JPS58194816A - 新規改良されたクレイ、それらの製造方法およびそれらを含む治療組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物において活性成分として用いられる改良
されたクレイ（粘土）に関するものである。

従来技術および発明の目的 クレイは治療において、注目すべきものとしては、胃酸
過多の部分的中和をもたらすために用いられる。中程度
の中和剤でらシ、望ましい効果を得るために、数ｇの生
成物を患者は摂取しなければならない。他の抗−酸生成
物は、一般に、非常に迅速な中オロのスピードをもち、
望ましい効果に対する十分な永続性を提供しない。この
ようなケースとして、たとえば水酸化マグネシウムがあ
る。

本発明に基づく改良されたクレイは、シート−珪酸塩を
含んでない、１．５から１．６　ｎｍ　（ナノメーター
）までのプレート・セパレーション、カチオン交換容量
１７０から１７００ｍｅｑ（ミリエクイバレントもしく
はｍＥｑ）／１ｏｏ、ｐ、および４９０℃に加熱した場
合、１．２〜１．４　ｎｍへのプレート・セパレーショ
ンの減少を有し、水酸化マグネシウム０．０５〜０．５
部分／クレイ部分（水酸化マグネシウム約５〜約３３チ
を含む）を併用して含んでなる。

このようなりレイは、高度の中和力および残留活性をも
つ中和の良好なスピードを有する。事実クレイは、調製
に用いられた出発物の割合１反応時間、および反応温度
に依存して、数１０分から数時間活性があることが見い
出されている。薬物の活性成分は、安定な組成物におい
て、クレイ構造と中和力を伴う。水酸化マグネシウムの
特徴的Ｘ−線ススベクトル、その生成で消滅し、その作
用は同じ構成成分の冷たい状態での混合物の場合とでは
異なることは、明確な事実である。

クレイのプレート・セパレージ、ンハ、多くの水分子お
よび固定化カチオンの量および特性の機能として、可変
的である。

発明の構成および効果 本発明に基づく改良されたクレイは、水和１．１におけ
る処理によって適切な出発クレイから、あるいは圧力下
に、適尚な割合で水酸化マグネシウムとともに製造され
る。もし、用いられる物質が、乾燥しておらずもしくは
完全に純粋でない場合（工程に影響を与えない不純物と
は別に）、必要・な適用範四以内に活性な成分の量を投
入するために用いられる量を調整する。特に、クレイが
、通常の精製過程の終９に得られるような泥の形態にあ
る場合、泥におけるクレイの濃度を計算に入れる。一般
的に、クレイは、必要ならば、未加工の物質の精製用に
泥の形態であシ得る。

精製は次のように行なう： 鉱物を石または硬い粒子を除去するために、荒く破砕し
、回転管で水で懸濁する。得られた分散水溶液は、化学
的に純粋な、強無機酸で、室温での攪拌下に処理し、分
散液の−が２から３になるまで酸を加える。

攪拌を約１時間続け、次いで分散液を希釈し、用いられ
るクレイの部分を分離するヒドロサイクロンのセリイに
送シ、すなわちメツシュ０．１　ｔａｎのふるいにかけ
る。

分離した画分を用いるか、またはその濃度を増加するた
めにシックナーに送ｊ）、２００℃よシ低い温度で乾燥
する。

好適な出発クレイは、１．２〜１．５ｎｍのプレート−
セパレーション、８０　ｍＫｑ　／　１００１以上のカ
チオン変換容量および４９０℃での加熱で、０，９〜１
ｎｍにプレート・七ノ４レーションの減少を有するシー
ト−珪酸塩クレイである。

水酸化マグネシウムに関しては、乾燥材料は、おるペー
スト、もしくは懸濁よりも少ない満足度の゛精製程度で
あり、材料は、後者の状態で用いることが好ましく、必
要とされる相尚量を計算する。

反応温度は、少なくても５０℃であシ、初めに用いたク
レイの質に依存しておシ１．１２０℃もしくは更にそれ
以上にあげることも可能であυ、実施における限界は、
工業的操作条件および、クレイの変質（変換）の開始に
よって規定される。

反応の期間は、温度および圧力の関数である。反応の進
行は、混合物の試料で、水酸化マグネシウム（ブルス石
）のスペクトルラインの消滅によって検査する。

次の例において、本発明に基づく改良されたクレイは、
オートクレーブで、多様な中和剤の量を除いてクレイ（
スメックタイト）の２．５ｇ含むえ・各々重量１４ｇ試
料から、該１４ｇを水の添加によって到達せしめて、製
造する。水酸化マグネシウムの量は、常にクレイの一部
分として存在する。

オートクレーブに試料を入れた後、閉めて、処理は次の
ようにする。

実施例 実施例１ 水酸化マグネシウムペースト：精製生成物。

０．２００．！１１に相当する０、６０６　ｇ　ｃｏ、
ｏｓバート）。

反応温度９０℃１反応時間２４時間、水酸化マグネシウ
ムの割合：６．４５％ 実施例２ 水酸化マグネシウムペースト；精製生成物０．６００ｇ
に相当する１、８１９　Ｎ　（０，２４パート）。

反応温度９０℃２反応時間２４時間。

実質的には、同じ出発材別を１２０℃のもとて２時間処
理することによって得られる。水酸化マグネシウムの割
合：１９．３５％。

実施例３ 水酸化マグネシウムペースト：精製生成物０．６０６．
！ｉＪに相当する２、０１９　＆　（０，２６５／ｆ　
−ト）０反応温度９０℃１反応時間２４時間、水酸化マ
グネシウム側合２１．０４％。

実施例４ 水酸化マグネシウムペースト：精製生成物０．７５０．
９に相当する２、２７３　Ｆ　（０，３０パート）。

反応温度１２０℃９反応時間３時間、水酸化マグネシウ
ム割合：２３．０７チ。

実施例５ 水酸化マグネシウムペースト：精製生成物０．９００Ｆ
に相当する２、２７８　ｌｌ（０，３６パート）。

反応温度１２０℃１反応時間４時間、水酸化マグネシウ
ム割合：２６．４７％。

実施例６ 水酸化マグネシウムペースト：精製生成物１．０５０．
９に相当する３、１８３　＃　（０，４２パート）。

反応温度１２５℃１反応時間４時間、水酸化マグネシウ
ム割合：２９．５８チ。

実施例７ 水酸化マグネシウムペースト：精製生成物１．２０（ｌ
に相当する３、６３８　ｇ（０，４８パート）。

反応温度１４２℃１反応時間４時間、水酸化マグネシウ
ム割合：３２．４３％。

各々の場合における反応終了後、オートクレーブを冷却
し、生成物を泥の形態で回収する。このようか生成物を
用いるため、洗浄そして乾燥後、粉末にする。次いでカ
プセルに入れ経口投与用にする。しかしながら、生成物
が、非常に塩基である場合、ｐｌ”ｒ７．５から９に低
くするために二酸化炭素と処理するかまたは治療的に許
容される酸で処理することが、一般的に好ましく、生成
物を洗浄し、そして乾燥し、懸濁液に入れるために粉末
の形態で用いるか、または圧搾して錠剤にする。

クエン酸、酒石酸、リン酸および珪酸は、治療的に許容
され、このやシ方で使用されうる酸の例として挙げられ
る。

いろいろの測定および実験は、本発明に係る組成物の利
害関係を示すために行なわれ；毒性は、ラットに対して
測定され、抗−酸活性およびコーティングーカに関する
実験についても報告する。

毒性 本発明に係る組成物の毒性は、両性ウィスターラット（
平均重量：２００ｐ）用いて、毎日経口投与量１５１９
／ｋｌ？で５日間処理した後、測定した。

実験は、各々２０ラツトからなる４パツチで行なわれた
ニ ーコントロール雌ラットの第一・々ツチは、８゜１２お
よび１６時間でｌ　ｍｌの３投与量で、生理学的血清で
処理する； 一雌ラット２０匹の第二パッチは、−日に三回、８．１
２．１６時間に、経口投与量５１１７ｋｙで、水１ｍＪ
ｉＣ懸濁して、胃内経路で処理する；−コントロール雄
ラットの第三パッチは、上記の第一パンチのように処理
する； 一雄ラットの第四パッチは、上記の第二パッチのように
処理する。

すべての動物の重量を実験前および後に、測定する；コ
ントロール雌ラットに比して、雌ラットの平均′Ｍ量は
、２．６７％まで増加し、一方、コントロール雄ラット
に比して雄ラットの平均重量は２．９３チまで減少する
。

従って、この実験の期間、有鼻な重量変化は認められな
い。更に実験の期間、死亡することはない。

本発明に係る組成物は、いかなる注目すべき毒性も有し
ないことが結論づけられる。

抗−酸活性の測定 抗−酸活性は、二つの方法によって′６ｉ＋＋定された
：１）イン・ビトロ実験 この実験は、比較として、目下市場にでている既知の物
質で、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムとの混
合物からなるものと行ない、両方の組成物の比較用量を
使用し、すなわち本発明に係る改良クレイについて、イ
オン交換容量３１．２ｍＥｑ含む２つのバックとイオン
交換容量４１．６ｍＥｑを含む標準（参考）化合物の１
用量を用いた。

標準（参考）化合物が本発明に係る改良されたクレイよ
シも約２５ｔｌ）以上のイオン父換ｙ量を含むことは注
目すべきでアシ；比較は、効果的に用いられた治療用量
を比較するための方法で行なわれた。

この実験において、フォードトランＪＳ、の技術に基づ
いて行なわれ〔食餌、制酸薬および抗コ！Ｊ　　　　　
　　；１ン性剤による酸性度の減少、冑腸病における生
理病理学１診断、装置（スライセンジャ−ＭＨおよびフ
ォードトランＪＳ、サウンクーズ、フィラデルフィア）
１９７３年、７１８−７４２ページ〕、生成物の各々の
サンプルは、塩酸の自動添加によってＰＩＩ３に維持し
、要した酸を時間に対してプロットした、要した酸のグ
ラフ表示は、連続的に、自動的に記録され；塩酸は０．
ＩＮである。酸の量から、各々生成物の使用されたｍＥ
ｑ量、対応するパーセントおよびいろいろの時間での有
効なｍＥｑ量を測定する。

結果は次の衣に示めす。

以下余白 次のことが明らかであると思われるニ ー約７分間で、標準（参考）組成物は、まったく完全に
中和されるニ 一本発明に係る組成物は、中本１に約２時間４５分散す
る。

本発明に係る組成物は、標準（参考）組成物に比較して
、よシ長期にわたる作用と非常に漸進的な中和の速度を
有する。

２）イン・ビポ実験 との実験は、１２名に対して行なわれ、同じ標準（参考
）組成物もしくは本発明に係る組成物の投与後、異なっ
た時間での胃内のＰＨ測測定含まれる。

両方の組成物を投与されたすべての患者、第一回は標準
食後第一回に、第二回目は、同じ標準食後の翌日でアシ
、投与をメブループ、−ｙ４ンド法で行なう。

両方の場合に、投与後胃におけるＰＦＩ値が５よシ上に
あるかもしくは等しい期間（試験される化合物は、７名
の患者に対してよシ長い時間であシ、３名に対して同じ
時間であシ、２名に対してよシ短い時間であることを示
めした。）、および３．５より上にあるかもしくは等し
い時間（試験される化合物は、９名の患者に対してよシ
長い時間であシ、２名に対しては等しい時間であり、１
名に対してはよシ短い時間であることを示めした）を測
足した。

イン・ビ？における結果は、イン・ビトロにおけると同
じ傾向にあるが、イン・ビトロはど、好ましくはないよ
うに思われる。しかしながら、試験された組成物は、標
準（参考）組成物より低いｍＥｑ量を含むことは、注目
すべきである。

比較結果は、両方の組成物のｍＥｑの等量が用いられた
場合、確かに、試験された組成物が有利であることを示
している。

コーテング力 コーテング力もしくはカパーカは、ラット胃粘膜（雄ウ
ィスターラット、１ｕｉｔ約２５（ＨＪ）で測足した。

この実験は、同等に、本発明に係る組成物、同じ物の製
造用の未加工材料として用いた出発クレイ、水酸化マグ
ネシウムおよび水酸化アルミニウムのダルからなる市販
の標準（参考）化合物をラットについて行なった。

本発明に係る組成物に関して、使用された用量は、実施
例３の組成物用に調製された懸濁液１０ｒｎｌであυ、
出発材料として用いられたクレイでの処理に関しては、
本発明に係る組成物として同量のクレイを含む懸濁液が
、調製され、そして、水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウムのダルに関しては、投与量は本発明に係る
組成物に対して使用された用量と同等である１０ｍ１／
ｋｙである。

ラットは、各々へ匹からなる三つのバッチに分け、次の
ように処理する： 各々の生成物の適当投与量を、各々のバッチの個々のラ
ットに胃内に投与し、１０分後に、ジエチルエーテルで
殺す。胃をとシ出し、大きなカーブに沿って開き、生理
学的血清を含む受容体に置き、穏やかにリンスする〇 保護コートの量は、コートされた領域に関して０から４
までの割当、および生成物の一１ｉ（０”まったくコー
テングされていない）、によって概賀され、それらの三
つのバッチに対する平均値は次のようである： １°）本発明に係る化合物；２．５ ２°）出発物として用いられたクレイ；１．９３°）水
酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムグルニ０．
５゜ 従って、市販されている化合物は、ラット胃粘膜のコー
ティングに対して、それほど評価されるものではないこ
とは認められるべきであシ、本発明に係る組成物は、出
発物質として用いられたクレイよシも、良い保護を提供
するものであシ、しかしながら鉱物の量は、両方の場合
において、同じである。

表示−薬Ｉ学 本発明に係る化合物を、治療投与用の好適な形態で、た
とえば、粉末１錠剤、ダルまたは懸濁液で呈する。

ヒト治療において、ユニット投与量は、乾燥物質の１か
ら５ｇまで含まれうる。

懸濁液の例として、たとえば次に示めす：１°）本発明
に係る組成物 （例３）　　　　　　　　　　　１．９０（１クエン酸
　　　　　　　　　　　　０．００８，９メチルノやラ
ヒドロキシペンゾエート　　　０．００８ｇプロピルノ
↑ラヒドロキシペンゾエート０．００４１１９５°での
エチルアルコール　　　　０．０６５＃サツカロース　
　　　　　　　　　１．３０，９ＣＯ２（Ｐ１１９±０
．５にするために十分な量）約０．０４０Ｆ 純水、９ｍｌにするための十分量 この懸濁液は、個々のパックにおいて含まれる。

２°）本発明に係る組成物 （例６）　　　　　　　　　　　ｔ、９ｏｏｙ酒石酸　
　　　　　　　　　　　　０．０７０．９メチルノ９ラ
ヒドロキシペンゾエート　　　ｏ、ｏｉｏｌＩ９５°で
のエチルアルコール　　　　０．０７０．９ザツカロー
ス　　　　　　　　　　１．０００９純水、９ｍｌにす
るための十分量 この懸濁液は、個々のパックにおいて含まれる。

３°）本発明に係る組成物 （例４）　　　　　　　　　　　１，９００．９メチル
パラヒドロキシペンゾエー）　　　　０．０１（１メン
トール　　　　　　　　　　　０．００１ｇ９５°での
エチルアルコール　　　　０．０６５．９サツカロース
　　　　　　　　　　０．０５０＃Ｃｏ２（ｐＨ８，５
±０．５にするために十分な量）約０．０２５Ｆ 純水、８ｍｌにするための十分量 この懸濁液は、個々のパックにおいて含まれる。

粉末形態の例として、次に示めす。

４°）本発明に係る組成物 （例２　）　　　　　　　　　　　、１．４００．９リ
ン酸　　　　　　　　　　　　　０．１００．！ｉ’ソ
ルビトール　　　　　　　　　　０．２５０．！７錠剤
の例として、次に示めす： ５°）本発明に係る組成物 （例５）　　　　　　　　　　　１．４ｏｏ、ｙマンニ
ラトール　　　　　　　　　０６２５０ｇスターチ　　
　　　　　　　　　　０．１００．９マグネシウム、ス
テアレー）　　　　０．０３（１クルク　　　　　　　
　　　　　　　０１００ｇ珪酸　　　　　　　　　　　
　　　０．０２０１１メントール　　　　　　　　　　
　０．０００５Ｆナッカロース：２９の錠剤にする ための十分量 ヒト治療において、１から１２までのパックでもしくは
ダイムにつき錠剤で投与されうる。

以下余白 手続補正書 昭和５８年６月　）７日 特許庁長官　若　杉和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願　　第０７０１８５号２、発明の名
称 新規改良されたクレイ、それらの製造方法およびそれら
を含む治療組成物 ３、補正をする者　　　゛ 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 ５　補正の対象 明細歪の「発明の詳細な説明」の欄 ６　補正の内容 （ＩＩ　　明細書第３頁第１７行［従来技術および発明
の目的］を削除する。

（２）明細書第３頁第１３行および第１４行の間に「従
来技術および発明の目的」を挿入する。

（３）明細書第５頁第９行［発明の構成および効果」を
削除する。

（４）　　明細書第４頁第５行および第６行の間に「発
明の構成および効果」を挿入する。

（５）明細書第１０頁第３行から第４行１での記載「非
常に塩基である・・・・・・・ＰＨを７．５から９に低
くする」を「非常に塩基（約ＰＨ１２）である・・・・
・・・・・ＰＨを７．５と９との中間を包含する値に低
くする」に補正する。

（６）明細書第１８頁第２行記載「０から４１での割当
」を「０から４１での引用（見積す）」に補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　１．５から１．６　ｎｍまでのプレート・セパレ
   ーション、１００ｙにつき１７０から１７００　ｍＥｑ
   までのカチオン交換容量、４９０℃に加熱した場合、１
   ．２から１．４　ｎｍまでのプレート・セパレーション
   の減少を有するシート−珪酸塩クレイと、重量割合でク
   レイ部分につき水酸化マグネシウムの０．０５から０５
   までの部分、すなわち、水酸化マグネシウムの５チから
   ３３チまでを含むものと組み合わせで、水酸化マグネシ
   ウムの特徴的なＸ−線ス被りトルをもはや示めさない、
   そして、炭酸。 クエン酸、酒石酸、リン酸および珪酸との酸性付加同一
   生成物を含んで彦る改良されたクレイ。 ２、　１．５から１．６　ｎｍまでのプレート・セパレ
   ーション、１００＃につき１７０から１７００　ｍＥｑ
   までのカチオン交換容量、４９０℃に加熱した場合、１
   ．２から１．４　ｎｍまでのプレート・セパレーション
   の減少を有するシート−珪酸塩クレイと重量割合でクレ
   イ部分につき水酸化マグネシウムの０．０５から０．５
   マでの部分、すなわち水酸化マグネシウムの５チから３
   ３％までを含Ｖものとの組み合わせで、水酸化マグネシ
   ウムの特徴的なＸ−腺スベクトルをもはや示めさ々い、
   そして炭酸。 クエン酸、酒石酸、リン酸および珪酸との酸性付加同一
   生成物を含んでなる改良されたクレイを製造するに当た
   夛、５０℃から約１４０℃の温度で、あるいは圧力下に
   、１．２から１．５ｎｍまでのプレート・セパレーショ
   ン、少なくても１００１Ｉにっき８０　ｍＥｑのカチオ
   ン交換容量、４９０℃で加熱の際、０．９から１　ｎｍ
   までのプレート・セパレーションの減少を呈する精製し
   たシート−珪酸塩クレイの１部分に、水酸化マグネシウ
   ムの０．０５から０．５までの部分を約３時間から約２
   ４時間処理することからなる改良されたクレイの製造方
   法。 ３、本質的な活性成分として、１．５から１．６　ｎｍ
   までのプレート・セパレーション、１００．９につき１
   ７０から１７００　ｍＥｑまでのカチオン交換容量、４
   ９０℃に加熱した場合、１．２から１．４ｎｍまでのプ
   レート・七ノやレーションの減少を有スるシート−珪酸
   塩クレイと重量割合でクレイ部分につき水酸化マグネシ
   ウムの０．０５から０．５までの部分、すなわち水酸化
   マグネシウムの５ＣＩ６から３３チまでを含むものとの
   組み合わせで、水酸化マグネシウムの特徴的なＸ−線ス
   ペクトルをもはや示めさない、そして炭酸、クエン酸、
   酒石酸、リン酸および珪酸との酸性付加同一生成物を含
   んでなる改良されたクレイの十分量を含んでなる治療組
   成物。