestanddelen in geneesmiddelen kunnen worden toegepast.

Kleiprodukten worden therapeutisch toegepast, 5 in het bijzonder om een partiële neutralisatie van een te hoge zuurgraad van de maag te bewerkstelligen. Ze bezitten een matig neutraliserend vermogen, hetgeen betekent dat de patient vele grammen van .het produkt in moet nemen om het gewenste effekt te verkrijgen. Andere anti-zuurprodukten hebben in het 10 algemeen een te grote neutralisatiesnelheid en houden voor het gewenste effekt hun werking niet voldoende lang aan. Dit is bijvoorbeeld het geval met magnesiumhydrozyde.

De gemodificeerde kleisoorten volgens de uitvinding omvatten een plaat-silicaatklei en hebben een bladsplijting 15 van 1,5-1,6 nm (nanometers), een kationenuitwisselend vermogen van 170 tot 17ΟΟ mequiv (milliequi valent en of mEq) per 100 g en een vermindering van de bladsplijting van 1,2 tot 1 ,U nm indien op k9Q°0 wordt verhit, tezamen met 0,05 tot 0,5 deel magnesiumhydroxyde per deel klei (hetgeen betekent, bevattende 20 ongeveer 5 tot ongeveer 33 % magnesiumhydroxyde).

Dergelijke kleiprodukten bezitten een krachtig neutraliserend vermogen en een goede neutralisatiesnelheid met restwerking. In fèite bleken, de kleisoorten van enkele tientallen minuten tot een aantal uren werkzaam te zijn, af-25 hankelijk van de hoeveelheden van het uitgangsmateriaal die voor de bereiding werden toegepast en de tijd en temperatuur van de reaktie. Het aktieve bestanddeel van het geneesmiddel combineert een neutraliserend vermogen met een kleistruktuur in een stabiele samenstelling. Het is een onderscheidend kenmerk 30 dat het karakteristieke rontgenstralenspectrum van het magnesium- 8301368 a . *' 2 hydroxyde bij de vorming ervan verdwijnt en dat de werking ervan verschilt van die van een mengsel van dezelfde bestanddelen in de koude.

De bladsplijting van de klei is variabel als funktie 5 van het aantal molekulen water en van de aard en hoeveelheid gebonden kationen,

De gemodificeerde kleisoorten volgens de uitvinding kunnen uit een geschikts uitgangsklei worden bereid door behandeling in een waterige fase, mogelijkerwijze onder druk, 10 met magnesiumhydroxyde, dat in een geschikte hoeveelheid wordt toegevoegd. Indien de toegepaste materialen niet droog of volkomen zuiver (afgezien van onzuiverheden, die de werkwijze niet beïnvloeden) zijn, worden de toegepaste hoeveelheden zodanig ingesteld dat de hoeveelheden van de aktieve bestanddelen 15 binnen de noodzakelijke trajekten vallen. In het bijzonder indien de klei in de vorm van een suspensie is, zoals aan het einde van een gebruikelijke zuiveringswerkwijze kan worden verkregen, wordt de concentratie van de klei in deze suspensie in aanmerking genomen. In het algemeen zal de klei in de vorm 20 van een suspensie pf spoeling voor het zuiveren van de uitgangs materialen, indien nodig, zijn.

Deze zuivering kan als volgt worden uitgevoerd:

Set mineraal wordt ruw fijn gemaakt, teneinde de stenen of harde deeltjes te verwijderen en wordt daarna in een 25 roterende buis in water gesuspendeerd. De aldus verkregen waterige dispersie wordt met een chemisch zuiver en sterk anorganisch zuur, onder roeren bij kamertemperatuur, behandeld, waarbij het toevoegen van het zuur geschiedt totdat de pH van de dispersie tussen 2 en 3 ligt.

30 Het roeren wordt gedurende ongeveer 1 uur voort gezet en daarna wordt de dispersie verdund en gebracht in een reeks hydrocyclonen, waarin het gedeelte van de te gebruiken kleisoorten, dat wil zeggen die welke door zeven met een opening van 0,1 mm gaan, afgescheiden wordt.

35 De afgescheiden fraktie wordt hetzij als zodanig 8301368 ï « 3, gebruikt, hetzij in een concentreerinrichting gebracht voor het verhogen van de concentratie ervan en gedroogd bij een temperatuur lager dan 200°C.

Een geschikte uitgangsklei is een plaat*silicaatklei 5 met een bladsplijting van 1,2 tot 1,5 na, een kationenuit- visselend vermogen hoger dan 80 mEq per 100 g en een vermindering van de bladsplijting van 0,9 tot 1 nm bij verhitten op 1*90°C.

Wat het magnesiumhydroxyde betreft kan het droge \ materiaal een minder bevredigende zuiverheid dan bepaalde 10 pasta's of suspensies hebben, zodat het aanbeveling verdient deze laatste vormen van het materiaal toe te passen en de benodigde equivalente hoeveelheid te berekenen.

Se reaktietemperatuur zal tenminste 50°C zijn en afhangen van de kwaliteit van de klei die aanvankelijk wordt 15 toegepast, doch kan oplopen tot 120°C of zelfs meer, waarbij de .limiet in de praktijk wordt bepaald door de industriële werkomstandigheden en het begin van de omzetting van de klei.

Se reaktietijd is een funktie van de temperatuur en druk.

Het voortschrijden van de reaktie wordt bepaald door het ver-20 dwijnen van de speetrumlijnen van magnesiumhydroxyde (Brucite) van een monster van het mengsel.

In de volgende voorbeelden worden gemodificeerde kleiprodukten volgens de uitvinding in autoclaven bereid uit monsters die elk 1^· g wegen, '2,5 g klei (smeetiet) doch 25 variërende hoeveelheden neutralisatiemiddel bevatten, welke 1U g worden verkregen door toevoegen van water. Be hoeveelheden magnesiumhydroxyde worden steeds voor een deel klei gegeven.

Ha het brengen van het monster in deautoclaaf en afsluiten geschiedt de behandeling als volgt:

30 Voorbeeld I

Magnesiumhydroxydepasta: 0,6θ6 g, overeenkomende met 0,200 g zuiver produkt (0,08 delen). Be reaktietemperatuur is 90°C. Be reaktietijd bedraagt 2l* uren. MgiOH)^ verhouding: 6,1*5 %.

8301368 * ΐ ΐ" · ... ^ -

Voorbeeld II

Magnesiumhydroxydepasta: 1,8.19 g, overeenkomende met 0,600 g zuiver produkt (0,2¾ delen). De reaktietemperatuur is 90°C en de reaktietijd 2¾ uren.

5 Vrijwel hetzelfde produkt wordt verkregen door het zelfde uitgangsmateriaal 2 uren "bij 120°C te behandelen. De Mg(OH)2-verhouding is 19,35 %·

Voorbeeld III

Magnesiumhydroxydepasta: 2,019 g, hetgeen overeen- 10 komt met 0,6θ6 g zuiver produkt (0,265 delen). De reaktie temperatuur bedraagt 90°C en de reaktiet^d 2¾ uren. De Mg(0H)2 verhouding is 21,0¾ %.

Voorbeeld IV

. met

Magnesiumhydroxydepasta: 2,273 g, hetgeen overeenkomt/ 15 0,750 g zuiver produkt (0,30 delen). De reaktietemperatuur bedraagt 120°C en de reaktietijd 3 uren. De Mg(OH)^-verhouding is 23,07 %.

Voorbeeld V

Magnesiumhydroxydepasta: 2,278 g, hetgeen overeenkomt 20 met 0,900 g zuiver produkt (0,36 delen). De reaktietemperatuur bedroeg 120°C en de reaktietijd ¾ uren. De Mg(0H)g verhouding is 26^7 %.

Voorbeeld VI

Magnesiumhydroxydepasta: 3,183 g, hetgeen overeenkomt 25 met 1,050 g zuiver produkt (0^2 delen). De reaktietemperatuur was 125°C en de reaktietijd ¾ uren. De Mg(0H)2 verhouding: 29,58 %.

Voorbeeld VII

Magnesiumhydroxydepasta: 3,638 g, hetgeen overeenkomt 30 met 1,200 g zuiver produkt (0^8 delen). De reaktietemperatuur bedroeg ^2°C en de reaktietijd ¾ uren. De Mg(OH),, verhouding was 32^3 %.

Aan het einde van de reaktie werd telkens de autoclaaf afgekoeld en het produkt in de vorm van een suspensie gewonnen.

35 Teneinde het produkt als zodanig toe te passen werd het, na 8301368 5 wassen, en drogen, fijngemaakt tot een poeder. Het kan daarna in capsules voor orale toediening vorden gebracht. Als het produkt echter zeer basisch is, verdient het in het algemeen aanbeveling het met kooldioxyde of een therapeutisch aanvaardbaar 5 zuur te behandelen, teneinde de pH van 7»5 tot 9 te verlagen, waarna het produkt wordt gewassen en gedroogd en hetzij in de vorm van een poeder voor het omzetten in een suspensie, hetzij samengeperst tot tabletten kauworden toegepast. Citroenzuur, wijnsteenzuur, fosforzuur en kiezelzuren zijn therapeutisch 10 aanvaardbare zuren en voorbeelden van zuren die hierbij kunnen worden toegepast.

Vele bepalingen en onderzoekingen zijn uitgevoerd teneinde het belang van de preparaten volgens de uitvinding aan te tonen: De toxiciteit werd op ratten uitgevoerd en onder-15 zoekingen wat betreft .de anti-zuurwerking en het bekledend vermogen werden eveneens uitgevoerd.

Toxiciteit:

De toxiciteit van de preparaten volgens de uitvinding werd op Wist ar ratten, zowel mannelijke als vrouwelijke met 20 een gemiddeld gewicht van 200 g, gedurende 5 dagen bij een orale dagelijkse dosis van 15 g/kg uitgevoerd. Een onderzoek werd op h groepen van elk 20 ratten uitgevoerd: een eerste groep vrouwelijke controleratten ontving slechts fysiologisch serum, in 3 doses van 1 ml bij 8,12 en 25 16 uren, een tweede groep van 20 vrouwtjesratten ontving driemaal per dag, op 8,12 en 16 uren, een orale dosis van 5 g/kg, gesuspendeerd in 1 ml water en via de maag toegediend.

Een derde groep mannelijke controleratten werd als 30 de hiervoor genoemde eerste groep en een vierde groep mannetjesratten werd als de tweede hiervoor genoemde groep behandeld.

Alle dieren werden voor het onderzoek gewogen evenals aan het einde ervan. Het gemiddelde gewicht van de 35 vrouwtj esratten nam 2,67 % toe ten opzichte van de controle 8301368 - 6 vrouwtjesratten, terwijl de gemiddelde gewichten van de mannetjes-ratten met 2,93 % daalde, vergeleken met de controle mannetjes.

Hieruit volgt dat geen significante variatie van het gewicht tijdens dit onderzoek kon worden waargenomen. Bovendien 5 traden hierbij géén dodelijke gevallen op.

Geconcludeerd kan worden dat de preparaten volgens de uitvinding geen merkbare toxiciteit bezitten.

Bepaling van de anti-zuurwerking.

De anti-zuurwerking werd volgens twee methoden bepaald: ‘ 10 1) in vitro onderzoek.

Dit onderzoek werd vergelijkenderwijze uitgevoerd met een bekend produkt, dat tegenwoordig op de markt is en uit een mengsel van aluminium- en magnesiumhydroxyde bestaat. Hierbij werden vergelijkbare doses van beide prodakten toegepast? 15 dat wil zeggen twee zakjes die de gemodificeerde klei volgens de uitvinding met een ionenuitvisselend vermogen van 31,2 mEq en een dosis van de referentieverbinding met een . ionenuitwisselingscapaciteit van U1,6 mEq bevatten.

Er wordt op gewezen dat de referentieverbindingen 20 ongeveer 25 % meer ionenuitwisselingsvermogen hadden dan de gemodificeerde klei volgens de uitvinding; de vergelijking werd echter op deze wijze uitgevoerd teneinde de effektief gebruikte therapeutische doses te vergelijken.

Volgens dit onderzoek, dat volgens de methode van 25 Fordtran JS. (Reduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic agents. In Gastro-intestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, management. (Sleisenger MH en Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, biz. 718-7^2) werd uitgevoerd, werd elk monster van het produkt door automatisch toevoegen van 30 zoutzuur op pH 3 ingesteld en de grafiek die de behoefte aan zuur uitgezet tegen de tijd weergeeft, continu en automatisch geregistreerd.Het gebruikte zoutzuur was 0,1 N. Uit de hoeveelheden zuur werden de toegepaste hoeveelheden mEq van elk produkt, het overeenkomstige percentage en de beschikbare hoeveelheden 35 mEq op verschillende tijdstippen bepaald.

8301368 7

De resultaten zijn opgenomen in de volgende tabel, referentieprodukt_onderzocht produkt

Tijd toegepaste mEq. beschik- toegepaste mEq. beschik- uren mn. mEq, % ^ mRq. % ^ 0 5,8 11* 35,8 5,9 19 25,3 2 16,3 39 25,3 - 3 19,3 b6 22,3 - - 5 31,6 76 10,0 10,8 35 20,1* 6 39,5 95 2,1 T ^0,5 97 1,1 10 - lU,2 1*6 17,0 20 - 18,8 60 12, 1* 30 In ,3 99 0,3 21,8 70 9 Λ 1 00 ~ - 26,7 86 U,5 1 30 ln ,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00 - - 30,8 99 0,1* 2 30 - - 31,1 100 0,1 2 U5 - - 31,2 100 0 waaruit duidelijk blijkt dat na ongeveer 7 min. het referentieprodukt vrijwel geheel geneutraliseerd is, en het produkt volgens de uitvinding na ongeveer 2 uren en 1*5 min. is geneutraliseerd.

De verbinding volgens de uitvinding oefent zijn werking veel langer uit en heeft een zeer progressieve neutrali-satiesnelheid vergeleken met het referentieprodukt.

2) In vivo onderzoek.

Dit onderzoek werd uitgevoerd op 12 mensen en bestond uit een pH -bepaling in de maag op verschillende tijden na het toedienen van hetzij hetzelfde referentieprodukt, hetzij een produkt volgens de uitvinding.

Alle patiënten ontvingen beide produkten, êên op db eerste dag na een standaard maaltijd en de tweede de dag d-aama, na dezelfde standaardmaaltijd. Het toedienen geschiedde dubbel- 8301368 8 blind.

In beide gevallen werd de tijd na de toediening bepaald gedurende welke de pH-waarde in de maag groter cf gelijk was dan (aan) 5- (de onderzochte verbinding gaf langere 5 tijden voor 7 patiënten» gelijke tijden voor 3 en kortere tijden voor 2) en groter of gelijk was dan (aan) 3,5 (de onderzochte verbinding gaf langere tijden voor 9 patiënten, gelijke tijden voor 2 en een kortere tijd voor 1).

Het resultaat wijst in vivo dezelfde richting op als 10 in vitro, doch'schijnt een weinig minder gunstig te zijn. Er wordt echter op gewezen dat het onderzochte produkt een kleinere hoeveelheid mEq bevatte dan het referentieprodukt.

De vergelijkingsresultaten zouden ongetwijfeld voor het onderzochte produkt gunstiger geweest zijn indien dezelfde 15 hoeveelheden mEq. van beide produkten zouden zijn gebruikt.

Bekledend vermogen

Het bekledend vermogen of bekledingsvermogen werd op het maagslijmvlies van ratten (Wistar mannetjes ratten met een gewicht van ongeveer 250 g) uitgevoerd.

20 Dit onderzoek werd vergelijkenderwijze uitgevoerd op een produkt volgens de uitvinding, de klei die als uitgangsmateriaal,voor het bereiden van dit produkt werd toegepast en op een in da handel verkrijgbare referentieverbinding die een gel van magnesium- en aluminiumhydroxyde bevatte.

25 Voor het produkt volgens de uitvinding was de toegepaste dosis 10 ml van de suspensie die voor het produkt van voorbeeld III was bereid, voor de behandeling met de klei die als uitgangsmateriaal werd toegepast werd een suspensie bereid die dezelfde hoeveelheid klei als het produkt volgens de 30 uitvinding bevatte en voor de gel van magnesium- en aluminiumhydroxyde was de dosis 10 ml per kg, equivalent aan de dosis die voor het produkt volgens de uitvinding werd toegepast.

De ratten werden in 3 groepen van telkens 8 ratten verdeeld en op de volgende wijze behandeld: 35 De geschikte dosis van elk produkt werd via de maag 8301368 9 aan elke rat van elke groep toegediend en 10 min. later werden de ratten met diethylether gedood. De magen werden eruit genomen en langs de grote kromme hiervan geopend, waarna ze inkouders met fysiologisch serum werden gebracht en goed werden gespoeld.

5 De hoeveelheid beschermende bekledingslaag werd daarna bepaald en een beoordeling van de 0-U gegeven in verband met het beklede oppervlak en de hoeveelheid produkt (0: in het geheel geen bekleding); de gemiddelde waarde voor deze drie groepen waren:

10 1) verbinding volgens de uitvinding: 2,5S

2} de klei die als uitgangsmateriaal werd toegepast: 1,9 en 3) gel van magnesium- en aluminiumhydroxyde: 0,5* Hieruit blijkt dat het produkt uit de handel slechts 15 van geringe waarde voor het bekleden van het maagslijmvlies van ratten is. Het produkt volgens de uitvinding geeft een betere bescherming dan de klei die als uitgangsmateriaal werd toegepast; de hoeveelheid mineraal is in beide gevallen echter hetzelfde.

20 Presentatie - nosologie.

Het produkt volgens de uitvinding kan in elke geschikte vorm voor therapeutische toediening, zoals bijvoorbeeld als poeders, tabletten, gelen of suspensies, worden aangeboden.

In de humane therapie kan een eenheidsdosis tussen 2? 1 en 5 g droog materiaal bevatten.

Voorbeelden van suspensies zijn: 1) produkt volgens de uitvinding (voorbeeld III) 1,900 g citroenzuur 0,008 g 30 methylparahydroxybenzoaat 0,008 g propylparahydroxybenzoaat 0,00k g ethylalkohol bij 95° 0,065 g saccharose 1,30 g CO (voldoende voor pH 9 + 0,5) 35 ongeveer 0,0^0 g gezuiverd water, voldoende voor 9 ml 8301368 10

Deze suspensie is in een afzonderlijk zakje aanwezig.

2) produkt volgens de uitvinding (voorbeeld VI) 1,900 g wijnsteenzuur 0,070 g 5 aethylparahydroxybenzoaat 0,010 g ethylalkohol bij 95° 0,070 g saccharose 1,000 g gezuiverd water, voldoende voor 9 ml

Deze suspensie is in een afzonderlijk zakje aanwezig. 10 3) produkt volgens de uitvinding, (voorbeeld IV) 1,900 g methylparahydroxybenzoaat 0,010 g menthol 0,001 g ethylalkohol bij 95° 0,065 g 15 saccharose 0,050 g COg (voldoende voor pH 8,5 + 0,5) ongeveer 0,025 g gezuiverd water, voldoende voor 8 ml

Deze suspensie is in een afzonderlijk zakje aanwezig. 20 Een voorbeeld van een poedervorm is: k) produkt volgens de uitvinding (voorbeeld II) 1,400 g fosforzuur, 0,100 g sorbitol 0,250 g 25 pectine 0,050 g 1,800 g

Deze dosis is in een afzonderlijk zakje aanwezig.

Een voorbeeld van tabletten is: 30 8301368 11 5) produkt volgens de uitvinding (voorbeeld V) 1,1*00 g mannitol 0,250 g zetmeel 0,100 g 5 magnesiumstearaat 0,030 g talk 0,100 g kiezelzuur 0,020 g menthol 0,0005 g saccharose : voldoende voor een 10 tablet van 2 g

Bij de humane therapie kunnen 1-12 zakjes of tabletten per dag worden toegediend.

8301368

Claims (3)

12 —

1. Gemodificeerde,kleiprodukten die een plaat-silicaat kleisoort met een bladsplijting van 1,5“1,6 nm, met een kationen ui twis s elings c apac it eit van 170 " 1700 mEq per 100 g, met 5 een vermindering van de bladsplijting van 1,2 tot 1 nm bij verhitting op 1*90°C, gecombineerd met 0,05 “0,5 gew.delen magnesiumhydroxyde per deel klei, dat wil zeggen bevattende ongeveer 5 tot ongeveer 33 % magnesiumhydroxyde en waarin het karakteristieke röntgenstralenspectrum van magnesiumhydroxyde 10 niet meer aanwezig is, en/of zuuradditieprodukten hiervan met kooldioxyde, citroenzuur, wijnsteenzuur, Jösforzuur en kiezelzuur, bevatten.

2. Werkwijze voor het bereiden van de gemodificeerde kleiprodukten van conclusie 1, met het kenmerk, dat men 1 deel 15 van een gezuiverde blad-silicaat kleisoort met een bladsplijting van 1,2 tot 1,5 nm, een kationenuitwisselingscapaciteit van tenminste 80 mEq. per 100 g en een vermindering van de bladsplijting van 0,9 tot 1 nm bij verhitten op U90°C, ongeveer 3 tot ongeveer 2k uren bij een temperatuur tussen 50°C en 20 ongeveer 140°C, mogelijkerwijze onder druk, behandelt met 0,05 tot o,5 delen magnesiumhydroxyde.

3. Therapeutisch produkt dat een gemodificeerd kleiprodukt volgens conclusie 1 bevat. / / Jf8301368