NL192974C

NL192974C - Kleiproduct voor therapeutische toepassing, werkwijze voor de bereiding ervan en therapeutisch product dat het bevat.

Info

Publication number: NL192974C
Application number: NL8301368A
Authority: NL
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1982-04-29
Filing date: 1983-04-19
Publication date: 1998-07-03
Also published as: IN159147B; HK79085A; ES521903A0; CH657605A5; AU1401083A; DK161193C; YU96983A; US4839173A; FR2525900B1; IT8320844A0; NL8301368A; BE896438A; KR870002160B1; GR78823B; AR229204A1; SE460356B; EG15949A; JPS58194816A; FI831254L; NO831502L

Description

1 192974

Kleiproduct voor therapeutische toepassing, werkwijze voor de bereiding ervan en therapeutisch product dat het bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een kleiproduct voor therapeutische toepassing.

5 Een dergelijk product is bekend uit Savel, Prod. Probl. Pharm., 19, 610-611 (1964). Dit document beschrijft attapulgietklei die bestaat uit een silicaat van aluminium en magnesium. Deze klei kan gebruikt worden voor het bestrijden van maag- en darmklachten.

Kleiproducten hebben in het algemeen het nadeel dat ze een matig neutraliserend vermogen hebben, hetgeen betekent dat de patiënt veie grammen van het product in moet nemen om het gewenste effect te 10 verkrijgen.

Andere anti-zuur producten zoals beschreven in Am. J. Hosp. Pharm., 32, 425-429 (1975), en US-3.514.268 hebben in het algemeen een te grote neutralisatiesnelheid en houden voor het gewenste effect hun werking niet voldoende lang aan. Dit is bijvoorbeeld het geval met magnesiumhydroxide.

De onderhavige uitvinding voorziet nu in een kleiproduct volgens de aanhef, met het kenmerk, dat het 15 een plaat-silicaat kleisoort met een plaatafstand van 1,5-1,6 nm, met een kationenuitwisselcapaciteit van 170-1700 mEq per 100 g, met een vermindering van de plaatafstand tot 1,2 tot 1,4 nm bij verhitting op 490°C, gecombineerd met 0,05-0,5 gewichtsdelen magnesiumhydroxide per deel klei, dat wil zeggen bevattende 5 tot 33% magnesiumhydroxide, waarbij het karakteristieke röntgenspectrum van magnesiumhydroxide niet meer aanwezig is, en/of zuuradditieproducten hiervan met kooldioxide, citroenzuur, wijnsteen-20 zuur, fosforzuur en kiezelzuur, bevat.

Dergelijke kleiproducten bezitten een krachtig neutraliserend vermogen en een goede neutralisatiesnelheid met restwerking. De kleisoorten zijn enkele tientallen minuten tot een aantal uren werkzaam, afhankelijk van de hoeveelheden van het uitgangsmateriaal die voor de bereiding werden toegepast en de tijd en temperatuur van de reactie. Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel combineert een 25 neutraliserend vermogen met een kleistructuur in een stabiele samenstelling. Het is een onderscheidend kenmerk, dat het karakteristieke röntgenstralenspectrum van het magnesiumhydroxide bij de vorming ervan verdwijnt en dat de werking ervan verschilt van die van een mengsel van dezelfde bestanddelen in de koude.

De plaatafstand, dat wil zeggen de gemiddelde afstand in nm tussen twee platen klei, is variabel als 30 functie van het aantal moleculen water en van de aard en hoeveelheid kationen.

De onderhavige uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor het bereiden van het kleiproduct volgens de uitvinding, met het kenmerk, dat men 1 deel van een gezuiverde plaat-silicaat kleisoort met een plaatafstand van 1,2 tot 1,5 nm, met een kationen-uitwisselcapaciteit van ten minste 80 mEq per 100 g en een vermindering van de plaatafstand tot 0,9 tot 1 nm bij verhitten op 490°C, 3 tot 24 uur bij een tempera-35 tuur tussen 50°C-en 140°C, mogelijkerwijze onder druk, behandelt met 0,05 tot 0,5 delen magnesiumhydroxide.

Daarnaast heeft de uitvinding betrekking op een therapeutisch product dat het kleiproduct volgens de uitvinding bevat.

De gemodificeerde kleisoorten volgens de uitvinding kunnen uit een geschikte uitgangsklei worden bereid 40 door behandeling in een waterige fase, mogelijkerwijze onder druk, met magnesiumhydroxide, dat in een geschikte hoeveelheid wordt toegevoegd. Indien de toegepaste materialen niet droog of volkomen zuiver (afgezien van onzuiverheden, die de werkwijze niet beïnvloeden) zijn, worden de toegepaste hoeveelheden zodanig ingesteld dat de hoeveelheden van de actieve bestanddelen binnen de noodzakeiijke trajecten vallen. In het bijzonder indien de klei in de vorm van een suspensie is, zoals aan het einde van een 45 gebruikelijke zuiveringswerkwijze kan worden verkregen, wordt de concentratie van de klei in deze suspensie in aanmerking genomen. In het algemeen zal de klei in de vorm van een suspensie of spoeling voor het zuiveren van de uitgangsmaterialen, indien nodig, zijn.

Deze zuivering kan als volgt worden uitgevoerd:

Het mineraal wordt ruw fijn gemaakt, teneinde de stenen of harde deeltjes te verwijderen en wordt 50 daarna in een roterende buis in water gesuspendeerd. De aldus verkregen waterige dispersie wordt met een chemisch zuiver en sterk anorganisch zuur, onder roeren bij kamertemperatuur, behandeld, waarbij het toevoegen van het zuur geschiedt totdat de pH van de dispersie tussen 2 en 3 ligt.

Het roeren wordt gedurende 1 uur voortgezet en daarna wordt de dispersie verdund en gebracht in een reeks hydrocyclonen, waarin het gedeelte van de te gebruiken kleisoorten, dat wil zeggen die welke door 55 zeven met een opening van 0,1 mm gaan, afgescheiden wordt.

De afgescheiden fractie wordt hetzij als zodanig gebruikt, hetzij in een concentreerinrichting gebracht voor het verhogen van de concentratie ervan en gedroogd bij een temperatuur lager dan 200°C.

192974 2

Een geschikte uitgangsklei is een plaat-silicaatklei met een plaatafstand van 1,2 tot 1,5 nm, een kationenuitwisselend vermogen hoger dan 80 mEq per 100 g en een vermindering van de plaatafstand van 0,9 tot 1 nm bij verhitten op 490°C.

Wat het magnesiumhydroxide betreft kan het droge materiaal een minder bevredigende zuiverheid dan 5 bepaalde pasta’s of suspensies hebben, zodat het aanbeveling verdient deze laatste vormen van het materiaal toe te passen en de benodigde equivalente hoeveelheid te berekenen.

De reactietemperatuur zal ten minste 50°C zijn en afhangen van de kwaliteit van de klei die aanvankelijk wordt toegepast, doch kan oplopen tot 120°C, waarbij de limiet in de praktijk wordt bepaald door de industriële werkomstandigheden en het begin van de omzetting van de klei. De reactietijd is een functie van 10 de temperatuur en druk. Het voortschrijden van de reactie wordt bepaald door het verdwijnen van de spectrumlijnen van magnesiumhydroxide (Brucite) van een monster van het mengsel.

In de volgende voorbeelden worden gemodificeerde kleiproducten volgens de uitvinding in autoclaven bereid uit monsters die elk 14 g wegen, 2,5 g klei (smectiet) doch variërende hoeveelheden neutralisatie-middel bevatten, welke 14 g worden verkregen door toevoegen van water. De hoeveelheden magnesiumhy-15 droxide worden steeds voor één deel klei gegeven, dat in de volgende voorbeelden staat voor 2,5 g droge klei. Na het brengen van het monster in de autoclaaf en afsluiten geschiedt de behandeling als volgt:

Voorbeeld I

Magnesiumhydroxidepasta: 0,606 g, overeenkomende met 0,200 g zuiver product (0,08 delen). De 20 reactietemperatuur is 90°C. De reactietijd bedraagt 24 uren. Mg(OH)2-verhouding: 6,45%. In alle voorbeelden betekent "Mg(0H)2 verhouding" de gewichthoeveelheid magnesiumhydroxide in de gemodificeerde klei.

Voorbeeld II

Magnesiumhydroxidepasta: 1,819 g, overeenkomende met 0,600 g zuiver product (0,24 delen). De 25 reactietemperatuur is 90°C en de reactietijd 24 uren.

Vrijwel hetzelfde product wordt verkregen door hetzelfde uitgangsmateriaal 2 uren bij 120°C te behandelen. De Mg(OH)2-verhouding is 19,35%.

Voorbeeld III

30 Magnesiumhydroxidepasta: 2,019 g, hetgeen overeenkomt met 0,606 g zuiver product (0,265 delen). De reactietemperatuur bedraag 90°C en de reactietijd 24 uren. De Mg(OH)2-verhouding is 21,04%.

Voorbeeld IV

Magnesiumhydroxidepasta: 2,273 g, hetgeen overeenkomt met 0,750 g zuiver product (0,30 delen). De 35 reactietemperatuur bedraagt 120°C en de reactietijd 3 uren. De Mg(OH)2-verhouding is 23,07%.

Voorbeeld V

Magnesiumhydroxidepasta: 2,278 g, hetgeen overeenkomt met 0,900 g zuiver product (0,36 delen). De reactietemperatuur bedroeg 120°C en de reactietijd 4 uren, De Mg(OH)2-verhouding is 26,47%.

40

Voorbeeld VI

Magnesiumhydroxidepasta: 3,183 g, hetgeen overeenkomt met 1,050 g zuiver product (0,42 delen). De reactietemperatuur bedroeg 125°C en de reactietijd 4 uren. De Mg(OH)2-verhouding is 29,58%.

45 Voorbeeld VII

Magnesiumhydroxidepasta: 3,638 g, hetgeen overeenkomt met 1,200 g zuiver product (0,48 delen). De reactietemperatuur bedroeg 142°C en de reactietijd 4 uren. De Mg(OH)2-verhouding is 32,43%.

Aan het einde van de reactie werd telkens de autoclaaf afgekoeld en het product in de vorm van een suspensie gewonnen. Teneinde het product als zodanig toe te passen werd het, na wassen en drogen, 50 fijngemaakt tot een poeder. Het kan daarna in capsules voor orale toediening worden gebracht. Als het product echter zeer basisch is, verdient het in het algemeen aanbeveling het met kooldioxide of een therapeutisch aanvaardbaar zuur te behandelen, ten einde de pH van 7,5 tot 9 te verlagen, waarna het product wordt gewassen en gedroogd en hetzij in de vorm van een poeder voor het omzetten in een suspensie, hetzij samengeperst tot tabletten kan worden toegepast. Citroenzuur, wijnsteenzuur, fosforzuur 55 en kiezelzuren zijn therapeutisch aanvaardbare zuren en voorbeelden van zuren die hierbij kunnen worden toegepast.

Vele bepalingen en onderzoekingen zijn uitgevoerd ten einde het belang van de preparaten volgens de 3 192974 uitvinding aan te tonen: De toxiciteit werd op ratten getest en onderzoekingen wat betreft de anti-zuurwerking en het bekledend vermogen werden eveneens uitgevoerd.

Toxiciteit: 5 De toxiciteit van de preparaten volgens de uitvinding werd op Wistar ratten, zowel mannelijke als vrouweiijke met een gemiddeld gewicht van 200 g, gedurende 5 dagen bij een orale dagelijkse dosis van 15 g/kg uitgevoerd. Een onderzoek werd op 4 groepen van elk 20 ratten uitgevoerd: een eerste groep vrouwelijke controleratten ontving slechts fysiologisch serum, in 3 doses van 1 ml bij 8, 12 en 16 uren, 10 een tweede groep van 20 vrouwtjesratten ontving driemaal per dag, op 8,12 en 16 uren, een orale dosis van 5 g/kg, gesuspendeerd in 1 ml water en via de maag toegediend.

Een derde groep mannelijke controleratten werd als de hiervoor genoemde eerste groep en een vierde groep mannetjesratten werd als de tweede hiervoor genoemde groep behandeld.

Alle dieren werden voor het onderzoek gewogen evenals aan het einde ervan. Het gemiddelde gewicht 15 van de vrouwtjesratten nam 2,67% toe ten opzichte van de controle vrouwtjesratten, terwijl de gemiddelde gewichten van de mannetjesratten met 2,93% daalde, vergeleken met de controle mannetjes.

Hieruit volgt dat geen significante variatie van het gewicht tijdens dit onderzoek kon worden waargenomen. Bovendien traden hierbij geen dodelijke gevallen op.

Geconcludeerd kan worden dat de preparaten volgens de uitvinding geen merkbare toxiciteit bezitten.

20

Bepaling van de anti-zuurwerking.

De anti-zuurwerking werd volgens twee methode bepaald: 1. in vitro onderzoek.

Dit onderzoek werd vergelijkenderwijze uitgevoerd met een bekend product, dat op de markt is en uit een 25 mengsel van aluminium- en magnesiumhydroxide bestaat. Hierbij werden vergelijkbare doses van beide producten toegepast, dat wil zeggen twee zakjes die de gemodificeerde klei volgens de uitvinding met een ionenuitwisselend vermogen van 31,2 mEq en een dosis van de referentieverbinding met een ionenuitwisse-lingscapaciteit van 41,6 mEq bevatten.

Er wordt op gewezen dat de referentieverbindingen 25% meer ionenuitwisselingsvermogen hadden dan 30 de gemodificeerde klei volgens de uitvinding; de vergelijking werd echter op deze wijze uitgevoerd teneinde de effectief gebruikte therapeutische doses te vergelijken.

Volgens dit onderzoek, dat volgens de methode van Fordtran JS. (Reduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic agents. In Gastro-intestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, management. (Sleisenger MH en Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, biz. 718-742) werd uitgevoerd, werd elk 35 monster van het-product door automatisch toevoegen van zoutzuur op pH 3 ingesteld en de grafiek die de behoefte aan zuur uitgezet tegen de tijd weergeeft continu en automatisch geregistreerd. Het gebruikte zoutzuur was 0,1 N. Uit de hoeveelheden zuur werden de toegepaste hoeveelheden mEq van elk product, het overeenkomstige percentage en de beschikbare hoeveelheden mEq op verschillende tijdstippen bepaald.

40 De resultaten zijn opgenomen in de volgende tabel, referentieproduct onderzocht product

Tijd toegepaste mEq beschik- toegepaste mEq beschikbare 45 - bare mEq - mEq uren min. mEq % mEq % 0 5,8 14 35,8 5,9 19 25,3 2 16,3 39 25,3 - 50 3 19,3 46 22,3 - 5 31,6 76 10,0 10,8 35 20,4 6 39,5 95 2,1 — 7 40,5 97 1.1 — 10 - - - 14,2 46 17,0 55 20 - - - 18,8 60 12,4 30 41,3 99 0,3 21,8 70 9,4 192974 4 (vervolg) referentieproduct onderzocht product 5 Tijd toegepaste mEq beschik- toegepaste mEq beschikbare - bare mEq - mEq uren min. mEq % mEq % 1 00 - - 26,7 86 4,5 10 1 30 41,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00 - - 30,8 99 0,4 2 30 - - - 31,1 100 0,1 2 45 - - - 31,2 100 0 15 waaruit duidelijk blijkt dat na 7 minuten het referentieproduct vrijwel geheel geneutraliseerd is, en het product volgens de uitvinding na 2 uren en 45 minuten is geneutraliseerd.

De verbinding volgens de uitvinding oefent zijn werking veel langer uit en heeft een zeer progressieve 2o neutralisatiesnelheid vergeleken met het referentieproduct.

2. In vivo onderzoek.

Dit onderzoek werd uitgevoerd op 12 mensen en bestond uit een pH -bepaling in de maag op verschillende tijden na het toedienen van hetzij hetzelfde referentieproduct, hetzij een product volgens de uitvinding. Alle patiënten ontvingen beide producten, één op de eerste dag na een standaard maaltijd en de tweede 25 dag daarna, na dezelfde standaardmaaltijd. Het toedienen geschiedde dubbelblind.

In beide gevallen werd de tijd na de toediening bepaald gedurende welke de pH-waarde in de maag groter of gelijk was dan (aan) 5 (de onderzochte verbinding gaf langere tijden voor 7 patiënten, gelijke tijden voor 3 en kortere tijden voor 2) en groter of gelijk was dan (aan) 3,5 (de onderzochte verbinding gaf langere tijden voor 9 patiënten, gelijke tijden voor 2 en een kortere tijd voor 1).

20 Het resultaat wijst in vivo dezelfde richting op als in vitro, doch schijnt een weinig minder gunstig te zijn. Er wordt echter op gewezen dat het onderzochte product een kleinere hoeveelheid mEq bevatte dan het referentieproduct.

De vergelijkingsresultaten zouden ongetwijfeld voor het onderzochte product gunstiger geweest zijn indien dezelfde hoeveelheden mEq van beide producten zouden zijn gebruikt.

35

Bekledend vermogen

Het bekledend vermogen of bekledingsvermogen werd op het maagslijmvlies van ratten (Wistar mannetjes ratten met een gewicht van ongeveer 250 g) uitgevoerd.

Dit onderzoek werd vergelijkenderwijze uitgevoerd op een product volgens de uitvinding, de klei die als 40 uitgangsmateriaal voor het bereiden van dit product werd toegepast en op een in de handel verkrijgbare referentieverbinding die een gel van magnesium- en aluminiumhydroxide bevatte.

Voor het product volgens de uitvinding was de toegepaste dosis 10 ml van de suspensie die voor het product van voorbeeld III was bereid, voor de behandeling met de klei die als uitgangsmateriaal werd toegepast werd een suspensie bereid die dezelfde hoeveelheid klei als het product volgens de uitvinding 45 bevatte en voor de gel van magnesium- en aluminiumhydroxide was de dosis 10 ml per kg, equivalent aan de dosis die voor het product volgens de uitvinding werd toegepast.

De ratten werden in 3 groepen van telkens 8 ratten verdeeld en op de volgende wijze behandeld:

De geschikte dosis van elk product werd via de maag aan elke rat van elke groep toegediend en 10 minuten later werden de ratten met diethylether gedood. De magen werden eruit genomen en langs de 50 grote kromme hiervan geopend, waarna ze in houders met fysiologisch serum werden gebracht en goed werden gespoeld.

De hoeveelheid beschermende bekledingslaag werd daarna bepaald en een beoordeling van de 0-4 gegeven in verband met het beklede oppervlak en de hoeveelheid product (0: in het geheel geen bekleding); de gemiddelde waarde voor deze drie groepen waren: 55 1. verbinding volgens de uitvinding: 2,5, 2. de klei die als uitgangsmateriaal werd toegepast: 1,9 en 3. gel van magnesium- en aluminiumhydroxide: 0,5.

5 192974

Hieruit blijkt dat het product uit de handel slechts van geringe waarde voor het bekleden van het maagslijmvlies van ratten is. Het product volgens de uitvinding geeft een betere bescherming dan de klei die als uitgangsmateriaal werd toegepast; de hoeveelheid mineraal is in beide gevallen echter hetzelfde.

5

Presentatie - posologie.

Het product volgens de uitvinding kan in elke geschikte vorm voor therapeutische toediening, zoals bijvoorbeeld als poeders, tabletten, gelen of suspensies, worden aangeboden.

In de humane therapie kan een eenheidsdosis tussen 1 en 5 g droog materiaal bevatten.

10 Voorbeelden van suspensies zijn: 1. product volgens de uitvinding (voorbeeld III) 1,900 g citroenzuur 0,008 g methylparahydroxibenzoaat 0,008 g 15 propylparahydroxibenzoaat 0,004 g ethylalkohol bij 95° 0,065 g saccharose 1,30 g C02 (voldoende voor pH 9 + 0,05) 0,040 g gezuiverd water, voldoende"voor 9 ml 20 Deze suspensie is in een afzonderlijk zakje aanwezig.

2. product volgens de uitvinding (voorbeeld VI) 1,900 g wijnsteenzuur 0,070 g methylparahydroxibenzoaat 0,010 g ethylalkohol bij 95° 0,070 g 25 saccarose 1,000 g gezuiverd water, voldoende voor 9 ml

Deze suspensie is in een afzonderlijk zakje aanwezig.

3. product volgens de uitvinding (voorbeeld IV) 1,900 g methylparahydroxibenzoaat 0,010 g 30 menthol 0,001 g ethylalkohol bij 95° 0,065 g saccarose 0,050 g C02 (voldoende voor pH 8,5 ± 0,5) ongeveer 0,025 g gezuiverd water, voldoende voor 8 ml 35 Deze suspensie is in een afzonderlijk zakje aanwezig. Een voorbeeld van een poedervorm is: 4. product vólgens de uitvinding (voorbeeld II) 1,400 g fosforzuur 0,100 g sorbitol 0,250 g pectine 0,050 g 40 TTSÜÖ g

Deze dosis is in een afzonderlijk zakje aanwezig.

Een voorbeeld van tabletten is: 5. product volgens de uitvinding (voorbeeld V) 1,400 g mannitol 0,250 g 45 zetmeel 0,100 g magnesiumstearaat 0,030 g talk ,100 g kiezelzuur 0,020 g menthol 0,0005 g 50 saccharose: voldoende voor een tablet van 2 g

Bij de humane therapie kunnen 1-12 zakjes of tabletten per dag worden toegediend.

Claims

192974 6

1. Kleiproduct voor therapeutische toepassing, met het kenmerk, dat het een plaat-silicaat kleisoort met een plaatafstand van 1,5-1,6 nm, met een kationenuitwisselcapaciteit van 170-1700 mEq per 100 g, met een 5 vermindering van de plaatafstand tot 1,2 tot 1,4 nm bij verhitting op 490°C, gecombineerd met 0,05-0,5 gewichtsdelen magnesiumhydroxide per deel klei, dat wil zeggen bevattende 5 tot 33% magnesiumhy-droxide, waarbij het karakteristieke röntgenspectrum van magnesiumhydroxide niet meer aanwezig is, en/of zuuradditieproducten hiervan met kooldioxide, citroenzuur, wijnsteenzuur, fosforzuur en kiezelzuur, bevat. 2. Werkwijze voor het bereiden van het kleiproduct van conclusie 1, met het kenmerk, dat men 1 deel van een 10 gezuiverde plaat-silicaat kleisoort met een plaatafstand van 1,2 tot 1,5 nm, met een kationenuitwisselcapaciteit van ten minste 80 mEq per 100 g en een vermindering van de plaatafstand tot 0,9 tot 1 nm bij verhitten op 490°C, 3 tot 24 uur bij een temperatuur tussen 50°C en 140°C, mogelijkerwijze onder druk, behandelt met 0,05 tot 0,5 delen magnesiumhydroxide.

3. Therapeutisch product, met het kenmerk, dat het een kleiproduct volgens conclusie 1 bevat. 15