LU84750A1 - Nouvelles argiles modifiees,leur procede de preparation et compositions therapeutiques a base de ces argiles - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau type de produit dérivant d'une variété particulière d'argile et destiné à être utilisé comme principe actif dans des médicaments. Il existe déjà des argiles utilisées en 5 thérapeutique, notamment pour amener une neutralisation partielle d'une acidité stomacale trop élevée. Toutefois, les argiles connues présentent en général 1'inconvénient de posséder un pouvoir neutralisant modéré, ce qui implique pour le patient 1’ingestion de plusieurs grammes 10 de produit pour obtenir l'effet thérapeutique recherché. Il existe d'autres produits à effet anti-acide mais, le plus souvent, ils présentent 1' inconvénient d'une cinétique de neutralisation trop rapide n'assurant pas une permanence suffisante de l'effet thérapeutique 15 recherché : c'est le cas, par exemple, de l'hydroxyde de magnésium. L' invention, concerne aussi un procédé de préparation de ces argiles ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant.
L'invention, au contraire, se propose de fournir un - 20 nouveau type d'argile améliorée possédant un pouvoir neutralisant élevé mais une cinétique de neutralisation très progressive permettant une rémanence de l'activité. En particulier le produit selon 1' invention agit pendant une durée allant de quelques dizaines de minutes à 25 plusieurs heures en fonction des proportions des produits de départ utilisés pour sa fabrication ainsi que de la durée et de la température de réaction.
Selon 1' invention, on a combiné un agent neutralisant puissant, 1'hydroxyde de magnésium ou « ' - 2 - brucite, avec une structure d’argile permettant de conduire à une composition stable. Les produits ainsi obtenus sont réellement des entités distinctes, à la fois, de l’argile de départ et de l’agent neutralisant, 5 car le spectre caractéristique de la brucite a disparu après formation de ces produits. De plus, l’action des produits obtenus est différente de celle d’un mélange a froid des mêmes constituants.
La variété particulière d’argile dont l’on part est 10 un phyllosilicate argileux de type smectite présentant r - une équidistance de feuillets de 1,2 à 1,5 nanomètre (variable en fonction du nombre de molécules d’eau, de la nature et de la quantité de cations fixés), une capacité d’échange de cations supérieure à 80 15 milliéquivalents par 100 g, (80 mEq/100 g).
une contraction de la distance des feuillets jusqu’à 0,9 à 1 nanomètre, lorsqu’il est soumis à un chauffage à 490°C.
La variété d’argile modifiée selon l’invention 20 s'obtient à partir de la qualité d'argile définie ci-dessus par un traitement en phase aqueuse, éventuellement sous pression, à l'aide d'hydroxyde de magnésium ajouté dans des proportions en poids d'environ 0,05 à 0,5 partie d'hydroxyde de magnésium pur pour 1 25 partie d'argile purifiée.
Bien entendu, si l'on n'emploie pas de matières sèches ou parfaitement pures (sous réserve que les impuretés n' affectent pas le traitement), l'apport se fera sous les formes appropriées en déterminant les 30 quantités de ces formes permettant de respecter les proportions de produits purs indiqués ci-dessous ; en particulier si l'argile se présente sous la forme de - 3 - barbotine telle qu'on l'obtient lors de la mise en oeuvre des procédés de purification usuels, on prendra en considération la concentration d'argile de cette barbotine. Toutefois, la purification de l'argile étant 5 indispensable on partira, le plus souvent, de la barbotine obtenue après le processus suivant.
L'argile brute est grossièrement broyée afin de permettre la séparation des graviers et autres particules dures, puis mise en suspension dans l'eau. Cette opéra-10 tion est réalisée dans un tube rotatif qui fournit donc une dispersion aqueuse de smectite. La dispersion est ensuite traitée par un acide minéral fort chimiquement pur, sous agitation, à température ordinaire, l'addition d'acide se poursuivant jusqu'à ce que le pH de la disper-15 sion se stabilise entre 2 et 3.
On laisse l'agitation se poursuivre pendant une heure environ puis la dispersion est diluée et envoyée dans une série d'hydrocyclones dans laquelle est effectuée la coupure granulométrique permettant de 20 séparer la portion utile de la matière active : celle qui passe à travers un tamis d'ouverture de maille 0,100 mm.
Cette barbotine est utilisée telle quelle ; toutefois, si l'on souhaite obtenir l'argile de départ, à l'état sec, la fraction retenue est envoyée dans tin 25 épaississeur pour en augmenter la concentration puis l'argile est séchée par passage dans un four tunnel à température inférieure a 200°C.
En ce qui concerne 1'hydroxyde de magnésium, comme les produits secs peuvent présenter une pureté moins 30 satisfaisante que certaines pâtes ou suspensions, on aura recours de préférence à ces dernières formes en calculant la quantité équivalente pour respecter les proportions.
« - 4 -
La température de réaction doit être d'au moins 50°C et peut, selon la qualité particulière d'argile initiale utilisée, s'élever jusqu'à 140°C et même au delà, la limite étant, en pratique, définie à la fois par 5 les contraintes opératoires industrielles et par le début de l'altération de l'argile considérée.
La durée de la réaction est fonction des conditions de température et de pression ; toutefois le critère permettant de fixer cette durée est la preuve de la . 10 disparition des raies du spectre de 1'hydroxyde de magnésium (brucite) sur un échantillon du mélange.
En procédant ainsi, on obtient une nouvelle substance de structure argileuse présentant des caractéristiques différentes de celles du produit de 15 départ : l'espacement des feuillets est de 1,5 à 1,6 nanomètre et si l'on porte ce produit à 490°C, il se produit une contraction de la distance des feuillets jusqu'à 1,2 à 1,4 nanomètre ; sa capacité d'échange de cations sera, d'environ 170 à 1700 mEq/100 g de produit 20 sec, én fonction de la quantité d'hydroxyde de magnésium ajoutée (0,05 à 0,5 partie pour une partie d'argile, soit, en proportions du produit fini, environ 5 % à 33 %) .
L' invention sera mieux comprise grâce à la 25 description donnée dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples on prépare des produits conformes a 1'invention dans des bombes de synthèse à partir d'échantillons pesant tous 14 g, contenant chacun 2,5 g de l'argile retenue (smectite) mais des quantités 30 variables de l'agent neutralisant, l'appoint à 14 grammes étant apporté par addition d'eau ; les indications de parties d'hydroxyde de magnésium sont toujours données pour une partie d'argile.
* - 5 -
Après mise en place de l'échantillon dans la bombe et fermeture de celle-ci, chacune de ces bombes est traitée comme indiqué ci-après :
Exemple 1 5 Pâte d'hydroxyde de magnésium : 0,606 g correspondant à 0,200 g de produit pur (0,08 partie).
Température de réaction 90°C. Durée de réaction 24 heures. Taux de Mg(OH)2 : 6,45 %.
* Exemple 2 10 Pâte d'hydroxyde de magnésium : 1,819 g correspondant à 0,600 g de produit pur (0,24 partie).
Température de réaction 90°C. Durée de réaction 24 heures.
On a obtenu sensiblement le même produit à partir 15 de ce dosage, en traitant l'échantillon pendant 2 heures à 120°C. Taux de Mg(OH)2 : 19,35 %.
Exemple 3 Pâte d'hydroxyde de magnésium : 2,019 g correspondant à 0,606 g de produit pur (0,265 partie).
20 Température de réaction 90°C. Durée de réaction 24 heures. Taux de Mg(OH)2 : 21,04 %.
Exemple 4 Pâte d'hydroxyde de magnésium ; 2,273 g correspondant à 0,750 g de produit pur (0,30 partie).
25 Température de réaction 120°C. Durée de réaction 3 heures. Taux de Mg(OH)2 . 23,07 %.
t - 6 -
Exemple 5 Pâte d'hydroxyde de magnésium : 2,278 g correspondant à 0,900 g de produit pur (0,36 partie). Température de réaction 120°C. Durée de réaction 4 5 heures. Taux de Mg(OH)2 : 26,47 %.
Exemple 6 Pâte d'hydroxyde de magnésium : 3,183 g correspondant à 1,050 g de produit pur ( 0,42 partie). Température de réaction 125°C. Durée de réaction 4 10 heures. Taux de Mg(OH)2 î 29,58 %.
Exemple 7 Pâte d'hydroxyde de magnésium : 3,638 g correspondant à 1,200 g de produit pur (0,48 partie). Température de réaction 142°C. Durée de réaction 4 15 heures. Taux de Mg(OH)2 : 32,43 %.
Après la fin de la réaction, dans chacun des cas, les bombes sont refroidies et le produit récupéré sous forme d'une barbotine. Si l'on désire utiliser le produit tel quel, après lavage et séchage, on le pulvérise ; il 20 peut, dans ce cas, être placé dans des sachets pour administration par voie orale.
Toutefois, le produit selon 1'invention étant très basique, il est généralement plus intéressant de le traiter par le gaz carbonique ou par un acide thérapeu-25 tiquement acceptable pour ramener le pH à des valeurs de 7,5 à 9, après quoi on lave et sèche le produit qui peut être utilisé, soit sous forme de poudre destinée à être mise en suspension, soit aggloméré pour en faire des comprimés. A titre d'acides thérapeutiquement acceptables 30 on peut citer : les acides citrique - tartrique - phosphorique - silicique, cette liste n'étant pas - 7 - limitative.
Différentes déterminations et expérimentations ont été conduites pour montrer 1'intérêt de la composition selon l'invention ; en particulier, on a déterminé la 5 toxicité chez le rat, l'activité anti-acide in vitro et in vivo, ainsi que le pouvoir couvrant. Les résultats de ces différentes expérimentations sont donnés ci-après.
TOXICITE
La toxicité de la composition selon 1' invention a 10 été déterminée sur des rats de souche Wistar, mâles et femelles, sur une durée de cinq jours et à des doses orales quotidiennes de 15 g/kg (poids moyen des rats : 200 g) .
Cette expérimentation a été conduite sur quatre 15 lots contenant chacun vingt rats : - un premier lot de rats femelles témoins ne recevant que du sérum physiologique, en trois doses de 1 ml, chacune administrée à 8 h, 12 h et 16 h ; - un second lot de rats femelles recevant, trois fois par 20 . jour, à 8 h, 12 h et 16 h, une dose orale de 5 g/kg mise en suspension dans 1 ml d'eau (administration intra-gastrique par sonde) ; - un troisième lot de rats mâles témoins traités comme le premier lot ci-dessus ; 25 - un quatrième lot de rats mâles traités comme le second lot ci-dessus.
Tous les rats ont été pesés avant l'expérimentation et à la fin de celle-ci. Le poids moyen des rats femelles a augmenté de 2,67 % par rapport aux témoins femelles - 8 - tandis que le poids moyen des rats mâles a diminué de 2,93 % par rapport aux témoins mâles.
Par suite, on ne peut retenir aucune variation significative du poids lors de cette administration ; en 5 outre, aucun décès n'est intervenu pendant celle-ci.
On peut donc conclure que la composition selon 1'invention est dépourvue de toxicité.
DETERMINATION DE L'ACTIVITE ANTI-ACIDE
L'activité a été déterminée par deux méthodes : 10 1°) In vitro
Cette expérimentation a été conduite de façon comparative avec une substance connue et commercialisée qui est un mélange d'hydroxydes d'aluminium et de magnésium.
15 Pour utiliser des doses comparables des deux compositions, on a employé deux sachets contenant 31,2 mEq de capacité d'échange ionique pour la composition selon l'invention et une dose correspondant à 41,6 mEq du composé de référence·.
20 Bien que les doses comparées ne correspondent pas à la même capacité d'échange de cation (la composition , testée comprend environ 25 % de moins de capacité d'échange de cation que le composé de référence) ces doses ont, néanmoins été retenues car elles correspondent 25 aux doses thérapeutiquement administrées.
Dans cette expérimentation qui a été effectuée selon la technique exposée par FORDTRAN JS., (Réduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic agents. In gastro-intestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, à * - 9 - management. (Sleisenger MH and Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, p. 718-742) chaque échantillon de produit était maintenu à pH 3 par addition automatique d’acide chlorhydrique et l’enregistrement était effectué 5 en continu et automatiquement pour les valeurs correspondant à la demande d'acide en ordonnées en fonction du temps en abscisses ; 1'acide chlorhydrique employé était 0,1 N.
A partir des quantités d'acide employées on peut 10 déterminer le nombre de mEq employés pour chacune des compositions, le pourcentage correspondant, ainsi que le nombre de mEq restant disponibles dans chacune de ces compositions, le tout en fonction du temps. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 15 qui suit dans lequel il apparaît clairement que : - après environ 7 minutes la composition de référence est pratiquement totalement neutralisée ; la composition selon l'invention n'est neutralisée qu'au bout d'environ 2 h 45 mn.
20 En conséquence, la composition selon 1'invention a une action de neutralisation beaucoup plus prolongée et celle-ci s'effectue de façon beaucoup plus progressive qu'avec la composition de référence.
2°) In vivo 25 Cette expérimentation a été effectuée sur 12 personnes et a consisté à déterminer le pH gastrique à différents temps après l'administration, soit de la composition de référence, soit de la composition selon 1'invention.
30 Tous les sujets traités ont reçu, en double aveugle, les deux compositions, l'une d'entre elles, le - 10 -
Composition de _ . , . , , „
Composition testee référence xnEq mEq mEq mEq
Durée utilisés utilisés h mn mEq % restants mEq % restants 0 5,8 14 35,8 5,9 19 25;3 2 16,3 39 25,3 - 3 19,3 4(5 22,3 5 31,6 76 10,0 10,8 35 20,4 ! 6 39,5 95 2,1 7 40,5 97 1,1 10 - 14,2 46 17,0 20 - 18,8 60 12,4 30 41,3 99 0,3 21,8 70 9,4 1 00 - - 26,7 86 4,5 1 30 41,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00 - - 30,8 99 0,4 2 30 - - 31,1 100 0,1 2 45 - - 31,2 100 0 Λ c - 11 - premier jour, après un repas standard et la seconde le jour suivant, après le même repas standard. Dans les deux cas on a déterminé le temps après 1'administration à partir duquel la valeur de pH mesurée dans 1'estomac 5 était supérieure ou égale à 5 (la composition selon 1* invention a donné des temps -plus importants pour 7 sujets, égaux pour 3 et plus courts pour 2) et supérieure ou égale à 3,5 (la composition selon l'invention a donné des temps plus importants pour 9 sujets, égaux pour 2 et 10 plus courts pour 1).
In vivo, le résultat de cette expérimentation conserve la même orientation que pour celle effectuée in vitro mais parait un peu moins favorable. Ceci tient certainement au fait que la composition selon 1'invention 15 contenait moins de mEq que la composition de référence. On peut raisonnablement espérer que le résultat aurait été encore meilleur si des nombres égaux de mEq avaient été utilisés dans les deux cas.
POUVOIR COUVRANT
20 Le pouvoir couvrant a été déterminé sur la muqueuse gastrique du rat (rat mâle de souche Wistar, pesant environ 250 g).
Cette expérimentation a également été conduite en comparaison, pour la composition selon 1' invention avec 25 d'une part, l'argile servant de matière première à la préparation de cette composition et d'autre part, avec la même composition commerciale de référence consistant en un gel d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium.
Pour la composition selon 1'invention, la dose 30 utilisée était de 10ml de la suspension préparée selon l'exemple 3 ci-après ; pour l'argile constituant la matière première de départ, il a été préparé une suspension contenant exactement la même quantité d’argile - 12 - que la composition selon 1'invention ; quant au gel d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, la dose employée était de 10 ml/kg ce qui correspond à la dose utilisée pour la composition selon 1'invention, 5 Les rats utilisés ont été répartis en trois lots de chacun huit animaux et traités comme suit :
La dose appropriée de chaque produit a été administrée par voie intragastrique à l'aide d'une sonde, à chaque rat. Puis, dix minutes après, les rats ont été 10 sacrifiés à l'éther. Après prélèvement des estomacs et ouverture de ceux-ci selon la grande courbe, ils ont été placés dans des récipients contenant du sérum physiologique et rincés avec précautions. La qualité de la couche de protection a été estimée par une quotation 15 arbitraire allant de 0 à 4 (0 : aucune couverture) et qui tient compte, d'une part des surfaces couvertes et, d'autre part, de l'épaisseur de produit. Les valeurs moyennes obtenues pour ces trois lots ont été de : - 2,5 pour la composition selon 1'invention, 20 - 1,9 pour l'argile matière première de départ, non modifiée, et • - 0,5 pour le gel d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium.
On peut donc constater que le produit de référence 25 ne présente pratiquement aucun effet de protection de la muqueuse gastrique du rat ; par contre la composition selon l'invention apporte une meilleure protection que celle obtenue avec l'argile non modifiée, bien que la quantité d'argile soit exactement la mime pour les deux 30 compositions.
i* * - 13 -
PRESENTATION - POSOLOGIE
La composition selon 1'invention peut être présentée sous toute forme appropriée pour l'administration thérapeutique , telle que : poudre, comprimés, gelules, gel ou suspension.
5 En thérapeutique humaine, les unités de dosage peuvent contenir de 1 à 5 g de principe actif (produit sec) .
- - Comme exemple de suspension on peut donner : 1°) Composition selon 1'invention 10 (exemple 3) 1,900 g
Acide citrique 0,008 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,008 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,004 g
Ethanol à 95° 0,065 g 15 Saccharose 1,30 g + • CC>2 (quantité suffisante pour pH 9 - 0,5) environ 0,040 g
Eau purifiée, quantité suffisante pour 9 ml
Cette suspension est contenue dans un sachet.
* 20 2°) Composition selon 1'invention (exemple 6) 1,900 g
Acide tartrique 0,070 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,010 g
Ethanol à 95° 0,070 g 25 Saccharose 1,000 g
Eau purifiée, quantité suffisante pour 9 ml
Cette suspension est contenue dans un sachet.
- 14 - 3°) Composition selon l’invention (exemple 4) 1,900 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,010 g
Menthol 0,001 g 5 Ethanol à 95° . 0,065 g
Saccharose 0,050 g CC>2 (quantité suffisante pour pH 8,5-0,5) environ 0,025 g
Eau purifiée, quantité suffisante pour 8 ml 10 Cette suspension est contenue dans un sachet.
- Comme exemple de présentation en poudre on peut donner : 4°) Composition selon l'invention (exemple 2) 1,400 g 15 Acide phosphorique 0,100 g
Sorbitol 0,250 g
Pectine 0,050 g 1,800 g
Cette dose est contenue dans un sachet.
20 - Comme exemple de comprimés on peut donner : · » 5°) Composition selon l'invention (exemple 5) 1,400 g
Mannitol 0,250 g
Amidon 0,100 g 25 Stéarate de magnésium 0,030 g
Talc 0,100 g
Acide silicique 0,020 g
Menthol 0,0005 g
Saccharose : quantité suffisante pour 30 un comprimé de 2g - 15 -
En thérapeutique humaine, il peut être administré de 1 à 12 sachets ou comprimés par jour.
i*
Claims (1)
- - 16 - 1°) Argile améliorée consistant en un phyllosilicate argileux - présentant une équidistance de feuillets de lf5 à 1,6 rnn, une capacité d'échange de cation de 170 à 1700 mEq par 100 g, une réduction de l'équidistance des 5 feuillets à 1,2 à 1,4 nm par chauffage à 490°C - combiné avec 0,005 à 0,5 partie, en poids, d'hydroxvde de magnésium, par partie d'argile, c'est-à-dire, contenant environ de 5 à 33 % d'hydroxyde de magnésium et dans lequel le spectre rayons X caractéristique de 1'hydroxyde 10 de magnésium n'est plus apparent, ainsi que les produits d'addition acide de la dite argile avec les acides carbonique, citrique, tarrrique, phosphorique et silicique. 2°) Un procédé de préparation des argiles améliorées de 15 la revendication 1 consistant à traiter, à une température comprise entre 50 et 140°C, éventuellement sous pression, une partie d'un phyllosilicate argileux purifié présentant une équidistance de feuillets de 1,2 à , 1,5 nm, une capacité d'échange de cation d'au moins 80 20 mEq/100 g et une réduction de l'équidistance des feuillets à 0,9 à 1 nm par chauffage à 49C°C, par 0,05 à 0,5 partie, en poids, d'hydroxyde de magnésium, pendant une durée allant de 3 à 24 h» 3°) Composition thérapeutique comprenant comme principe 25 actif une quantité suffisante d'une argile améliorée selon la revendication 1.
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