CH637904A5 - Carbonate basique d'aluminium et de magnesium, sa preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à un nouveau carbonate basique cristallin d'aluminium et de magnésium répondant à la formule:
Al2Mg6(0H)14(C03)2 • 4H20 (I)
à un procédé de préparation de ce carbonate et à des compositions pharmaceutiques en contenant.
Les gels d'hydroxyde d'aluminium et des mélanges de ceux-ci avec de l'hydroxyde de magnésium sont largement utilisés actuellement dans des formulations pharmaceutiques à titre d'antiacides pour le traitement de troubles gastro-intestinaux associés à la présence d'un excès d'acide dans l'estomac. Un désavantage de ces formulations est qu'il se développe une alcalinisation excessive avec pour conséquence une hyperacidité réflexe. De plus, comme d'après les opinions médicales courantes l'importance du reflux des acides biliaires dans de nombreux désordres de l'appareil gastro-intestinal supérieur a été nettement admise, l'incapacité des préparations précitées à rendre inactifs les acides biliaires limite encore leur efficacité. De plus, les gels d'hydroxyde d'aluminium subissent, au vieillissement, des changements structurels en donnant des produits présentant des propriétés réduites de neutralisation des acides. Le nouveau composé I ne présente pas ces désavantages et on peut l'utiliser pour préparer des formulations pharmaceutiques stables destinées au traitement des troubles de l'appareil gastro-intestinal supérieur, associés à un excès de sécrétion d'acide et de pepsine ou à un reflux biliaire, par exemple l'œsophagite, l'ulcère récidivant, l'hyperacidité, l'irritation cardiaque, la dyspepsie et la hernie de l'hiatus; étant donné que ce composé a montré des propriétés améliorées de liaison et de neutralisation des acides, il rend la pepsine inactive même à un faible pH et il lie les acides biliaires dans une plus grande mesure que les gels d'hydroxyde d'aluminium.
Suivant une caractéristique de l'invention, on prépare le composé de la formule I par un procédé comprenant le chauffage d'un mélange d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium dans les proportions moléculaires appropriées (c'est-à-dire 6 mol d'hydroxyde de magnésium/mol d'Al203) en présence d'anhydride carbonique dans un milieu aqueux contenant de l'ammoniac ou une base azotée organique soluble dans l'eau à une température comprise entre 70 et 100 C, à la pression atmosphérique, et la séparation, à partir du mélange de réaction, d'un carbonate d'aluminium et de magnésium de la formule I. La quantité d'ammoniac ou d'une base organique soluble dans l'eau à utiliser est critique et il faut,
pour assurer une réaction complète, des quantités supérieures à 6 mol/mol d'Al203 présente dans le mélange de réaction. Les progrès de la réaction peuvent être jugés par la transformation des matières de départ cristallines en un gel. A la fin de la réaction, on récolte le produit par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir le produit de formule I.
L'anhydride carbonique nécessaire à la formation du nouveau sel basique est fourni de façon appropriée par passage d'un courant du gaz à travers le mélange de réaction sur une période de temps et à une allure qui sont suffisantes pour fournir le sel de formule I, par exemple sur une période de 1 à 12 h, de préférence de 6 à 8 h, à la température de reflux du mélange de réaction.
Des bases azotées organiques solubles dans l'eau, convenant pour l'inclusion dans le mélange de réaction, sont les mono-, di- et trialkylamines contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dans le ou les radicaux alkyles, par exemple la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine ou la butylamine, ainsi que la pyridine ou la pipéridine, avec une préférence particulière pour la triéthylamine.
La synthèse d'un minéral naturel, à savoir l'hydrotalcite de formule: .. .. . __ TT „ ,TT.
Al2Mg6(OH)16CO • 4H20 (II)
a été décrite comme s'obtenant par un procédé similaire, par Kobo et coll., «Arch. Pract. Pharm.», 29 (3), 215-219,1969, et dans le brevet français N° 1532167. Une confirmation que la structure du composé I est différente de celle du composé II a été obtenue par l'analyse élémentaire, les courbes de neutralisation d'acide, le spectre dans l'infrarouge et le spectre des rayons X, ainsi que par analyse thermique'différentielle. C'est ainsi que la teneur d'anhydride carbonique varie entre 13,7 et 14,2% pour le composé I, ce qui est essentiellement en accord avec la valeur théorique de 13,97%. La teneur d'anhydride carbonique de l'hydrotalcite naturelle et de l'hydrotalcite synthétique varie entre 7,3 et 7,7%. Le spectre de l'hydrotalcite dans l'infrarouge montre une bande intense à 1380 cm ~1 et une saillie entre 1610 et 1480 cm-1, tandis que, dans le spectre du composé I dans l'infrarouge, la bande se situant à 1480 cm-1 a augmenté d'intensité, de sorte qu'elle est comparable à celle se situant à 1380 cm-1, tandis qu'une autre bande d'intensité égale apparaît à 1420 cm-1. Le reste du spectre, comme on peut s'y attendre, est très similaire.
Lors d'une analyse thermique différentielle, on a observé deux endothermes aux températures de 500 et 700°K pour l'hydrotalcite et le composé I; mais, pour ce composé I, le rapport des aires est supérieur à celui obtenu pour l'hydrotalcite, ce qui correspond à la plus haute teneur d'anhydride carbonique du premier.
Les spectres de diffraction des rayons X (voir le tableau 1) montrent qu'à part une légère différence dans les lignes à environ 7,69 Â, les spectres de l'hydrotalcite naturelle et de l'hydrotalcite synthétique sont identiques (Kobo et coll., citation précédente). Toutes les
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des rayons X pour le composé I, on a quatre lignes à 2,893, 3,817, 5,752 et 7,595, qui n'apparaissent pas dans le spectre de l'hydrotalcite naturelle et de l'hydrotalcite synthétique. On n'observe que deux lignes intenses à 3,88 et 7,69 (7,75) au-dessus de 2,6 Â dans les spectres de ces deux derniers composés.
Des études in vitro de l'activité antiacide (vitesse de réaction, durée d'activité, consommation totale d'acides à différents pH, capacité totale de neutralisation et activité antiacide vis-à-vis d'une imitation de suc gastrique acide) et de l'activité antipepsique, ainsi que des études de l'absorption des acides biliaires, ont démontré que le composé I présente des avantages par rapport à des préparations contenant des gels d'hydroxyde d'aluminium, des mélanges de gels d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium et du trisili-cate d'aluminium et de magnésium. Il est également supérieur à un mélange des composants utilisés pour sa préparation et il est supérieur à l'hydrotalcite.
Pour mesurer l'activité antiacide dans une imitation de suc gastrique, on a utilisé la technique de Holbert et coll. («J. Amer.
Pharm. Assoc.», 37, 292, 1948), cette technique étant modifiée de façon appropriée pour pouvoir utiliser un appareil de titrage automatique. On ajoute environ 0,125 g de poudre à 20 ml d'une imitation de suc gastrique (USP) et on agite énergiquement à 37C C. On relève le pH après 1, 5 et 10 min, puis on met en action la burette automatique et on ajoute du suc gastrique synthétique à raison de 0,7 ml/min jusqu'à ce que le pH soit tombé en dessous de 3. On relève le temps nécessaire et la quantité de suc gastrique que l'on ajoute pour atteindre le pH de 3. Parmi les trois types de sucs gastriques utilisés, l'un d'eux ne contenait pas de pepsine, l'un contenait la quantité spécifiée dans la norme USP, tandis que le troisième contenait le double de la quantité de pepsine normalement présente.
Les résultats sont représentés par le tableau 2.
Parmi tous les paramètres mesurés, il est évident que le composé I est supérieur aux autres produits examinés. Comme l'hydrotalcite, il a une vitesse élevée de neutralisation (le pH après 1 min se situe dans la zone considérée comme optimale, c'est-à-dire dans la zone de 3 à 5). A rencontre des autres substances, le composé I montre également une capacité accrue d'absorption d'acide en pré-
Tableau 2
Antiacide
Type de suc pH de la suspension
Volume de suc gastrique***
après 1 min gastrique ajouté (ml)
sp
3,30
17,43
f,*
n
2,93
7,40
dp
2,79
4,80
sp
1,40
1,92
f2*
n
1,95
1,70
dp
2,65
2,40
sp
3,52
13,5
Hydrotalcite n
3,42
13,55
dp
3,16
12,20
sp
4,00
10,9
Composé de la formule i n
4,25
21,2
dp
4,55
22,36
sp
4,64
7,96
Mélange stœchiométrique**
n
4,62
10,50
dp
4,25
12,40
* Ft : gel d'hydroxyde d'aluminium sec USP; F2 : gel mixte d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium, Malgaldrate USP.
** Mélange stœchiométrique d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium, utilisé pour la préparation du composé I.
*** SP: sans pepsine; N : suc gastrique synthétique USP; DP: avec une double quantité de pepsine.
Tableau 1
Spectres de diffraction des rayons X (lignes intenses seulement)
Composé I
(d, Â)
Hydrotalcite, ASTM CARD (d. Â)
Hydrotalcite synthétique Kobo et coll. (d, Â)
—
—
7,75
—
7,69
—
7,595
—
—
5,752
—
—
—
3,88
3,89
3,817
—
—
2,893
—
—
2,563
2,58
2,59
2,291
2,30
2,30
1,941
1,96
1,96
1,525
1,53
1,53
1,496
1,50
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lignes intenses allant de 1,49 à 2,56 Â apparaissent dans les trois spectres mais, dans le cas du composé I, ces lignes sont plus intenses 35 que les lignes correspondantes que l'on trouve pour l'hydrotalcite naturelle et l'hydrotalcite synthétique. Dans le spectre de diffraction
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sence de pepsine et, dans le suc gastrique synthétique USP, il a la capacité la plus élevée de tampon.
Une comparaison des courbes de neutralisation d'acide de suspensions des produits dans de l'eau en utilisant un appareil de titrage automatique avec un pHstat réglé à 2, 3 et 4 différencie encore le composé I par rapport aux autres substances. Sa capacité de liaison d'acide est plus élevée au pH 4 que celle de l'une quelconque des autres substances, ce qui confirme les résultats de l'expérience précédente, à savoir que le composé I peut conserver son activité neutralisante en dépit d'une poursuite de la sécrétion d'acide chlorhydrique sur une plus longue période de temps que pour l'hydrotalcite.
La capacité du composé 1 à absorber les acides biliaires a été mesurée au pH 7 et au pH 4 (la méthode analytique était basée sur la réaction entre l'acide sulfurique, le furfural et l'acide cholique; Pettenkofer, «Ann. Chem. Pharm.», 52, 90, 1884). Le produit a été mis en suspension dans le tampon approprié et on a ajouté une solution de l'acide biliaire ou de fiel de bœuf, des échantillons étant prélevés à certains intervalles de temps. Le pourcentage d'acide biliaire absorbé après ces intervalles de temps a été mesuré et est donné par le tableau 3.
Tableau 3
Pourcentage d'absorption d'acides biliaires par le composé I
Acide biliaire
Tampon pH 4
Tampon pH 7
1 h
3 h
1 h
3 h
Acide cholique
80,5
86,3
0
12
Acide taurocholique
65,4
71,7
0,6
20,8
Fiel de bœuf
69,0
70,0
17,3
25,8
On peut voir, en considérant le tableau 3, que le composé I présente une haute capacité d'absorption des acides biliaires au pH 4, mais qu'au pH 7 cette capacité est nettement réduite. De ce fait, lorsqu'un reflux biliaire se produit dans l'estomac, où on peut attendre un pH de l'ordre de 4, le composé I absorbera ces acides en limitant ainsi leur effet agressif sur les parois de l'estomac. Cependant, dans l'intestin (pH de 6 à 8), ces acides seront libres d'assurer leur fonction physiologique normale.
La capacité du composé I à neutraliser l'acide chlorhydrique et à rendre inactifs la pepsine et les acides biliaires a été largement confirmée in vivo en utilisant une série de sujets d'expérience. Chez des rats ayant comporté une ligature du pilore pendant 4 h, le composé I (31,25-500 mg/kg par voie orale), administré 1 h avant que ces rats soient sacrifiés, créait des augmentations du pH du contenu de l'estomac, augmentations dépendant de la dose prévue, et réduisait la teneur totale d'acide d'un ordre allant jusqu'à 85%. Sous les mêmes conditions, l'hydroxyde d'aluminium avait beaucoup moins d'influence sur le pH et il n'avait virtuellement pas d'effet sur la teneur totale d'acide (réduction de 12%). Lorsqu'on administre le composé I (31,25 mg/kg par voie orale) en même temps que l'opération, et que la ligature est laissée en place pendant 18 h, il y a une réduction de 58% dans l'apparition d'ulcères, comparativement à ce que l'on obtient sur des rats témoins traités par un placebo. Sous les mêmes conditions, il faut 125 mg/kg d'hydroxyde d'aluminium pour obtenir une réduction d'ulcération de 43%. Le suc gastrique provenant des expériences de ligature pendant 4 h a également été vérifié pour ce qui concerne l'activité pepsique. Aux plus hautes doses, l'activité enzymatique est réduite de 78,9%, ce qui n'est que partiellement dû à l'élévation du pH, car lorsque le pH du suc gastrique est réajusté à 2 (pH optimal pour l'activité pepsique), l'activité enzymatique est encore nettement réduite (32,5%). Sous des conditions expérimentales identiques, l'hydroxyde d'aluminium est sans effet sur l'activité pepsique du suc gastrique. Au cours d'une autre série d'expériences, l'action détersive de la bile a été utilisée pour sensibiliser l'estomac de rats à l'action ulcérogène de l'indométhacine. Sous ces conditions, le composé I (31,25-125 mg/kg par voie orale) réduit statistiquement l'influence des ulcères d'un ordre allant jusqu'à 54%. Sous les mêmes conditions, l'hydroxyde d'aluminium produit une inhibition non significative de 32%.
Le composé I a également montré des propriétés antiacides et antipepsiques supérieures par rapport à un gel d'hydroxyde d'aluminium chez des êtres humains volontaires. Une sécrétion d'acide gastrique a été provoquée par injection de pentagastrine (6 ng/kg par voie intramusculaire). Après 30 min, on a administré une suspension de 1 g du composé 1 ou d'hydroxyde d'aluminium (2 groupes de 6 volontaires répartis au hasard). Des échantillons du suc gastrique sont prélevés avant l'administration de la pentagastrine (niveau basai), 30 min après l'injection de cette pentagastrine et à des intervalles de 30, 60, 90 et 120 min après administration des antiacides. Dans chaque cas, on a mesuré le pH, la teneur d'acide libre et la teneur de pepsine. On a déterminé que le composé I réduit les taux d'acide chlorhydrique libre plus rapidement et qu'il a une plus longue durée d'action qu'un gel d'hydroxyde d'aluminium et, qu'en outre, il a aussi un effet antipepsique plus élevé.
Les doses thérapeutiques utiles du composé I se situent entre 0,5 et 10 g/d.
La présente invention englobe également des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédient actif, un composé I en association avec un véhicule ou diluant acceptable en pharmacie. Les compositions sont préparées sous une forme convenant pour administration par voie orale, notamment sous forme de comprimés, de capsules, de suspensions ou de poudres, ces préparations pouvant être faites par des méthodes connues en pratique.
On peut mélanger le composé I avec d'autres agents ayant un effet particulier sur les troubles gastro-intestinaux, par exemple des agents spasmolytiques ou antiulcères, des régulateurs de la motilité gastro-intestinale, des tranquillisants légers ou puissants et des agents de dispersion des gaz.
Les exemples suivants illustrent la préparation du composé suivant l'invention.
Exemple 1:
On fait bouillir au reflux pendant 6 h une suspension d'hydroxyde d'aluminium (9,57 g, correspondant à 5,09 g d'Al203 ; 0,05 mol), d'hydroxyde de magnésium d'une pureté de 92,09% (18,87 g; 0,3 mol), d'hydroxyde d'ammonium concentré (4,89 ml; 0,33 mol) et d'eau (500 ml), tout en faisant passer un courant d'anhydride carbonique à travers le mélange. Celui-ci est ensuite refroidi et le composé insoluble est séparé par filtration, lavé plusieurs fois à l'eau et desséché sous vide à une température de 60° C. On obtient du carbonate basique d'aluminium et de magnésium de formule I
(31,1 g).
Analyse pour Al2Mg6(0H)14(C03)2 ■ 4H20:
Calculé: A1203 16,18 MgO 38,39 C02 13,97 H20 31,46%
Trouvé: A1203 16,52 MgO 38,03 C02 13,76 H20 31,87%
Spectre dans l'infrarouge: trois bandes intenses à 1480,1420 et 1380 cm-1.
Exemple 2:
On fait bouillir au reflux pendant 8 h une suspension d'hydroxyde d'aluminium (9,57 g, correspondant à 5,09 g d'Al203; 0,05 mol), d'hydroxyde de magnésium d'une pureté de 92,09% (18,87 g; 0,3 mol), de triéthylamine (33,4 g; 0,33 mol) et d'eau (500 ml), tout en faisant passer un courant d'anhydride carbonique à travers le mélange. Après refroidissement, le composé insoluble est séparé par filtration, lavé plusieurs fois à l'eau et desséché à 60° C sous pression réduite. On obtient du carbonate basique d'aluminium et de magnésium de formule I (30,8 g). Les résultats analytiques concernant le produit sont les mêmes que ceux mentionnés dans l'exemple 1.
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Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques suivant la présente invention.
Exemple 3:
On prépare, au départ des ingrédients suivants, 10 000 unités de s suspension contenant chacune 500 mg de carbonate basique d'aluminium et de magnésium de la formule I par 5 ml de suspension:
carbonate basique d'aluminium et de magnésium
de formule I
5000 g sorbitol, solution aqueuse à 70%
5000 g sel sodique de carboxyméthylcellulose, 400 cPo/2%
650 g sel sodique de p-hydroxybenzoate de méthyle
112,5 g sel sodique de p-hydroxybenzoate de propyle
12,5 g sel sodique de saccharine
50 g anéthole
50 g eau, quantité pour faire
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Procédé:
Le sel sodique de carboxyméthylcellulose, le sel sodique de p- 20 hydroxybenzoate de méthyle, le sel sodique de p-hydroxybenzoate de propyle et le sel sodique de saccharine sont dissous dans 35 1 d'eau déminéralisée avec agitation. On ajoute la solution de sorbitol, puis on disperse le carbonate basique d'aluminium et de magnésium dans la solution. On ajoute ensuite l'anéthole et on amène le volume 25 à 50 1 avec de l'eau. On fait passer la suspension résultante au moulin à colloïdes et on l'introduit ensuite dans des sachets en poly-éthylène enrobé d'aluminium, à dose unique, contenant chacun 5 ml de suspension.
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Exemple 4:
On prépare, au départ des ingrédients suivants, 10000 comprimés contenant chacun 500 mg de carbonate basique d'aluminium et de magnésium de la formule I :
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carbonate basique d'aluminium et de magnésium
de formule I
5000 g mannitol
6000 g amidon de maïs
195 g amidon soluble
325 g sel sodique de saccharine
20 g arôme de menthe (poudre sèche)
10 g stéarate de magnésium
100 g
Procédé:
Le carbonate basique et le mannitol sont mélangés et transformés en granulés avec une solution du sel sodique de saccharine et de l'amidon soluble dans 6 1 d'eau. Les granulés sont séchés et on les fait ensuite passer à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,5 ml. On mélange ces granulés avec le reste des composés et on comprime le mélange pour former des comprimés de 1,165 g, en utilisant des poinçons à bord biseauté et à disque de 15 mm.
Exemple 5:
On prépare, en utilisant les ingrédients suivants, 5000 unités de poudre contenant chacune 500 mg de carbonate basique d'aluminium et de magnésium de la formule I par 3 g de poudre:
carbonate basique d'aluminium et de magnésium de formule I 2500 g mannitol 12175 g dioxyde de silicium colloïdal 150 g sel sodique de saccharine 50 g arôme de menthe (poudre sèche) 125 g
Procédé:
Le carbonate basique d'aluminium et de sodium est soumis à mi-cronisation dans un moulin à jet et on le mélange ensuite avec le reste des composants. On place la poudre résultante dans des sachets à dose unique contenant chacun 3 g de poudre.
R
Claims (8)
- 637 9042REVENDICATIONS1. Carbonate basique d'aluminium et de magnésium répondant à la formule I :Al2Mg6(0H)14(C03)2 • 4H20 (I)
- 2. Procédé de préparation du carbonate basique d'aluminium et de magnésium suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le chauffage d'un mélange d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium dans les proportions moléculaires appropriées, en présence d'anhydride carbonique, dans un milieu aqueux contenant de l'ammoniac ou une base azotée organique, soluble dans l'eau, la quantité d'ammoniac ou de la base organique dans le mélange de réaction étant d'au moins 6 mol/mol d'Al203 présente, à une température comprise entre 70 et 100 C et à la pression atmosphérique, et ensuite la séparation de ce carbonate d'aluminium et de magnésium à partir du mélange de réaction.
- 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on alimente l'anhydride carbonique en faisant passer un courant de gaz carbonique à travers le mélange de réaction.
- 4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que la base azotée organique, soluble dans l'eau, est une mono-, di- ou trialkylamine comportant jusqu'à 4 atomes de carbone dans le ou les radicaux alkyles, ou bien de la pyridine ou de la pipéridine.
- 5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que la base azotée organique, soluble dans l'eau, est de la triéthylamine.
- 6. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange de réaction est chauffé pendant 1 à 12 h à la température de reflux, tandis que l'on fait passer de l'anhydride carbonique à travers le mélange à une allure suffisante pour produire le carbonate basique d'aluminium et de magnésium.
- 7. Utilisation du carbonate basique d'aluminium et de magnésium selon la revendication 1 dans des préparations médicinales pour le traitement de troubles de l'appareil gastro-intestinal, associés à un excès de sécrétion d'acide et de pepsine ou à un reflux biliaire.
- 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les-dites préparations médicinales comprennent, à titre d'ingrédient actif, le carbonate basique d'aluminium et de magnésium suivant la revendication 1, en association avec un véhicule ou diluant acceptable en pharmacie.
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