PL139483B1 - Method of obtaining an active component of therapeutic agents in the form of modified clay - Google Patents

Description

***** LMMt InL a.4A61K 33/08 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Societe de Conseils de Recherches et d' Applications Scientifiaues-Societe Anonyme, Paryz (Francja) SPOSÓB OTWARZANIA SKLADNIKA CZYNNEGO SRODKÓW LECZNICZYCH V POSTACI MODYFIKOWANEJ GLINY Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania skladnika czynnego srodków leczniczych w posta¬ ci modyfikowanej gliny• Gliny stosuje sie w lecznictwie, przede wszystkim w celu czesciowego zobojetniania zbyt wysokiej kwasoty zoladka. Gliny tego rodzaju opisane sa np. we francuskim opisie pa¬ tentowym nr 2 346 017 oraz w opisie Stw Zjedn. Anu nr 2 918 405* Jednakze, gliny te wyka¬ zuja jedynie umiarkowana zdolnosc zobojetniania, co oznacza, ze pacjent musi zazyc kilka gramów produktu w celu uzyskania pozadanego efektu. Inne srodki przeciwkwasowe na ogól wykazuja zbyt gwaltowna predkosc zobojetniania i nie zapewniaja wystarczajacej trwalosci do uzyskania zadanego efektui Tak jest np. w przypadku wodorotlenku magnezu.Modyfikowane gliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja powyzszych wadi Gliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skladaja sie z gliny zawierajacej plytki krzemianowe, posiadajacej odstep pomiedzy plytkami 1,5-1,6 nm, zdolnosc wymiany kationów 170-1700 mEq/milirównowazniki oznaczone dalej symbolem mSq/ na 100 g oraz wykazujacej re¬ dukcje odstepu pomiedzy plytkami do 1,2-1,4 nm przy ogrzewaniu do 490°C, w polaczeniu z 0,05-0,5 czesciami wodorotlenku magnezu na jedna czesc gliny. Oznacza to, ze modyfiko¬ wana glina otrzymywana sposobem wedlug wynalazku zawiera 5-33% wodorotlenku magnezu.Gliny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wysoka zdolnosc zobojetniania oraz dobra predkosc zobojetniania z przedluzona aktywnoscia. Stwierdzono, ze gliny sa aktywne od okolo dziesiatek minut do kilku godzin w zaleznosci od proporcji substancji wyjsciowych, zastosowanych do ich wytwarzania oraz czasu i temperatury reakcji.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze oczyszczona gline, zawierajaca plytki krzemianowe, charakteryzujaca sie odstepem pomiedzy plytkami 1,2-1,5 nm, zdolnosc wymiany kationów co najmniej 80 mEq na 100 g oraz wykazujaca redukcje odstepu pomiedzy plytkami od 0,9-1 nm prry orzgewaniu do 490°C, traktuje sie, w temperaturze pomiedzy 50°C i okolo 140°C, ewentualnie pod cisnieniem, wodorotlenkiem magnezu, w ciagu od okolo 3 godzin do2 139 483 okolo 24 godzin* Stosunek gliny do wodorotlenku magnezu wynosi 1 czesc na 0,05-0,5 czesci* Otrzymany wedlug wynalazku produkt znajdujacy zastosowanie jako substancja czynna srodka farmaceutycznego charakteryzuje sie zdolnoscia zobojetniania w polaczeniu ze sta¬ bilna struktura gliny* Produkt ten stanowi wyrazna odrebna calosc strukturalna. Przy tworzeniu sie go zanika charakterystyczne widmo rentgenowskie wodorotlenku magnezu, a ponadto dzialanie jego jest rózne od dzialania mieszaniny tych samych skladników zmie¬ szanych na zimno* Odstep miedzy plytkami w glinie jest zmienny i stanowi funkcje ilosci czasteczek wo¬ dy oraz rodzaju i liczby umiejscowionych kationów* Zmodyfikowane gliny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc wytwarzane z odpowiedniej gliny wyjsciowej przez traktowanie jej w fazie wodnej, ewentualnie pod cis¬ nieniem, wodorotlenkiem magnezu dodanym w odpowiedniej proporcji* Jezeli stosowane su¬ rowce nie sa suche lub idealnie czyste (poza zanieczyszczeniami, które nie wplywaja na proces), stosowane ilosci substratów dopasowuje sie tak, aby zapewnic odpowiednie po¬ trzebne ilosci skladników czynnych* Szczególnie, jezeli glina wystepuje w postaci szlamu np* otrzymanego ze zwyklego procesu oczyszczania, bierze sie pod uwage stezenie gliny w takim szklarnie* Na ogól, o ile potrzebne jest oczyszczenie surowców wyjsciowych, gline stosuje sie w postaci szlamu* Jezeli potrzebne jest oczyszczanie prowadzi sie je nastepujaco* Mineral rozdrabnia sie wstepnie w celu wyeliminowania kamieni lub twardych czastek, a nastepnie zawiesza sie w wodzie w rurze obrotowej* Tak otrzymana wodna dyspersje traktuje sie czystym i sil¬ nym kwasem nieorganicznym, mieszajac w temperaturze pokojowej, przy czym kwas dodaje sie do momentu az pK dyspersji wyniesie 2-3* Mieszanie utrzymuje sie w ciagu 1 godziny, po czym dyspersje rozciencza sie i wprowadza do szeregu hydrocyklonów, w których oddziela sie czesc gliny do dobrego uzycia, mianowicie czesc która przechodzi przez sita z oczkami o srednicy 0,1 mm* Oddzielona frakcje albo przesyla sie do zageszczacza w celu zwieksze¬ nia jej stezenia, a nastepnie suszy sie w temperaturze ponizej 200°C* Ogólnie mozna stwierdzic, ze jako substancja wyjsciowa do wytwarzania modyfikowanej gliny wedlug wynalazku odpowiednia jest glina, zawierajaca plytki krzemianowe o odstepach pomiedzy plytkami 1,2-1,5 nm, zdolnosc wymiany kationów powyzej 80 mEq na 100 g oraz wykazujaca redukcje odstepu pomiedzy plytkami do 0,9-1 nm przy ogrzewaniu do 490°C.Jezeli chodzi o wodorotlenek magnezu, to suchy material moze miec mniej zadowala¬ jaca czystosc niz pewne pasty lub zawiesiny; w zwiazku z tym korzystniej jest stosowac te ostatnie postaci i obliczac potrzebna ilosc równowaznikowa.Temperatura reakcji wedlug wynalazku powinna wynosic co najmniej 50°C i w zalez¬ nosci od jakosci poczatkowo uzytej gliny moze wynosic do 120°C lub wyzej, przy czym górna granice w praktyce wyznaczaja przemyslowe warunki operacyjne oraz poczatek przeksztalce¬ nia gliny. Czas reakcji jest funkcja temperatury i cisnienia. Postep reakcji bada sie za pomoca znikania linij widma wodorotlenku magnezu (brucytu) w próbce mieszaniny.V nastepujacych przykladach zmodyfikowane gliny otrzymuje sie wedlug wynalazku w autoklawach z próbek wazacych kazda po 14 g, zawierajacych po 2,5 g gliny (ziemi walkier- skiej), lecz zawierajacych rózne ilosci czynnika zobojetniajacego, przy czym wymienione 14 g osiaga sie przez dodanie wody. Ilosci wodorotlenku magnezu podane sa zawsze w sto¬ sunku do jednej czesci gliny. Po umieszczeniu próbki w autoklawie i zamknieciu postepuje sie nastepujaco: Przyklad I. Pasta wodorotlenku magnezu 0,606 g, co odpowiada 0,200 g czys¬ tego produktu (0,08 czesci). Temperatura reakcji 90°. Czas reakcji 2k godz. Zawartosc Kg/0H/2 6,45/o.139 ^33 3 Przyklad II. Pasta wodorotlenku magnezu 1,819 g co odpowiada 0,600 g czys¬ tego produktu (0,24 czesci). Temperatura reakcji 90°C« Czas reakcji 24 godz* Zasadniczo ten sam produkt otrzymuje sie traktujac ten sam material wyjsciowy w ciagu 2 godz. w 120°C. Zawartosc Mg/0H/2 19,35%.Przyklad III. Pasta wodorotlenku magnezu 2,019 gt co odpowiada 0,606 g czys¬ tego produktu (0,265 czesci). Temperatura reakcji 90°C. Czas reakcji 24 godz. Zawartosc K:g/0K/2 21,04%.Przyklad IV. Pasta wodorotlenku magnezu 2,273 g9 co odpowiada 0,750 g czys¬ tego produktu (0,30 czesci). Temperatura reakcji 120°C# Czas reakcji 3 godz. Zawartosc Mg/0H/2 23,07%.Przyklad V. Pasta wodorotlenku magnezu 2,276 g, co odpowiada 0,900 g czys¬ tego produktu (0,36 czesci). Temperatura reakcji 120°C. Czas reakcji 4 godz. Zawartosc Kg/0H/2 26,47%, Przyklad VI# Pasta wodorotlenku magnezu 3f183 g, co odpowiada 1,050 g czys¬ tego produktu (0,42 czesci)• Temperatura reakcji 125°C* Czas reakcji 4 godz* Zawartosc Mg/0H/2 29,58%.Przyklad VII. Pasta wodorotlenku magnezu 3,638 g, co odpowiada 1,200 g czystego produktu (0,48 czesci). Temperatura reakcji 142°C« Czas reakcji 4 godz. Zawar¬ tosc Kg/0H/2 32,43%* Po zakonczeniu reakcji w kazdym przypadku autoklaw ochladza sie i produkt otrzymuje sie w postaci szlamu. V* celu przygotowania produktu w postaci leku, poddaje sie go, po przemyciu i wysuszeniu, zmieleniu na proszek. Mozna go wtedy umieszczac w kapsulkach do przyjmowania doustnego. Jednakze, poniewaz produkt jest bardzo zasadowy, na ogól korzys¬ tniej jest traktowac go dwutlenkiem wegla lub terapeutycznie dopuszczalnym kwasem w celu obnizenia pH do 7,5-9, po czym produkt przemywa sie i suszy; moze byc on stosowany albo w postaci proszku do wytwarzania zawiesin albo prasowany na tabletki. Jako przyklady te¬ rapeutyczne dopuszczalnych kwasów stosowanych w ten sposób mozna wymienic kwas cytrynowy, winowy, fosforowy i krzemowy.Przeprowadzono szereg doswiadczen i oznaczen w celu wykazania interesujacych cech srodka wytwarzanego wedlug wynalazku; oznaczono toksycznosc na szczurach oraz prowadzono badania dotyczace aktywnosci przeciwkwasowej oraz zdolnosci powlekania.Badania dotyczace toksycznosci Toksycznosc srodka wytwarzanego wedlug wynalazku oznaczono na szczurach Wistar, samcach i samicach, w ciagu 5 dni przy doustnej dawce dziennej 5 g/kg (sredni ciezar szczurów 200 g).Doswiadczenie prowadzono na czterech partiach, kazda po 20 szczurów: - pierwsza partia kontrolnych samic szczurów otrzymala tylko fizjologiczny roztwór soli w 3 dawkach po 1 ml po 8, 12 i 16 godz#, - druga partia po 20 samic szczurów otrzymala 3 razy dziennie, po 8 godzi, 12 godz. i 16 godz. dawke doustna 5 g/kg, zawieszona w 1 ml wody i podana dozoladkowo, - trzecia partia kontrolnych samców szczurów traktowana byla tak jak pierwsza partia opisana powyzej, - czwarta partia samców szczurów traktowana byla jak druga partia opisana powyzej.Wszystkie zwierzeta zwazono przed doswiadczeniem oraz po jego zakonczeniu, przeciet¬ ny ciezar samic szczurów wzrósl o 2,67% w porównaniu do samic kontrolnych, podczas, gdy przecietny ciezar samców szczurów obnizyl sie o 2,93% w porównaniu do samców kontrolnych.Jak widac, nie stwierdzono znaczacych zmian w ciezarze podczas powyzszych doswiad¬ czen. Ponadto nie zaistnialy przypadki smierci.Mozna wnioskowac, wiec ze srodek wytwarzany wedlug wynalazku nie wykazuje zadnej za¬ uwazalnej toksycznosci.Oznaczenie aktywnosci przeciwkwasowej Aktywnosc przeciwkwasowa oznaczano dwoma sposobamii4 139 483 1/ Doswiadczenie in vitro Doswiadczenie to prowadzono w sposób porównawczy ze znana substancja dostepna han¬ dlowo, która stanowi mieszanine wodorotlenków glinu i magnezu; stosowano porównywalne dawki obu srodków, mianowicie 2 torebki wykazujace 31,2 mEq zdolnosci wymiany Jonów gliny modyfikowanej wedlug wynalazku oraz 1 dawke zwiazku porównawczego, wykazujaca 41,6 mEq zdolnosci wymiany jonów.Nalezy zauwazyc, ze zwiazki porównawcze zawieraly okolo 2596 wiecej równowazników zdolnosci wymiany jonów niz glina modyfikowana sposobem wedlug wynalazku; jednakze, po¬ równanie prowadzono w ten sposób, w celu porównania efektywnie uzytych dawek terapeu¬ tycznych* W doswiadczeniu tym, które przeprowadzono zgodnie z technika Pordtran JiS. /Re¬ dukcja kwasoty za pomoca diety, srodków zobojetniajacych kwasy i srodków antycholiner- gicznych w chorobie zoladkowo-jelitowej11. Patofizjologia, diagnoza, prowadzenie. Slei- senger MH i Fordtran J.Si, Saunders, Philadelphia 1973, str. 718-742/. Kazda próbke produktu utrzymywano na poziomie pH * 3 za pomoca automatycznego dodawania kwasu solne¬ go oraz w sposób ciagly i automatycznie sporzadzano wykres przedstawiajacy zapotrzebo¬ wanie na kwas jako funkcje czasu; kwas solny stosowano 0,1 N. Z ilosci kwasu oznaczono zuzyte ilosci milirównowazników kazdego produktu, odpowiednia zawartosc procentowa oraz dostepne ilosci milirównowazników w róznych okresach czasu.Wyniki przedstawiono w tablicy I, z której jasno wynika, ze: - po okolo 7 minutach srodek porównawczy byl calkowicie zobojetniony; - srodek otrzymany wedlug wynalazku wymagal 2 godz. 43 min. do zobojetnienia srodek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wykazuje znacznie dluzsze dzialanie oraz bardzo progresywna szybkosc zobojetniania w porównaniu do srodka porównawczego.Tabela I h 1 1 2 2 2 min 0 2 3 5 6 7 10 20 30 00 j 30 I 00 30 45 I i sroaek porównawczy 1 uzyte m3q m2q 5,8 16,3 19,3 31,6 39,5 40,5 - - 41,3 - 41,6 - - — % ~14 39 46 76 95 97 - - 99 - 100 - - — Dostepne mEq 35,8 25,3 22,3 10,0 2,1 1,1 - - 0,3 - 0 - - — Srodek badany uzyte mBq m2q 5^9 - - 10,8 - - 14,2 18,8 21,8 26,7 29,0 30,8 31,1 31,2 j % 19 _ - 35 - - 46 60 70 86 93 99 100 100 Dostepne m£q 25^3 - - 20,4 - - 17,0 12,4 9,4 4,5 2,2 0,4 0,1 0 2/ Doswiadczenie prowadzone in vivo Doswiadczenie prowadzone na 12 ludziach, polegalo na oznaczeniu pH w róznych okre¬ sach czasu, po podaniu albo tego samego srodka porównawczego co w doswiadczeniu in vitro albo srodka otrzymanego sposobem wedlug wynalazku.139 483 5 Wszyscy pacjenci otrzymywali oba srodki, jeden pierwszego dnia po standardowym posilku, a drugi nastepnego dnia, po tym samym standardowym posilku. Jednoczesnie wykony¬ wano próby kontrolne dla obu przypadków.W obu przypadkach oznaczano czas po podaniu, podczas którego wartosó pH w zoladku byla wyzsza lub równa 5 (badany srodek dawal dluzsze czasy dla 7 pacjentów, równe czasy dla 3 i krótsze czasy dla 2 pacjentów), oraz pH wyzsze lub równe 3f5 (badany srodek da¬ wal dluzsze czasy dla 9 pacjentów, równe czasy dla 2 i krótsze czasy dla 1 pacjenta), wynik in vivo ma te sama orientacje co in vitro, ale wydaje sie nieco mniej ko¬ rzystny. Jednakze, nalezy zauwazyc, ze badany srodek zawieral mniej milirównowazników niz srodek porównawczy.Oznaczenie zdolnosci powlekania Zdolnosc powlekania lub pokrywania oznaczano na sluzówce zoladka szczura (samce szczurów Wistar, o ciezarze okolo 250 g).Doswiadczenie prowadzono porównawczo stosujac srodek wytwarzany wedlug wynalazku, gline stosowana jako surowiec do jego wytwarzania oraz handlowy srodek porównawczy skla¬ dajacy sie z zelu wodorotlenków magnezu i glinu. srodek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku zastosowano w dawce 10 ml zawiesiny otrzymanej w przykladzie III, do traktowania wyjsciowa glina, sporzadzono zawiesine zawierajaca taka sama ilosc gliny jak srodek wytwarzany wedlug wynalazku, zas przy sto¬ sowaniu zelu wodorotlenków magnezu i glinu uzyto dawke 10 ml/kg, która jest równowazna dawce srodka wytwarzanego wedlug wynalazku.Szczury podzielono na 3 partie po 8 azczurów kazda i traktowano nastepujaco.Odpowiednia dawke kazdego produktu podawano dozoladkowo kazdemu szczurowi z kazdej partii, po czym szczury zabijano eterem dietylowym. Zoladki wyjmowano i otwierano wzdluz ich wiekszej wypuklosci, po czym umieszczano je w pojemnikach zawierajacych roztwór soli fi¬ zjologicznej i delikatnie plukano.Nastepnie oceniano ilosc powloki ochronnej stosujac oznaczenia 0-4 w zaleznosci od powleczonej powierzchni oraz ilosci produktu (0 oznacza calkowity brak powloki); srednie wartosci dla tych trzech partii byly nastepujace: 1°/ srodek otrzymywany wedlug wynalazku 2,5 2°/ wyjsciowa glina 1,9 3°/ zel wodorotlenków magnezu i glinu 0,5 Jak widac, produkt handlowy ma niska zdolnosc powlekania sluzówki zoladka u szczu¬ rów, srodek otrzymywany wedlug wynalazku dale lepsza ochrone niz glina stosowana jako su¬ rowiec wyjsciowy, pomimo, ze w obu przypadkach ilosc mineralu byla taka sama.Postaci leku oraz dawkowanie Srodek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze byc produkowany w dowolnej postaci odpowiedniej do podawania terapeutycznego, takiej jak np. proszki, tabletki, zele lub za¬ wiesiny. W leczeniu ludzi dawka jednostkowa moze zawierac 1-5 g suchej masy.Ponizej zestawiono przykladowo receptury róznych mozliwych postaci farmaceutycznych srodka wytwarzanego wedlug wynalazku Zawiesiny 1°/ Srodek wytwarzany wedlug przykladu III 1,900 g kwas cytrynowy 0,008 g Parahycroksybenzoesanmetylu 0,006 g Parahydroksybenzoesan propylu 0,004 g Alkohol etylowy 95° 0,065 g Sacharoza 1,30 g C02 (ilosc wystarczajaca dla pH 9 ± 0,5) okclo 0,C40 g Oczyszczona wodado 9 ml6 139 483 .Zawiesine te paczkuje sie w indywidualne torebki. 2°/ Srodek wedlug przykladu VI Kwas winowy ferahydroksyberizoesan metylu Alkohol etylowy 95° Sacharoza Oczyszczona woda do Zawiesine te paczkuje sie w indywidualne torebki. 3°/ srodek wedlug przykladu IV Paranydroksybenzoesan metylu Mentol Alkohol etylowy 95° Sacharoza C02 (ilosc wystarczajaca dla pH 8,5 + 0,5) okolo oczyszczona woda do Zawiesine te paczkuje sie w indywidualne torebki.Proszki: 4°/ srodek wedlug przykladu IT Kwas fosforowy Sorbit Pektyna 1,900 0t070 0,010 0,070 1,000 9 1,900 0,010 0,001 0,065 0,050 0,025 8 1,400 0,100 0,250 0,050 g g g g g ml g g g g g g ml g g g £ 1,800 g Dawke te paczkuje sie do indywidualnej torebki.Tabletki: 5°/ srodek wedlug przykladuV 1,400 g Mannit 0,250 g Skrobia 0,100 g Stearynian magnezu 0,030 g Talk 0,100 g Kwaskrzemowy 0,020 g Mentol 0,0005 g Sacharoza: ilosc wystarczajaca na tabletke ociezarze 2 g W terapii ludzkiej nozna podawac 1-12 torebek lub tabletek dziennie.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania skladnika czynnego srodków leczniczych w postaci modyfikowanej gliny, zawierajacej plytki krzemianowe, posiadajacej odstep pomiedzy plytkami 1,5-1,6 nm, zdolnosc wymiany kationów 170-1700 mEq na 100 g oraz wykazujacej redukcje odstepu pomie¬ dzy plytkami od 1,2-1,4 nm przy ogrzewaniu do 490° C oraz zawierajacej 5-33% wodorotlenku magnezu, znamienn tym, ze oczyszczona gline zawierajaca plytki krzemia¬ nowe, posiadajaca odstep pomiedzy plytkami 1,2-1,5 nm, zdolnosc wymiany kationów co naj¬ mniej 80 milirównowazników na 100 g oraz wykazujacej redukcje odstepu pomiedzy plytkami do 0,9-1 nm przy ogrzewaniu do 490°C, traktuje sie w temperaturze pomiedzy 50°C i okolo 140°C, ewentualnie pod cisnieniem, wodorotlenkiem magnezu w ciagu od okolo 3 godzin do okolo 24 godz., przy czym stosuje sie na jedna czesc gliny 0,05^3,5 czesci wodorotlenku magnezu.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania skladnika czynnego srodków leczniczych w postaci modyfikowanej gliny, zawierajacej plytki krzemianowe, posiadajacej odstep pomiedzy plytkami 1,5-1,6 nm, zdolnosc wymiany kationów 170-1700 mEq na 100 g oraz wykazujacej redukcje odstepu pomie¬ dzy plytkami od 1,2-1,4 nm przy ogrzewaniu do 490° C oraz zawierajacej 5-33% wodorotlenku magnezu, znamienn tym, ze oczyszczona gline zawierajaca plytki krzemia¬ nowe, posiadajaca odstep pomiedzy plytkami 1,2-1,5 nm, zdolnosc wymiany kationów co naj¬ mniej 80 milirównowazników na 100 g oraz wykazujacej redukcje odstepu pomiedzy plytkami do 0,9-1 nm przy ogrzewaniu do 490°C, traktuje sie w temperaturze pomiedzy 50°C i okolo 140°C, ewentualnie pod cisnieniem, wodorotlenkiem magnezu w ciagu od okolo 3 godzin do okolo 24 godz., przy czym stosuje sie na jedna czesc gliny 0,05^3,5 czesci wodorotlenku magnezu. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL PL PL PL