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"Procédé de préparation de compositions contenant un adjuvant pour usages thérapeutiques conjointement avec la pénicilline"
La présente invention concerne la préparation de composi- tions contenant un adjuvant pour usages thérapeutiques à uti- liser en connexion avec l'administration de la pénicilline, pour assurer une augmentation de la concentration ou du taux de la pénicilline dans le plasma sanguin, avec un taux d'admi- nistration donné de pénicilline, permettant ainsi d'obtenir des taux de pénicilline élevés dans le sang ou d'utiliser des quan- tités plus réduites de pénicilline pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang, ou encore de prévoir une la administration moins fréquente de/pénicilline,
tout en mainte- nant dans le sang un taux de pénicilline adéquat aux fins
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bactéricides ou bactériostatiques. L'invention englobe des , adjuvants dont certains sont des composés chimiques alors que d'autres ne le sont pas; elle concerne également le procédé qui vise l'emploi de ces adjuvants en connexion avec la péni- cilline, ainsi que l'emploi de sels appropriés et non-toxiques de ces adjuvants, par exemple des sels de métaux alcalins, de même que le procédé pour la synthèse des acides constituant les adjuvants et des sels de tels acides.
La pénicilline représente actuellement un agent thérapeuti- que bien détermina , utilisé dans le traitement des diverses infections bactériennes, notamment les infections cocciques.
Pour l'usage interne elle est généralement administrée par voie intraveineuse,, intramusculaire ou buccale. Là où il est né- cessaire de réaliser des taux de pénicilline élevés dans le sang, comme c'est le cas dans le traitement dinfections aiguës ou d'endocardite bacténienne sub-aiguë, ou lorsqu'il s'agit d'éta- blir rapidement des taux élevés, on applique l'administration intraveineuse, et parfois l'administration par transfusion intraveineuse continue. L'administration se fait fréquemment par injection intramusculaire, dans lequel cas, et pour main- tenir des taux adéquats aux fins thérapeutiques, les injections sont faites généralement à des intervalles de trois à quatre heures lorsque le dissolvant est aqueux, et à des intervalles moins fréquents lorsque le dissolvant est huileux.
Dans le cas d'administration buccale il est nécessaire, pour réaliser des taux de pénicilline dans le sang comparables, d'appliquer des doses environ quatre fois supérieures à celles requises pour les injections intramusculaires, tout en appliquant une adminis- tration aussi fréquente, ce qui augmente notablement le coût du traitement.
La cause majeure des difficultés qu'on éprouve à. maintenir un taux de pénicilline adéquat ou élevé dans le sang provient de l'excrétion rapide de la pénicilline par le rein, où l'éli-
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mination de la pénicilline du courant sanguin s'effectue non seule- ment par filtration glomérulaire, mais aussi par excrétion séleç- tive par les tubuli du rein, cette élimination étant presque quantitative lors du passage du sang par le système rénal. Ainsi, une administration fréquente est nécessaire pour maintenir une quantité mesurable quelconque de pénicilline dans le flux sanguin et, lorsqu'on doit réaliser un taux de pénicilline élevé dans le sang, il est nécessaire d'employer des doses extrêmement élevées ou une transfusion intraveineuse continue.
Pour maintenir un taux dé l'ordre de 10 à 20 unités de pénicilline par cc de plasma, on peut être amené à administrer plus de 10.000.000 d'unités de pénicilline par jour; or, même à ce régime il n'est pas possible d'obtenir des taux de pénicilline élevés, requis dans de nombreux cas, sans l'emploi des agents accessoires dont question plus loin.
Le maintien d'un taux de pénicilline élevé dans le sang présente très souvent une grande importance, étant donné que si, dans de nombreux cas, des concentrations relativement faibles de pénicilline, par exemple de 0,06 unité par cc, sont extrêmement efficaces, par contre, dans d'autres cas, par exemple là où les organismes résistent à la pénicilline, des concentrations sensi- blement plus élevées sont nécessaires pour combattre ceux-ci, et l'établissement de concentrations élevées de pénicilline dans le flux sanguin permet de traiter des infections qui résistent à la pénicilline dans les faibles concentrations obtenues lorsque l'administration se fait par voie buccale ou par injection intra- musculaire, comme c'est le cas pour l'organisme qui provoque l'endocardite bactérienne sub-aiguë, à savoir le Stre.ptococcus viridans.
On a proposé divers moyens pour combattre les difficultés dues à l'élimination rapide de la pénicilline, telles que l'ad- ministration de celle-ci en suspension dans une matière huileuse, par exemple l'huile de soja ou autre huile grasse, ou un mélange
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d'une telle huile avec de la cire d'abeilles, le mélange étant administré par injection intramusculaire. Bien que cette méthode permette de prolonger l'intervalle entre injections consécutives, elle présente le désavantage que la pénicilline est encore excrétée presque quantitativement lors du passage du flux sanguin par le rein; par conséquent, elle ne permet pas de main- tenir des taux de pénicilline élevés ni d'employer des quantités de pénicilline moins élevées pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang.
Lorsque le rein fonctionne normalement, 19% environ d'un cristalloïde tel que la pénicilline ou de toutes autres matières contenues sous forme de cristalloîdes'dans l'eau du plasma, sont éliminés par les glomérules depuis le flux sanguin qui traverse le système rénal. Cette élimination est considérée comme présentant la nature d'une filtration, en ce sens que l'eau du plasma et les substances dissoutes dans celle-ci sont éliminés par les glomérules et passent dans les tubuli.
La majeure partie de l'eau éliminée par cette filtration glomérulaire, ainsi que les cristalloîdes dissous, retournent au flux sanguin par une ré-absorption sélective lors du passage du filtrat à travers l'ouverture du tubulus, afin de maintenir l'économie physiolo- gique du système;
cependant, certaines matières, dont la péni- cilline, ne sont pas ré-absorbées, et par conséquent toute quantité de pénicilline éliminée par filtration glomérulaire est excrétée et non ré-absorbée Il apparaît que la pénicilline est excrétée du sang presque quantitativement par les cellules épithéliales des tubuli, au moins dans les limites de concentra- tion dans le plasma qui ont été explorées, avec le résultat que sa vitesse d'excrétion du flux sanguin est approximativement cinq fois celle de matières qui sont excrétées par la filtration glomérulaire seule, l'excrétion tubulaire intervenant pour environ 80 (81) % et les glomérules pour environ 20 (19) % ;
de plus, la totalité de la pénicilline contenue dans le sang qui traverse
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le système rénal est,pratiquement éliminée en un seul passage à travers le rein. Pour cette raison, il est nécessaire d'admi- nistrer la pénicilline fréquemment si l'on veut maintenir une concentration mesurable dans le flux sanguin, et de l'adminis- trer en des quantités extrêmement élevées lorsqu'il s'agit de maintenir un taux présentant un excédent d'environ une unité par cc.
L'élimination de la pénicilline et d'autres cristalloïdes du flux sanguin par les glomérules est supposée être un phénomène physique consistant en une simple filtration, depuis le flux san- guin, de l'eau du plasma et des cristalloîdes en solution dans celle-ci, par opposition aux matières protéiques. L'excrétion sélective par les tubuli est supposée être un processus métabo- lique, les cellules épithéliales des tubuli agissant par voie physiologique pour éliminer la pénicilline du plasma et pour la transporter vers le filtrat dans le tubulus.
L'autre moyen qui a été proposé en vue de réduire la vites- se d'excrétion de la pénicilline, consistait à employer, conjoin- ternent avec cette dernière, une substance qui, tout comme la pénicilline, est excrétée sélectivement par les tubuli, cet expédient étant basé sur l'idée que, en imposant une charge suffisante au mécanisme d'excrétion des tubuli, ce dernier ne pourrait pas agir dans le sens de l'élimination, du flux sanguin, de la totalité de la pénicilline et de l'agent d'addition, de façon à réduire l'élimination de la pénicilline. Si l'on pré- voit un rapport suffisamment grand entre la quantité de péni- cilline et celle de l'agent d'addition, cet expédient permet une réduction sensible de la vitesse d'excrétion de la pénicil- line par les tubuli et ralentit ainsi notablement l'élimination de celle-ci.
On a proposé ou utilisé à cette fin de nombreux agents qui sont éliminés par excrétion tubulaire, y compris le diodrast et l'acide hippurique ou leurs dérivés ou substances
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d'origine; leur emploi a eu pour effet de réduire la vitesse de l'excrétion de la pénicilline et d'assurer des concentrations plus élevées dans le plasma ou une durée plus longue, de l'action d'une dose donnée de pénicilline.
Toutefois, de tels agents ne semblent pas apporter une solution de valeur à. ce problème, sauf dans des cas extrêmes, étant donné que, la réduction de la vitesse d'excrétion de pénicillineétant le reflet du degré de surcharge des tubuli avec des substances qu'elles sont appelées à éliminer du sang, il est nécessaire de maintenir une très forte concentration de l'agent d'addition dans le flux sanguin pour assurer un rapport favorable entre les quantités éliminées de l'agent et de la pénicilline; de plus, et vu que ces agents sont eux-mêmes rapidement éliminés du flux sanguin, il est nécessaire de les administrer en grande quantité afin de main- tenir les concentrations élevées nécessaires dans le plasma.
Ainsi, bien que l'acide p-aminohippurique soit à. même de réduire la vitesse d'excrétion de la pénicilline, sa concentration "de seuil", qui permet de constater un effet inhibiteur, est quelque peu supérieure à 10 mg par 100 cc, et l'on n'obtient une inhibition importante de l'excrétion de la pénicilline par les tubuli que pour des concentrations dans le plasma de 40 à 60 mg par 100 cc Pour maintenir des taux aussi élevés, et vu l'excrétion rapide de l'acide p-aminohippurique, il est né- cesaire d'en employer 130 à 250 g par jour en injection intra- veineuse.
Par conséquent, dans le cas de substances telles que le diodrast et l'acide p-amiohippurique les quantités qui doivent être introduites dans le flux sanguin sont si élevées qu'on doit recourir à une administration intraveineuse, vu que ces substances ne sont pas bien absorbées par le tractus gastro- intestinal.
La présente invention est basée sur la découverte que l'élimination de la pénicilline depuis le flux sanguin par les tubuli des reins peut être efficacement arrêtée, par des adjuvants
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solubles dans le plasma sanguin et qui, lorsqu'ils sont entraînés par le flux sanguin jusqu'au niveau des tubuli, agissent de façon à empêcher l'action normale de ces derniers, consistant à éliminer la pénicilline du flux sanguin et cela sans que les adjuvants (ou agent d'arrêt} soient eux-mêmes excrétés par les tubuli dans une mesure importante. L'action des agents d'arrêt semble consister à empêcher le fonctionnement nonnal du mécanisme transporteur des cellules épithéliales des tubuli, de façon que ces cellules cessent leur fonction consistant à éliminer la pénicilline du flux sanguin.
Les adjuvants eux-mêmes ne sont pas excrétés dans une grande mesure par les tubuli, et les preu- ves disponibles indiquent que, lorsque ces adjuvants entrent en contact avec les cellules des tubuli, ils agissent de manière à arrêter l'action de celles-ci en les empêchant d'exercer leur fonctionnement normal, mais n'inhibitent pas l'excrétion de la pénicilline par une compétition avec celle-ci dans le cadre du fonctionnement normal des tubuli.
Ainsi, les adjuvants agissent pour supprimer ou réduire très fortement l'excrétion de la péni- cilline par les tubuli, et cela dans des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100 cc, ce qui constitue à peu près la "valeur de seuil" pour les agents tels que l'acide p-amino- hippurique, lesquels inhibitent l'excrétion de la pénicilline par les tubuli par une sorte de compétition pour se partager le pouvoir d'excrétion disponible des tubuli.
Un adjuvant hautement efficace réduit presque à zéro l'excrétion de la pénicilline par les tubuli, et cela à des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100 cc, de sorte que l'élimination propre- ment dite de la pénicilline du flux sanguin se ramène essentielle- ment à celle qui résulte de la filtration glomérulaire, c'est-à- dire environ un cinquième de la,vitesse normale (abstraction faite de la fixation dans le plasma).
Les adjuvants peuvent être administrés soit par voie buccale, et dans ce cas il est nécessaire qu'ils soient suffisakment
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bien absorbés par le tractus gastro-intestinal, soit par voie intraveineuse, par exemple en solution aqueuse, soit, et lorsqu'ils sont suffisamment solubles dans l'eau, par voie intramusculaire.
Cette dernière méthode n'a pas encore donné de bons résultats avec une injection unique de la substance,car, d'une façon gêné* rale une administration de plus de 2 cc par injection intramuscu- laire n'est pas recommandable; or, les quantités d'adjuvant qui doivent être employées, c'est-à-dire de 8 à 16 g. par jour, ren- dent l'injection par cette voie impraticable. Toutefois, les composés en question se traitent bien à une clyse continue in- tramusculaire ou sous-cutanée.
En général, avec ces adjuvants, une administration buccale au régime de 8 à 16 g. par jour, et qui est tout à fait comparable aux doses communément appliquées pour les sulfnamides suffit pour réduire la vitesse d'excrétion de la pénicilline dans une telle mesure que le taux dans le sang, pour une dose donnée da pénicilline administrée en solution aqueuse par voie,buccale ou intramusculaire, est portée jusqu'au quadruple de celui obtenu sans l'emploi de l'adjuvant, ce qui permet soit d'employer des quan- tités de pénicilline sensiblement moindres pour assurer un taux dans le sang donné, par exemple de réduire les doses de pénicil- line jusqu'au quart environ de celles généralement employées,
soit de réaliser des taux de pénicilline dans le sang plusieurs fois supérieurs à ceux réalisables moyennant administration de la pénicilline par les voies ordinairement utilisées actuellement.
Les inventeurs croient être les premiers à avoir découvert que l'excrétion de la pénicilline par les tubuli du rein peut être efficacement arrêtée par l'administration d'adjuvants qui servent non pas à, charger le mécanisme transporteur des tubuli jusqu'à un point tel qu'il soit incapable, en raison de sa sur- charge, d'excréter la pénicilline quantitativement, mais en empêchant le fonctionnement normal des tubuli de telle façon
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que ces derniers n'enlèvent;, du flux sanguin ni la pénicilline ni les adjuvants, contenus tous deux dans le sang qui baigne l'épithélium des tubuli.
Le terme "agent d'arrêt" utilisé dans la description et les revendications sert à désigner ces adju- vants et à les distinguer de substances telles que l'acide p0- aminohippurique, qui agissent de manière à empêcher l'excrétion de substances, telles que la pénicilline, qui sont excrétées par les tubuli, et cela en chargeant le mécanisme transporteur des tubuli jusqu'à ou au-delà de sa capacité de fonctionnement maxi- mum.
Les adjuvants selon l'invention peuvent être administrés en mélange avec la pénicilline ou séparément. Ainsi, lorsque la pénicilline doit être administrée par voie buccale, on peut pré- parer des pastilles contenant l'adjuvant et la pénicilline, les deux substances pouvant alors être administrées simultanément.'
Pour une administration intraveineuse de la pénicilline, on peut . enfermer l'adjuvant et la pénicilline dans une même ampoule et, au moment de l'utilisation, les dissoudre dans le dissolvant, par exemple l'eau ou le sérum physiologique, et administrer.
Généralement, lorsque la pénicilline doit être administrée par ,voie intramusculaire ou sous-cutanée, il n'est pas recommandable de l'administrer en mélange avec l'adjuvant dissous, étant donné les limites imposées au volume.à injecter, ainsi que le fait que la plupart des adjuvants ne sont pas suffisamment solubles dans l'eau pour se dissoudre dans la quantité de liquide qui peut être utilisée, à moins d'une administration par clyse continue.
En outre, l'adjuvant et la pénicilline peuvent être admi- nistrés séparément, la pénicilline étant dans ce cas administrée sous une quelconque des formes communément employées actuellement, c'est-à-dire par voie buccale ou parentérale, tandis que l'adju- vant est avantageusement administré par voie buccale sous la forme de pastilles, capsules ou analogues, bien qu'il puisse au
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besoin être administré par voie parentérale. Dans de tels cas, il est souvent avantageux d'administrer l'adjuvant avant l'ad- ministration de la pénicilline, afin de réaliser une concentra- tion importante d'adjuvant dans le sang et d'inhibiter l'excré- tion de la pénicilline des le début.
Dans tous les cas, que l'ad- juvant soit administré en mélange avec la pénicilline ou séparé- ment, la quantité d'adjuvant employée doit être calculée pour a.ssurer une concentration d'adjuvant dans le flux sanguin suffi- sante pour arrêter pratiquement le mécanisme d'excrétion des tu- buli. Avec la plupart des adjuvants, l'effet maximum sera obtenu avec des concentrations d'aajuvant dans le plasma sanguin d'environ b à 15 mg par 100 cc, réalisables moyennant des taux de dosage d'environ 8 à 16 g par jour, par voie buccale, et des taux légè- rement inférieurs par voie intraveineuse.
La quantité de péni- ciline qui doit être utilisée dépend du taux de concentration de .. pénicilline dans le sang, qui doit être obtenu pour l'in- fection particulière traitée, compte tenu du fait que, lorsqu' on emploie les adjuvants selon l'invention, la quantité de péni- cilline requise pour établir un taux donné dans le sang est considérablement inférieure à celle requise actuellement, et dont elle représente une fraction de l'ordre de un quart. Ainsi, là où l'on administre actuellement à raison de 100,000 unités toutes les trois ou quatre heures, l'emploi des adjuvants selon l'invention permet d'administrer de 20,000 à. 30,000 unités à des intervalles comparables, ou des quantités légèrement su- périeures à des intervalles plus longs, la quantité totale. utilisée étant de l'ordre de un quart de celle requise actuelle- ment.
Dans les cas où les normes actuelles pour l'administration buccale exigent par exemple 25,000 unités par pastille, l'emploi des adjuvants selon l'invention permet d'obtenir des résultats comparables en employant seulement 6,000 à 8,000 unités environ par comprimé, pour un régime d'administration comparable. De
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même, l'emploi des adjuvants selon l'invention permet de mainte- nir des taux de pénicilline dans le sang très élevés, par ex. jusqu'à 30 ou 40 unités par cc, pour des taux d'administration qui ne représentent qu'une fraction de ceux actuellement appliqués pour obtenir des taux de concentration dans le sang extrêmement élevés, par exemple le taux d'administration de 10,000,000 d'uni- tés et plus par jour, appliqué dans le traitement de l'endocardite bactérienne subaiguë.
Pour répondre aux conditions voulues, les adjuvants selon l'invention doivent être relativement non toxiques et, une fois introduits dans le flux sanguin, doivent fonctionner de façon à arrêter l'excrétion de la pénicilline par les tubuli, sans gêner notablement la filtration glomérulaire normale ou réabsorp- tion par les tubuli. Il est hautement désirable que l'agent soit de nature à. être bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, afin de permettre une administration buccale à un régime raison- nable. Une gamme étendue d'agents fonctionnant de cette manière existe ou a été développée.
Parmi les substances dont on a constaté la qualité d'adjuvants particulièrement efficace, et dont l'emploi fait l'objet de la présente invention, on trouve les suivants :
1. 1-p-carboxyphénylsulfonamido-n-pentane;
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&, Acide p-benz'yisulfonamido-benzoique; 3. Acide p-phénéthylsulfonamido-benzoique; 4. 4-acétylamino-4'-carboxybenzenesulfonanilide;
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5. N-p-carboxyphényl-benzenesulfonamide; 6. ¯hydroxy¯4'¯carboxybenzenesulfonanilide.
Toutes ces substances réunissent une haute efficacité en ce qui concerne l'arrêt du mécanisme de transport de pénicilline des tubuli du rein, une absorptiop adéquate par le tractus gastro-intestinal et une faible toxicité, et toutes réduisent efficacement l'excrétion de la pénicilline par les tubuli avec des ,taux de concentration d'adjuvants dans le sang d'environ 10 mg
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par 100 cc, qui correspondent à, une administration buccale de l'ordre ae 12 g. par jour.
Les autres exemples des adjuvants selon l'invention comprennent :
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7. acide o-(p-aniinophényl svlfonarido) -benzoique; 8. p-carboxyphénylsulfonnido-phény1-méthan6; 9. acide m-benzylsulfonanida-benzoique; 10. sEis 2benzylsulfaramido-.carboxy hiazole 11. phényl-p-carboxyphénylcarbamide; 12. p-carboxy-diphényl; 13. éther de p-carboxyphényl benzyle ;
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14. 4-arnino-4'-carboxybenzenesulfonanilide; 15. 3-amino-4'-carboxybenzenesulfonanilide; 16. 2-amino-4'-carboxybenzenesvlfonanilide; 17. hsulfanilylNm.éthylpcarboxyanil,neâ 18. p-carboxyohanylsulfonamido p-aminophenyl-méthane; 19. acide p-(m-amînobenzylsulfonamido)-benzoique-, 20. acide p-heptylsu1fonamido-benzoique; 21 p-aminophényl p-carboxyphényl sulfone; 22 p-carboxyphényl phényl sulfone;
23 p-aininophényl p-carboxyphény ketone; 24. p-aminophényl p-carboxyphényl ether ; 25. p-aminobenz-o-carboxyphényl-amide;
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26. N-(p-carboxyphényl)-phény1acetamide; et
27. p-carboxyphényl Ó -tolyl amine.
Parmi les composés ci-dessus donnés à titre d'exemple des adjuvants selon l'invention, ceux numérotés 4,5, 7,11, 12, 13, 14, 22, 23 et 24 sont décrits dans la documentation scientifique et il est donc inutile de les décrire dans le présent mémoire.
Ci-après on exposera la préparation des composés donnés comme exemples ci-dessus et dont une description n'a pas été trouvée dans la documentation scientifique
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l.- 1carboxyyrohénylsulfonamidon-pentane : 15,47 g. de chlorure de. 4-carboxybenzènesulfonyle ont été ajoutés par portions et avec agitation,, à une solution réfrigérée de 18,27 g. de n-amylamine dans 200 cc. d'acétone réactif. Le mélange a été concentré sur un bain de vapeur jusque 40 cc. environ et dilué avec de l'eau froide. L'huile qui s'est séparée a été travaillée parfaitement avec l'acide chlorhydrique dilué et la substance solide brune qui en a résulté a été filtrée.
Le produit a été dissous dans un excès de bicarbonate de sodium aqueux et un petit résidu insoluble a été filtré et abandonné. Après précipitation avec un acide, le produit, le 1-p- carboxyphénylsulfonamido-n- pentane a été recristallisé à partir d'alcool à 50 %, après avoir été traité avec le charbon de bois.
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.- acide p-benzylaulfonamido-benzoîque : A 132 g. de p-amino-benzoate d'éthyle dissous dans 225 ce. de pyridine anhydre on a ajouté 152 g. de chlorure de benzyl-sulfonyle par petites portions. Comme la réaction est fortement exothermique, on a appliqué un refroidissement intermittent pour maintenir la tempé- rature au-dessous de 35 . On a laissé la solution à la tempéra- ture du laboratoire jusqu'au lendemain. (Au lieu de cala, cer- taines charges ont été chauffées pendant une heure au bain de vapeur). La solution de pyridine a été diluée avec 200 cc. d'alcool et acidifiée avec 180 ce. d'acide chlorhydrique concentré, avec refroidissement et agitation.
Une réfrigération de une à deux heures dans le réfrigérant a provoqué une cristallisation com- plète du produit, à savoir le p-benzylsulfonamido-benzoate d'éthyle. Le produit a été filtré et lavé à' l'eau. Le produit humide a été -et peut généralement être - utilisé dans l'opé- ration suivante.
Le p-benzylsulfonamido-benzoate d'éthyle brut a été dissous dans un litre de soude caustique à 5 % et chauffé pendant une heure au bain de vapeur. Dans certaines séries, une petite
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quantité de matière peut être insoluble dans l'alcali. On a ajouté 10 g. de charbon décolorant "Darco" et l'on a filtré la solution. Une addition de 150 cc, d'alcool et une acidification avec l'acide acétique ont donné l'acide p-benzylsulfonamido- benzoique cristallin. Le produit a été dissous à nouveau dans un alcali dilué et traité à nouveau avec 10 - 15 g. de "Darco", et précipité à nouveau avec l'acide acétique.
Lorsqu'on a employé le m-aminobenzoate de méthyle au lieu de p-aminobenzoate d'éthyle, on a obtenu l'acide m-benzylsulfo- namido-benzoîque
L'emploi d'autres chlorures de sulfonyle dans la réaction avec le p-aminobenzoate d'éthyle a donné d'autres composés, à savoir : l'emploi de chlorure n-heptylsulfonyle a donné l'acide
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p-heptylsulfonamido-benzo!que et le -chlorure de -phényl- éthylsulfonyle a donné l'acide p-phen-éthylsulfonamido-benzoi due.
6. - 4-hdrox,-4'-ca.rboxybenzènesulfonanilide une boue composée de 29 g. d'acide p-sulfanilamidobenzoîque 30 cc. d'eau, 80 g: de glace pilée et 22 cc. d'acide sulfurique con- centré, on a ajouté lentement une solution de 7 g. de nitrite de sodium dans 20 cc. d'eau, tout en mélangeant et en agitant.
La suspension épaisse devenait lentement plus fluide, ensuite s'est épaissée et est devenue jaune. On a ensuite ajouté cette suspension à une solution en ébullition de 100 cc. d'acide sulfurique concentré et 75 cc. d'eau. Après achèvement de l'in- troduction, on a soumis le mélange à une ébullition pendant 5 minutes. Après refroidissement, le 4-hydroxyh-4-carboxybenzène- sulfonanilide a été séparé par filtration et épuré par cris- tallisation à partir d'alsool dilué ou d'eau, en employant un charbon décolorant pour séparer les impuretés colorées.
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8.- -carbox hën lsulfonamido- hén 7:-rréthaxre 19,1 g. de benzylamine ont été dissous dans 80 cc. de pyridine sèche et 30 g. de chlorure de 4-cyanobenzènesulfonyle ont été ajoutés par portions, avec agitation. Une grande quantité de chaleur
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s'est développée durant l'introduction et, finalement, le mélange a été chauffé doucement sur une plaque chauffante pendant 45 minutes. Après avoir été laissé jusqu'au lendemain, le mélange a été versé dans 500 cc. d'acide chlorhydrique dilué, et le pré- cipité huileux qui s'est formé a été travaillé jusqu'à solidifi- cation.
La N-benzyl-4-cyanobenzènesulfonamide a ensuite été filtrée, lavée et séchée. 30 g. de ce composé ont été mis en suspension dans 350 cc. d'alcool anhydre partiellement saturé avec du HC1 sec. Le mélange a été chauffé doucement au reflux pendant une heure, cependant qu'un courant constant de HC1 sec a été barboté dans le mélange. La solution a été complète. L'al- cool a été séparé sous une pression réduite et le résidu dissous dans 200 cc. d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium.
La solution a été traitée avec du charbon de bois et le produit précipité par acidification avec l'acide chlorhydrique en donnant la N-benzyl-4-carbamylbenzène-sulfonamide. 29 g. de cette der- nière ont été dissous dans 250 cc. de NaOH à 10% et la solution chauffée doucement au reflux pendant 1 1/4 heure, pendant les- quelles il y a eu développement de gaz ammoniac. La solution chaude a été traitée avec du charbon de bois, refroidie et'aci- difiée avec l'acide chlorhydrique, en donnant le p-carboxyphényl- sulfonamido-phényl-méthane, qui a été filtré, lavé et séché.
L'épuration a été réalisée par précipitation à partir d'une solution de bicarbonate de sodium, avec l'acide chlorhydrique et recristallisation à partir de solutions d'alcool à 75% et anhydre.
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10. - 2-benzylsulfonamido-4-carboxy-thiazole : 18 g. de chlorure de benzylsulfonyle ont été ajoutés par portions, avec agitation, à une solution de 12,12,g de 2-amino-4-carbéthoxy- thiazole dans 80 cc, de pyridine. La solution s'est colorée et une chaleur considérable a été développée. Le mélange a été introduit dans 300 cc. d'eau et de glace et l'on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le mélange a
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donné une réaction acide au rouge congo. On a réfrigéré le mélange et le précipité huileux de 2-benzylsuflonamido-4-carbethoxy- thiazole s'est séparé par décantation et a été travaillé avec l'acide chlorhydrique dilué froid. 20 g. du produit obtenu ont été dissous dans 110 cc. d'hydroxyde de sodium à. 10% et chauffés doucement..
Après avoir reposé pendant une demi-heure, la solution a été traitée avec du charbon de bois, et le produit obtenu, le
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2 benzylsvlfonwnido-4-carboxy-thiazole, précipité avec un excès d'acide chlorhydrique, filtré, lavé et séché. On a constaté que cette matière était un sel sodique; elle a été chauffée dans l'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide libre.
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15.- 3-arnino-4'-carboxybenzènesulfonanilide: 25 gr. de chlorure de m-nitrobenzènesulfonyle ont été introduits lentement dans une solution de 13,7 g. d'acide p-aminobenzoîque dans 50 cc. de pyridine sèche. Pendant l'introduction du chlorure de sulfonyle, le mélange réactionnel s'est fortement échauffé.
Apres avoir été laissé reposer à la température du laboratoire pendant plusieurs jours, le mélange réactionnel a été versé en totalité dans l'eau, et l'on a ajouté un excès d'acide chlor-
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hydrique. L'acide p-(m-nitrobenzènesulfonamido)-benzo1que brut a été séparé par filtration et épuré par dissolution dans l'hydro- xyde de sodium dilué ou une solution de bicarbonate de sodium, et précipité à nouveau avec un acide. Ce nitro-composé a été réduit par suspension dans 300 cc d'alcool contenant 1,5 g. de HC1 sec et 1,0/d'un catalyseur formé de charbon de bois au palladium à 10% et a été agité dans une atmosphère d'hydrogène.
On a retiré le catalyseur et l'alcool a été évaporé sous une pression réduite. Le résidu a été mis dans l'eau chaude, la so- lution a été filtrée et la 3-amino-4'-carboxybenzènesulfonanilide brute a été précipitée en ajustant la solution au point final rouge congo. Le produit a été épuré par recristallisation à partir de l'alcool.
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16.- -amino-4'-carbox.ybenzènesulfoanilida : z g. de chlorure de o-nitrobenzènesulfonyle ont été ajoutés lentement à une solution de 16,7 g. de p-aminobeznoate d'éthyle dans 75 cc. de pyridiné. Après avoir reposé jusqu'au lendemain à la tempéra- ture du laboratoire, le mélange réactionnel a été versé dans 200 ce. d'eau contenant 25 ce.. d'acide chlorhydrique concentré
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et le -(o-nitrobenzènesulfonamido)-benzoate d'éthyle brut a été recristallisé à partir d'alcool à 80%.
Cet ester a été hydrolysé en chauffant une solution de l'ester, pendant 30 mi- nutes, dans l'hydroxyde de sodium à 5% Après décoloration avec du charbon de bois, la solution a été acidifiée et l'acide
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p-(o-nitrobenzènesulfonamido)-benzolque qui s'est séparé a été recristallisé-à partir d'alcool à 90%.-L'acide a été réduit par voie catalytique dans un mélange de diaxone et d'eau, en faisant usage, comme catalyseur, de charbon de bois palladinisé, pour
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donner la 2-amino-4'-carboxybenzènesulfonaniliàe, qui a été épurée par cristallisation à partir d'alcool à 50%.
17.- Nsulfanilyl-N-méthyl-p-carboxyaniline : on a condensé l'acide pméthyl-aminobenzoïque avec le chlorure d'acétylamino- benzènesulfanilyle dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et le dérivé acétyl brut a été précipité par acidifica- tion. Le composé acétyl a été ensuite soumis à une hydrolyse alcaline et l'on a obtenu la N-aulsanilyl-N-méthyl-p-carboxy- aniline par acidification précise jusqu'au point final rouge congo. Ce produit a été épuré par recristallisation depuis l'alcool dilué.
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18.- p-carboxyphénylsulfonamido p-aminophénzl-mét8ane : 23 g. de chlorure de 4-carboxybenzène sulfonyle ont été ajoutés par portions, en remuant,. à une solution de 39,5 g. de pi-nitro- benzylamine dans 200 cc, d'acétone réactif. Il s'est développé une grande quantité de .chaleur et il y a eu commencement de formation d'un précipité jaune. On a laissé reposer le mélange
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jusqu'au lendemain. On a filtré le solide et évaporé le filtrat à siccité sous pression réduite, de façon à laisser un solide gluant. Les deux charges de solide ont été traitées séparément avec de l'eau, et les portions insolubles ont été filtrées, lavées et séchées.
Ces portions ont été combinées et mises en suspension dans 400 cc. d'eau et l'on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 20% aussi longtemps qu'il y a eu dissolution. Le mélange a été filtré et la matière insoluble abandonnée. Le filtrat a été traité avec du charbon de bois et la N-(p-nitro-
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benzyl)-4-carboxybenzène-'sulfonylamide a'été précipitée avec de l'acide chlorhydrique. Le produit obtenu a été dissous dans du bicarbonate de sodium aqueux et une petite fraction insoluble a été filtrée et abandonnée.
Le produit a été récupéré par aci- dification après traitement avec du charbon de bois.. 19 g. de ce produit ont ensuite été dissous dans 400 cc. de "Cellosolve" de méthyle et l'on a ajouté 50 cc. d'une solution d'acide chlor- hydrique dans l'alcool isopropylique (contenant 0, 06 g. de HC1 par cc.), ainsi que 30,5 g. de charbon de bois palladinisé à titre de catalyseur.. Le mélange a été soumis à une hydrogéna- tion à la pression atmosphérique. La réduction s'est effectuée régulièrement, sauf un ralentissement lors de la précipitation de 1'hydrochloreue du produit. La quantité théorique d'hydrogène a été absorbée. Le "Cellosolve" de méthyle a été séparé sous une pression réduite et au bain-marié chaud.
On a ajouté de l'eau au résidu, et ensuite de l'hydroxyde de sodium dilué, pour dissoudre le produit. Le catalyseur a été séparé par fil- tration et le filtrat a été rendu légèrement acide au rouge congo et réfrigéré. Le produit, c'est-à-dire le p-carboxyphényl-
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sulfonamicio-p...alJ1inophényl-rnéthane, a été filtré, lavé et séché, et épuré en le dissolvant dans un litre de "Cellosolve" de mé- thyle en ébullition, qui contenait environ 5% d'eau. La solution chaude a été traitée avec du charbon de bois et ensuite chauffée à nouveau jusqu'à ébullition. Tout en.continuant à bouillir,
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elle a été diluée avec un litre d'eau chaude, et l'on a laissé le produit se cristalliser.
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19.- aàoe (m;éminobenzyisulfonamido)-benzorgue : on a traité le chlorure de m-Nitrobenzyle avec du thiosulfate de sodium et l'on a chloré le produit de la réaction conformément au procédé général faisant l'objet du brevet américain 2.293.971.
Pour obtenir le chlorure de m-nitrobenzylsulfonyle. 23 g. de chlorure de m-nitrobenzylsulfonyle ont été ajoutés lentement et par portions à une solution de 16,5 g. de p-aminobenzoate d'éthyle dans 30 cc. de pyridine sèche. Au bout de trois heures, on a dilué le mélange réactionnel avec 50 cc. d'alcool et l'on a acidifié la solution avec 30 cc. d'acide chlorhydrique concentré.
Le p-(m-nitrobenzylsulfonamido)-benzoate d'éthyle cristallin a été séparé par filtration et recristallisé depuis le "Cello- solve" de méthyle. Dans une suspension de 21,7 g. du produit ainsi obtenu dans 200 cc. de "Cellosolve" de méthyle, on a introduit 2 g. de charbon de bois palladinisé comme catalyseur et 15 cc. d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été agité dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption du gaz a été complète. Le catalyseur a été séparé par filtration, et le filtrat évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu a ensuite été mis dans l'eau et l'on a neutralisé la solution.
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Le p-(m-aminobenzylsulfonoiido)-benzoate d'éthyle cristallin a été séparé et recristallisé à partir d'alcool. 20 g. du produit ainsi obtenu ont été dissous dans une solution (125 cc.) d'hydroxyde de sodium à 5% et l'on a chauffé la solution pendant 15 minutes,. Après traitement avec du charbon décolorant, on a acidifié la solution avec de l'acide acétique, et l'acide p-(m- aminobenzylsulfonamido)-benzoique qui s'est séparé a été re- cristallisé depuis l'alcool. '
21.- p-aminophényo p-carboxyphényl sulfone :28 g. de p- nitrophényl p-tolyl sulfone ont été dissous dans 100 cc. d'acide
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acétique glacial et l'on a chauffé la solution presque jusqu'au point d'ébullition.
A cette .solution on a ajouté une solution de 25 g. d'oxyde chromique dans 125 cc. d'acide acétique glacial et 30 cc d'eau, l'introduction se faisant par portions et de telle manière que la solution était maintenue au point d'ébulli- tion. Une fois cette introduction achevée, on a laissé bouillir le mélange pendant 2 heures. On a séparé l'acide acétique sous une pression réduite, on a lavé le résidu, à l'eau et on l'a mis finalement dans une solution aqueuse de diéthanol aminé. La matière insoluble a été séparée par filtration, et le filtrat acidifié avec de l'acide chlorhydrique. L'acide p-nitrobenzène- sulfonylbenzoîque qui s'est précipité a été recristallisa depuis le "Cellosolve" de méthyle contenant une faible quantité d'eau.
Il a été dissous dans le "Cellosolve" de méthyle et réduit avec l'hydrogène en présence de charbon de bois palladinisé à titre de catalyseur. On a séparé le catalyseur et le solvant, et lavé le résidu à l'eau. Après recristallisation depuis l'alcool, le résidu a donné le p-amonophény p-carboxyphény) sulfone pur.
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25.- -a,cninobezz-c-carbox hén lamide: 49 g, d'acide anthranilique ont été dissous dans 500 cc. d'hydroxyde de sodium à 15% et l'on y a ajouté lentement, et en remuant, une solution dans l'acétone de 64 g. de chlorure de p-nitrobenzyle Le sel sodique qui s'est précipité a été séparé par filtration et dissous dans 1500 cc. d'eau. On a acidifié la solution avec l'acide chlorhydrique concentré. L'acide o-(p-nitrobenzamid)¯ benzoïque brut a été recristallisé depuis l'alcool à 50% Le produit recristallisé a été dissous dans l'alcool et hydrogéné en présence de 1,5 g. d'un catalyseur consistant en charbon de bois palladinisé à 10% et de 10 cc. d'acide chlorhydrique concentré.
Après retrait du catalyseur, 1'alcool a été évaporé et le pro- duit mis dans une solution aqueuse diluée de diéthanol amine.
Une acidification précise de cette solution a donné la p-aminobenz-
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o-ocarboxyphényl-amide qui fondait à 2250 avec décomposition, après recristallisation depuis l'alcool dilué.
26.- N-p-carboxyphényl-phénylacétamide : une solution de 30,9 g. de chlorure de phénylacétyle dans 60 cc. d'acétone a., été ajoutés lentement à une solution de 54,8 g. d'acide p-amino- benzoïque dans 440 ce. d'acétone, en remuant. Il s'est formé immédiatement un précipité de N-p-carboxyphényl-phényo acétamide et, après un repos, le solide a été filtré et mis en suspension dans 500 cc. d'eau à laquelle on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué, et a été ensuite filtré, lavé et séché. Une autre portion a été obtenue par évaporation de l'acétone. On a effectué une épuration par précipitation répétée avec l'acide depuis une solution alcaline après traitement avec le charbon de bois et recristallisation depuis l'alcool à 80%.
27.- p-carboxyphényl-Ó-tolylamine: un mélange de 20,5 g. d'acide p-aminobenzoîque de 19,0 g. de chlorure de benzyle, de 15,55 g. de carbonate de potassium et de 300 cc. d'eau a été chauffé à léger reflux pendant deux heures. Le solide qui s'est formé a été séparé par filtration, le filtrat a été traité avec un supplément de 6,33 g. de chlorure de benzyle et le mélange chauffé au reflux pendant deux nouvelles heures. Le solide a été séparé par filtration et joint au produit initial. La matière brute a été dissoute dans l'hydroxyde de sodium dilué, traitée avec du charbon de bois décolorant, filtrée, et acidifiée avec l'acide chlorhydrique dilué. Le produit blanc obtenu était un mélange de p-carboxyphényl Ó-tolyamine et d'acide p-dibenzyl- aminobenzoique.
Trois recristallisations depuis l'éthanol ont donné l'acide p-dibenzylamino-benzoique pur. Une concentration et un refroidissement des eaux-mères de recristallisation ont fourni la p-carboxyphényl -tolyl amine brute. Une recristallisation de la matière brute depuis l'éthanol dilué et ensuite depuis un mélange de hexane et de cyclohexane a fourni la p-carboxyphényl Ó-tolyl amine pure.
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L'invention est en outre illustrée, sans y être limitée,par les diverses formes de dosage'suivantes des différentes composi- tions en vue de l'administration par diverses voies, compositions dans lesquelles les numéros respectifs utilisés pour identifier l'adjuvant spécifique incorporé, correspondent à l'adjuvant parti- culier portant ce même numéro dans les listes qui figurent sur les pages 11 et 12 ci-dessus, et identifient ainsi ces adjuvants. a. Pastilles comprimées (ou "comprimés") on mélange uniformément 10,000 g. de lactose et 100,000 g. d'adjuvants 2, et l'on humidifie le mélange avec une quantité d'eau suffisante pour permettre une granulation facile.
On mélange intimement 2000 g. d'amidon de mais séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1000 g. de stéarate de calaium et l'on mélange le tout uniformément avec les 110.000 g. du mélange d'adjuvant 2 et de lactose granulés. Le mélange final est ensuite pastillé (en employant des emporte-pièces à courbure standard et à moule de 1/2''), ce qui donne 200,000 pastilles de 0,58 g. chacune et qui confièrent chacune 0,5 g. d'adjuvant 2. Si l'on remplace la quantité d'adjuvant 2 par la même quantité d'un autre adjuvant voulu quelconque, par exemple un des composés 1, 3, 4, 5 ou 6, on obtient des pastilles de même poids unitaire et ayant la même teneur en un quelconque de ces adjuvants. b.
Pastilles comprimées contenant la pénicilline : on mélange 10,000 g. de lactose avec 100,000 g. d'adjuvant 1 et l'on granule comme dans l'exemple précédent. On mélange 3375 g. de pénicilline sodium (1630 unités par mg), 2625 g. d'amidon de maïs séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1000 g. de stéarate de calcium, dans une atmosphère contrôlée, ajustée à une humidité relative de 10% à 21 C le tout étant ensuite mélangé, dans les mêmes conditions, avec la masse granu- lée d'adjuvant 1 et de lactose, et ensuite pastillé avec le même moule que dans l'exemple précédent, ce qui donne 200,000
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pastilles faisant 0,6 g.
et contenant chacune 0,5 g d'adjuvant 1 et 25000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). N'im- porte quel autre adjuvant voulu, par ex. un des composés 2 à 6 peut être utilisé au lieu de l'adjuvant 1, dans les mêmes quanti- tés que celui-ci, pour obtenir des pastilles de même poids, ayant la même teneur en n'importe quel autre de ces adjuvants. c. Pastilles comprimées, avec la pénicilline :
on mélange et l'on granule 100,000 g. d'adjuvant 2 et 16,000 g. de lactose comme indiqué plus haut. 6,749 g. de pénicilline sodium cristal- line (1630 unités par mg.), 2,651 g. d'amidon de mais séché, 600 g. de poudre de gamme de karaya, 2,800 g. de talc et 1200 g. de stéarate, de calcium sont mélangés entre eux dans des conditions atmosphériques contrôlées comme dans l'exemple précédent et sont ensuite mélangés dans les mêmes conditions avec la masse granulée d'adjuvant 2 et de lactose et pastillée avec le même moule, en donnant 200,000 pastilles de { , 0,65 g. chacune et contenant chacune 50.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) d.
Pastilles comprimées, avec le trisilicate de magnésium: 100,000 g. d'adjuvant 3 sont mélangés uniformément avec 3,000 g. de trisilicate de magnésium et 7,000 g. de lactose et sont en- suite humectés et granulés comme dans les exemples précédents.
2,000 g. d'amidon de mais séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2,500 g. de talc et 1.000 g. de stéarate de. calcium sont mélangés entre eux et ensuite mélangés avec la masse granulée , d'adjuvant 3, de trisilicate de magnésium et de lactose, et fina- lement pastillés avec le moule du même type que précédemment, en donnant 200,000 pastilles de 0,58 g. chacune, contenant cha- cune 0,5 g. d'adjuvant 3. e. Pastilles comprimées, avec pénicilline et trisilicate, de magnésium..*,
100,000 g. d'adjuvant 4,3,000 g. de trisilicate de magné- sium et 7,000 g. de lactose sont mélangés et granulés comme
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décrit précédemment.
On mélange, dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple précédent, 3,375 g. de la même pénicilline sodium cristalline, 2,625 g. d'arnidon de maïs séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1,000 g. de stéarate de calcium, et l'on mélange le tout avec la masse granulée d'adjuvant 4, de trisilicate de magnésium et de lactose, ce mélangeétant pastillé comme décrit précédemment, en donnant 200,000 pastilles de 0,6 g. chacune, contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant 4 et 25,000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) f. Pastilles comprimées, avec pénicilline et trisilicate de magnésium :100,000 g. d'adjuvant 5, 3000 g. de trisilicate ae magnésium et 13,000 g. de lactose sont mélangés et granulés de la manière décrite.
On mélange intimement, dans une atmos- phère contrôlée comme ci-dessus, 6,749 g. de la même pénicilline ae sodium cristalline, 2,651 g. d'amidon de maïs séché, 600 g. de poudre de gomme de karaya, 2,800 g. de talc et 1,200 g. de stéarate de calcium, le tout étant ensuite mélangé avec la masse granulée, et l'on procède au pastillage comme plus haut, pour obtenir 200,000 pastilles de 0,65g chacune, contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant 5 et 50,000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). g. Capsules garnies sèches : 540 kg. d'adjuvant 6 ont été enfermées dans des capsules télescopiques en gélatine, for- mat N 00 (couleur naturelle) avec 0,5 g. d'adjuvant par capsule. h.
Capsules sèches garnies avec pénicilline: Dans une atmosphère contrôlée comme dans les exemples précédents de com- positions contenant de la pénicilline, on mélange intimement et uniformément 25 kg. d'adjuvant 2, 850 g. de pénicilline sodium cristalline (comme celle utilisée ci-dessus) et 150 g. d'amidon de mais séché, le tout étant introduit dans des capsules, ce qui donne 50,000 capsules renfermant chacune 0,52 g. de mélange contenant 0,5 g. d'adjuvant 2 et 25,000 unités de pénicilline
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(plus un excédent de 10%). i.
Capsules sèches garnies, avec pénicilline : Comme dans l'exemple précédent, 25 kg. d'adjuvant 1, 1,690 g. de la même pénicilline sodium cristalline et 310 g. d'amidon de mats séché sont mélangés intimement et uniformément et enfermés dans des capsules de même type et de même format, ce qui donne 50,000 cap- sules contenant chacune 0,54 g. de mélange contenant 0,5 g. d'ad- juvant 1 et 50. 000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). j. Capsules sèches garnies, avec trisilicate de magnésium : 5 kg. d'adjuvant 3 et 1 kg. de trisilicate de magnésium ont été intimement et uniformément mélangés et introduits dans des capsu- les de même format,et de même type que précédemment, en donnant 50,000 capsules renfermant chacune 52 g. de mélange contenant 0,5 g. d'adjuvant 3. k.
Capsules garnies sèches, avec trisilicate de magnésium et pénicilline Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exem- ple b, on mélange intimement et uniformément 25 kg. d'adjuvant .2, 850 g. de la même pénicilline sodium cristalline et 150 g. de trisilicate de magnésium et l'on introduit le mélange dans des capsules de même format et de même type, ce qui donne 50,000 capsules renfermant chacune 0,52 g. de mélange et contenant 0,5 g. d'adjuvant et ;25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) .
1. Capsules garnies sèches, avec trisilicate de magnésium et pénicilline : Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exem- ple b, on mélange intimement et uniformément 25 kg. d'adjuvant 4, 1,69 kg. de la même pénicilline sodium cristalline et 310 g. de trisilicate de magnésium et l'on enferme le tout dans des capsu- les de même format et de même type, ce qui donne 50,000 capsules renfermant chacune 0,54 g. de mélange et contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant 4 et 50. 000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%).
Bien qu'on ait indiqué pour chacune de ces capsules garnies
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séchées l'adjuvant respectif particulier, celui-ci peut être remplacé par tout autre adjuvant approprié, par exemple un quel- conque des adjuvants 1 à 6. m. Capsules élastiques molles On disperse d'une manière homogène 50 kg. d'adjuvant 5 dans 50 kg. d'huile de maïs et l'on introduit la composition, de la manière connue, dans des capsules élastiques molles et hermétiquement fermées en feuille de géla- tine, de façon à obtenir 100.000 capsules contenant chacune 1 g. net de la composition. n.
Capsulesmollesélastiques. avecpénicilline: Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple b, on prépare une dispersion homogène de 1,69 kg. de la même pénicilline sodium cristalline dans 48,31 kg. d'huile de maïs et 50 kg. d'adjuvant 2 dispersés de la même manière dans cette huile, la composition résultante étant introduite, de la manière connue, dans des cupsules de gélatine molles comme dans l'exemple m, ce qui donne 100.00 capsules renfermant chacune 1 g. net de composition et contenant 0,5 g. d'adjuvant 2 et 25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10% ) o.
Capsules élastiques solubles 7,5 kg. de trisilicate de magnésium et 50 kg, d'adjuvant 6 sont mélangés intimement et uniformément et le mélange dispersé d'une manière homogène dans 42,5 kg. d'huile de maïs, la dispersion résultante étant introduite dans des capsules élastiques solubles, comme dans les deux exemples précédents, ce qui donne 100.000 capsules, renfer- mant chacune 1 g. net de dispersion et contenant 0,5 g.. d'adju- vant6. p. Capsulés élastiques solubles avec pénicilline ettri- silicate de magnésium :
Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple b, 1687 g. de la même pénicilline sodium cristalline, 7313 g. de trisilicate de magnésium et 50 kg.. d'adjuvant 1 sont mélangés intimement et uniformément et le mélange dispersé d'une
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manière homogène dans 41 kg. d'huile de maïs, la dispersion étant introduite dans des capsules élastiques solubles du même type que dans les trois exemples précédents, en donnant 100000 capsules renfermant chacune 1 g. net de dispersion et contenant 0,5 g. d'adjuvant 1 et 25. 000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%).
Alors que dans chacun des exemples précédents, des capsules élastiques solubles, on a incorporé respectivement un adjuvant particulier, on peut tout aussi bien incorporer n'importe quel autre adjuvant efficace approprié et dont on utilisera une quan- tité égale à celle de l'adjuvant remplacé, l'adjuvant de rempla- cement pouvant être par exemple un de ceux numérotés de 1 à 6.
Ceci s'applique également aux pastilles comprimées. q. Ampoules : 10 kg. d'adjuvant 2 sont mis en suspen- sion dans 50 litres (avec une forte approximation) d'eau distil lée et l'on ajoute 1452 g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant. On ajoute 390 g. de monophosphate potassique, ainsi que de l'eau distillée, de façon que le volume de la solution soit égal à 50 litres (pH - environ 7,4). La solution est ensuite introduite dans des ampoules pouvant conte- nir chacune 5 cc. de liquide, qui sont ensuite scellées à la flamme et stérilisées à l'autoclave pendant 20 minutes sous une pression de 15 lbs par pouce carré. r.
Ampoules : 250 g. de chlorobutanol hydraté sont dissous dans 50 litres (avec une forte approximation) d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes; on ajoute en remuant 16,67 kg. d'adjuvant 3 et l'on ajoute 2368 g. d'hydro- xyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant; on ajoute également 390 g. de monophosphate potassique, ainsi que de l'eau, de façon à obtenir au total 50 litres de solution.
La solution est filitrée et introduite dans des ampoules pouvant contenir chacune 5 cc. de liquide et qui sont ensuite scellées
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à la flamme et stérilisées à l'autoclave comme dans l'exemple précédent. s Ampoules scellées à la flamme remplies de pénicilline: On introduit en remuant 12,5 kg. d'adjuvant 4 dans 30 litres (avec une forte approximation) d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes; et l'on ajoute 1795 g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant 4.
On ajoute ensuite 390 g. de monophosphatepotassique; puis on introduit dans la solution, en remuant, et dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'exemple b, 169 g. de la même pénicil- line sodium cristalline, et l'on ajoute, en remuant, de l'eau en quantité suffisante pour amener le volume total de la solution à 30 litres. On introduit ensuite !2 cc. de cette solution dans cnacune des ampoules-fioles, prévues en nombre voulu, et présen- tant chacune un volume total de 20 cc.
Le contenu des fioles est ensuite rapidement congelé en les soumettant à une rotation dans un bain de "Cellosolve" de méthyle refroidi avec de l'acide carbonique solide "Dry-Ice" à -70 C et est soumis à une dessi- cation sous vide poussé, pendant 48 heures, par le procédé et l'appareil décrits dans le brevet américain ? 2,353,985, des bouchons de caoutchouc étant insérés dans le col de chaque réci- pient tant que le vide est encore maintenu. On fait cesser le vide, on enlève les récipients de l'appareil et l'on ferme à la flamme le prolongement du col en verre au-delà de l'extrémité supérieure des bouchons.
Peu avant l'emploi du produit, on rétablit le volume initial des ampoules-fioles avec de l'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes, Après réta- @lissemetn du volume du liquide à 20 cc la solution résultante est tamponnée à un pH de 7,4 et contient 100,000 unités de péni- cilline (plus l'excédent de 10% ) et 25% d'adjuvant 4. t. Ampoulesde suspension aqueuse: On dissout 250 g.' de chlorobutanol hydraté dans 50 1. (avec une forte approximation)
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d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes et l'on ajoute ensuite, et l'on dissout, 250 g. de poudre de catechu.
On introduit ensuite, en remuant, 10 kg. d'adjuvant 5 et l'on ajoute 1373 g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dispersion de l'adjuvant. On ajoute 3477 cc. d'acide chlorhydrique, ainsi qu'une quantité suffisante d'eau pour obtenir un volume total de 50 litres de suspension. La suspension aqueuse résultante est introduite dans des ampoules d'une contenance de 20 cc. chacune, lesquelles sont scellées à la flamme et stérilisées à l'autoclave pendant 20 minutes sous une pression de 15 lbs. par pouce carréo u. Ampoules de suspension huileuse, avec pénicilline :
3 kg. de cire blanche USP sont mélangés avec 35,127 kg. d'huile d'arachide épurée et chauffée suffisamment pour fondre et pour permettre une dispersion homogène de la cire blanche.
Pendant que ce mélange est encore suffisamment liquide, on ajoute, dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'ex. b, 10 kg. d'adjuvant 6 et 1873 g. de pénicilline calcium (734 unités/mg), le mélange étant remué jusqu'à ce qu'il devienne homogène. Chaque cc. de la suspension huileuse résultante con- tient 25.000 unités de pénicilline: (plus un excédent de 10%) et 0,2 g. d'adjuvant 6. La suspension est introduite dans des ampoules scellées à la flamme et contenant chacune un volume approprié de suspension, laquelle est aussi stable que la pré- paration ordinaire de pénicilline dans l'huile d'arachide.
Bien que chacun des exemples précédents de préparation particulière en ampoules comporte un adjuvant déterminé, chacun de ces exemples peut être préparé avec un autre adjuvant effi- cace convenable, par exemple un quelconque des adjuvants 1 à 6. v. Elixir : Dans 100 litres (avec une forte approxima- tion) d'eau distillée, on dissout 25 kg. de sel sodique de l'adju- vant 2. On y ajoute une solution de 100 g. de "Fraise artifi- cielle Synfleur" essangée d'amarante (rouge N 2 pour alimenta-
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tion pharmacie et cosmétiques) dissous dans 17,9 litres d'alcool USP On ajoute à la solution résultante 10 kg. de saccharose et une quantité d'eau suffisante pour obtenir un volume total de 100 litres.
L'élixir résultant contient 17% d'alcool etchaque cuillerée à café de cet élixir contient 1 g. d'adjuvant, Chaque adjuvant particulier peut être remplacé par la même quantité de n'importe quel autre adjuvant efficace convenable, par exemple un quelconque des adjuvants 1 à 5. L'arôme artificiel à la fraise peut être remplacé par n'importe quel autre arôme convenable, tout comme le colorant amarante autorisé. w Solution isotonique stérile: On dissout 0,5 kg. de chlorobutanol hyaraté dans 100 litres (avec forte approximation) d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes, on dissout dans cette solution 5 kg. de sel sodique de l'adjuvant et l'on ajoute une quantité d'eau suffisante pour obtenir un volume total de 100 litres.
La solution stérile et isotonique résultante peut être introduite dans des récipients ayant une contenance de 100 cc.
Dans les divers exemples de a à w, chaque fois qu'on ne donne pas une spécification particulière d'un ingrédient indivi- duel, il va de soi que celui-ci est utilisé en une qualité qui convient en vue de l'incorporation dans les préparations pharma- ceutiques.
Bien que l'invention ait été illustrée par la description de certains modes de réalisation spécifiques, il est bien entendu qu'elle est susceptible de nombreuses substitutions, modifications ou variantes, tout en restant dans le cadre des revendications ci-après.
REVENDICATIONS.
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