DE3780361T2

DE3780361T2 - Gastroprotektives verfahren und zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3780361T2
Application number: DE8787103264T
Authority: DE
Inventors: Randy J Koslo; Alison B Lukacsko
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-04-29
Filing date: 1987-03-06
Publication date: 1992-12-17
Anticipated expiration: 2007-03-07
Also published as: EP0248150B1; ES2042511T3; US4965065A; GR3005208T3; DE3780361D1; EP0248150A1

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung, das ein reduziertes Potential zu einer durch ein nicht-steroidales, anti-inflammatorisches Medikament (im folgenden als NSAID bezeichnet) induzierten, gastrointestinalen Schädigung besitzt und das ein derartiges NSAID und ein schützendes Mittel gegen gastrointestinale Schädigung umfaßt. Die erfindungsgemäßen Mittel sind nützlich bei der Behandlung von Zuständen und Symptomen, die üblicherweise durch die Verabreichung von NSAIDs behandelt werden, z.B. Kopfschmerzen, mit Arthritis und anderen systemischen Erkrankungen assoziierte Schmerzen und Entzündungen und erhöhte Körpertemperatur.
Aspirin und andere NSAIDs sind schon seit langem die beliebtesten Wirkstoffe zur der Behandlung von Schmerzen, Entzündungen und Fieber. Einer ihrer Nachteile ist jedoch, daß sie bei ihrer Anwendung manchmal von einer gastrointestinalen Schädigung und/oder Blutung begleitet sind. Dies kann ein besonders schweres Problem werden, wenn ein NSAID auf Dauer und in großen Dosen gegeben werden muß, um die Symptome zu bekämpfen, z.B. bei der Behandlung von Arthritis.
In Surgical Forum, Band 28, 1977, Seiten 357-359, ist der Schutz der Magenschleimhaut vor Aspririn-induzierten Erosionen durch erhöhten Blutfluß beschrieben. Der erhöhte Blutfluß wird durch intra-arterielle oder intravenöse Verabreichung von Isoproterenol erreicht. Die Erhöhung des Blutflusses soll experimentell erzeugte, erosive Gastritis verhindern oder lindern.
In Japan. J. Pharmacol. 29, 670 (1979) ist die Wirkung verschiedener Wirkstoffe und der Vagotomie bei Indomethacin induzierten Magengeschwüren bei Ratten beschrieben. Unter den verschiedenen Wirkstoffen, die getestet wurden, befand sich Isoproterenol, das zehn Minuten vor der Indomethacin-Behandlung subcutan verabreicht wurde. In diesem Experiment ergab die Isoproterenol-Verabreichung eine Inhibierung der Indomethacin induzierten Ulkusbildung.
Eur. surg. Res. 9: 252-257 (1977) beschreibt die Wirkung von Salbutamol auf akute, Indomethacin induzierte Magengeschwürbildung bei Ratten. Salbutamol wurde subkutan, d.h. parenteral, 15 Minuten vor der subkutanen Verabreichung von Indomethacin verabreicht. Es wurde gefunden, daß Salbutamol in diesem Experiment die Magenschleimhaut der Ratten vor Indomethacin induzierter Geschwürbildung schützte.
Es wurde nun gefunden, daß NSAID induzierte, gastrointestinale Schädigung und inbesondere gastrointestinale Schleimhautschädigung signifikant vermindert werden kann, wenn adrenerge beta-Agonisten gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht werden. Die adrenergen beta-Agonisten bilden eine relativ gut definierte Klasse pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie durch Stimulieren der adrenergen beta-Agonistenrezeptoren wirken. Diese Rezeptoren liegen in zwei Arten vor, als beta-1- oder beta-2-Rezeptoren. Adrenerge beta-Agonisten können an der einen oder an der anderen Rezeptorart oder an beiden Rezeptorarten wirken. Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung kommen alle Mechanismen zum Tragen.
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung, das ein reduziertes Potential zu einer durch ein nicht-steroidales, antiinflammatorisches Medikament (NSAID) induzierten, gastrointestinalen Schädigung besitzt und das in Kombination eine therapeutisch wirksame Menge eines NSAID und eine schützende Menge eines adrenergen beta-Agonisten, ausgewählt unter Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Bitolterol, Isoetharin, Colterol, Ritodrin, und den pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, umfaßt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines adrenergen beta-Agonisten, ausgewählt unter Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Bitolterol, Isoetharin, Colterol, Ritodrin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Dyspepsie.
Unter den adrenergen beta-Agonisten sind Isoproterenol, das ein gemischter beta-1- und beta-2-Agonist ist, und Terbutalin, das ein beta-2-Agonist ist, von besonderem Interesse. Beispiele anderer erfindungsgemäß brauchbarer beta-Agonisten sind - Metaproterenol, Albuterol und Ritodrin. Sie können alle als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden.
Die NSAID bilden auch eine bekannte Klasse von Wirkstoffen, die antiinflammatorische Analgetika sind. Diese besitzen die gemeinsame Eigenschaft, die Bildung von Prostaglandinen zu inhibieren, welche eine Schutzwirkung auf die gastrointestinale Schleimhaut haben, siehe Goodman and Gillman "The Pharmacological Basis for Therapeutics" 7. Auflage, S. 678. Aufgrund dieser inhibierenden Wirkung hat die orale Verabreichung der Wirkstoffe dieser Klasse leicht eine gastrointestinale Schädigung und/oder Blutung zur Folge, welches das Problem ist, das durch die vorliegende Erfindung vermindert oder eliminiert werden soll.
Zahlreiche NSAIDs, die erfindungsgemäß zur Anwendung kommen, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die bekannteste Gruppe sind die Salicylate mit Aspirin als wichtigstem Beispiel. Eine weitere Gruppe der in dieser Erfindung genutzen NSAID sind die Propionsäurederivate. Diese Gruppe umfaßt zum Beispiel Ibuprofen und Naproxen. Eine weitere Gruppe der hier verwendbaren NSAID sind die Fenamate und strukturell eng mit ihnen verwandte Verbindungen. Beispiele derartiger Verbindungen sind Mefenamsäure, Natrium-Meclofenamat, Diclofenac und dessen Natriumsalz. Zu der erfindungsgemäßen NSAID-Klasse gehören auch die Indolderivate (z.B. Indomethacin); Pyrrolalkansäurederivate (z.B. Tolmetin); Pyrazalonderivate (z.B. Phenylbutazon); und Oxicame (z.B. Piroxicam).
Das quantitative Verhältnis des NSAID zu adrenergen beta- -Agonisten, die in den vorliegenden Mitteln enthalten sind, kann auf der Basis der durchschnittlichen Tagesdosis des Mittels ausgedrückt werden, d.h. Milligramm/pro kg Körpergewicht/pro Tag. In diesem Fall wird die Durchschnittsdosis des Mittels im allgemeinen 10 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag NSAID und 0.0003 mg/kg/Tag bis 500 mg/kg/Tag eines adrenergen beta-Agonisten oder einer Kombination adrenerger beta-Agonisten sein, wobei der Bereich von 15 mg/kg/Tag bis 75 mg/kg/Tag NSAID und 0,1 mg/kg/Tag bis 10 mg/kg/Tag des adrenergen beta-Agonisten bevorzugt ist.
Die Dosiseinheitsformen der vorliegenden Produkte werden so formuliert, daß sie leicht oral verabreicht werden können. Jede dieser Einheiten umfaßt im allgemeinen 200 mg bis 500 oder 600 mg NSAID und 0,7 mg bis 70 mg eines oder einer Kombination der adrenergen Agonisten. Zur therapeutischen Anwendung wird der adrenerge beta-Agonist normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das als wesentlichen, aktiven Bestandteil mindestens einen Agonisten in Form der Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Eine große Zahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat eine Tablette sein, in Pulver- oder granulärer Form in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden oder in Form einer Pastille, Tablette oder Kapsel vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel oder wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach konventionellen, dem gewünschten Präparat entsprechenden Verfahren hergestellt.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Mittel hängt nicht nur von solchen Faktoren wie dem Gewicht des Patienten ab, sondern auch von dem Grad der gewünschten Magensäure-Inhibition und der Wirkung der bestimmten, verwendeten Verbindung. Die Entscheidung, welche Dosis verwendet werden soll, liegt im Ermessen des Arztes. Im unten beschriebenen Test mit Hunden mit Heidenhain- -Tasche besitzt Cimetidin einen oralen ED&sub5;&sub0;-Wert von etwa 3,3 uMol/kg. Die übliche orale Cimetidin-Dosis für erwachsene Menschen ist 300 mg vier mal am Tag. Die übliche orale Anfangsdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen für Erwachsene für diese Verbindung läßt sich leicht aus deren oralen ED&sub5;&sub0; im selben Test bestimmen. Wenn also der orale ED&sub5;&sub0; 0,33 -Mol/kg ist, wäre die übliche orale Anfangsdosis etwa 30 mg vier mal am Tag, etc. Diese Anfangsdosen (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) können natürlich durch Einstellen der Dosen auf die besonderen Umstände des jeweiligen Patienten variiert werden. Bei den bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung enthält jede orale Dosiseinheit den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 mg bis 300 mg und am bevorzugtesten 1,0 mg bis 100 mg. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 4 mal am Tag verabreicht.
Je nachdem welche Dosierungsform verwendet wird, können die erfindungsgemäßen Mittel auch andere Adjuvantien enthalten, die bei der Formulierung der jeweiligen Dosierungsform oder bei deren Verabreichung nützlich sein kann. So können die erfindungsgemäßen Produkte, wenn sie zum Beispiel als Tablette verabreicht werden, auch Gleitmittel, Exzipienten, Bindemittel, Disintegriermittel und/oder Geschmacksstoffe enthalten. Darüberhinaus können diese Produkte auch andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, wie Puffer, Decongestationsmittel, analgetische Adjuvantien, Antihistamine, Expektorantien, Antitussiva, Diuretika, andere Analgetika, andere antiinflammatorische Mittel, andere Antipyretika, andere Antirheumatika, Antioxidationsmittel, Vasodilatatoren, die glatten Muskeln relaxierende Mittel, die Skelettmuskeln relaxierende Mittel, Bronchodilatatoren, Vitamine, Spurenmineralien, Aminosäuren und/oder biologische Peptide.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in einer Vielzahl von Formen vorliegen. Wie oben erwähnt, können sie in Form von Tabletten vorliegen. Die NSAID und die adrenergen beta- Agonisten können jedoch in Pulver- oder granulierter Form in einnehmbaren Kapseln, wie Gelatinekapseln, enthalten sein. Die vorliegenden Mittel können auch in Form von Suspensionen oder Lösungen der obigen Bestandteile in einem geeigneten, flüssigen Medium oder in Form von Pulvern, verpackt in geeigneten Papierhüllen, vorliegen.
Der Mechanismus, durch den die adrenergen beta-Agonisten vor gastrointestinaler Schädigung schützen, wenn sie als alleiniger phamazeutisch wirksamer Bestandteil oder zusammen mit dem NSAID verabreicht werden, ist nicht ganz klar. Ein Faktor scheint ziemlich sicher zu sein und zwar, daß die Wirkung nicht unbedingt nur mit der Inhibierung der Magensäuresekretion zu tun hat. Dies wird durch die Beobachtung gestützt, daß zum Beispiel Schutz vor Magenschädigung bei bestimmten Isoproterenoldosen festgestellt wurde, obwohl der pH des Mageninhaltes im wesentlichen der gleiche war wie der pH des Kontrollmagens. Wie von M. H. Steven et al. im Abstract of Papers; "Gastroenterology", Band 88, Nr. 5, Teil 2 auf Seite 1600, berichtet wurde, war, obwohl Isoproterenol bei der Steuerung der durch Gastrin und Acetylcholin stimulierten Magensekretion eine Rolle spielte, die Histamin stimulierte Säuresekretion resistent gegenüber der Inhibierung durch Isoproterenol. Im übrigen ist zu bemerken, daß Steven et al. nicht die Wirkung der kombinierten Verarbreichung von Aspirin mit Isoproterenol gemessen haben.

Bestimmung der gastrischen, antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer Magenfistel

Es werden männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 - 260 g zum Zeitpunkt der Kanülenimplantation verwendet. Die Form und Implantation der Kanülen aus rostfreiem Staht in die Vorderwand des Vormagens entsprechen im wesentlichen der von Pare et al. (Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)) beschriebenen Art. Die Fistelkomponenten sind so gewählt und das operative Verfahren wird so durchgeführt, wie in den oben genannten Publikationen beschrieben. Postoperativ werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Bodem mit Sägespänen gehalten und erhalten während der gesemten Rekonvaleszenzzeit Nahrung und Wasser ad libitum. Die Tiere werden mindestens 15 Tage lang nach dem operativen Verfahren nicht zu Testzwecken verwendet.
20 Stunden vor Beginn des Testverfahrens erhalten die Tiere keine Nahrung mehr, erhalten aber Wasser ad libitum. Direkt vor dem Sammeln wird die Kanüle geöffnet und der Magen vorsichtig mit 30-40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wassergewaschen, um den gesamten restlichen Inhalt zu entfernen. Der Katheter wird dann statt des Schraubstopfens in die Kanüle geschraubt, und die Ratte wird in einen druchsichtigen, rechteckigen Plastikkäfig gesetzt, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch ist. Im Boden des Käfigs ist ein Schlitz, der etwa 1,5 cm breit, 25 cm lang und in der Mitte des Käfigs ist. Durch diesen Schlitz hängt der Katheter. Auf diese Art wird die Ratte nicht behindert und kann sich während der Entnahmezeit frei im Käfig bewegen. Der Rest des Versuchs wird durchgeführt wie von Ridley et al. (Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)) beschrieben.
Die Magensekrete, die während der ersten Stunde nach der Magenwaschung gesammelt werden, werden nicht verwendet, da sie verunreinigt sein können. Zur Bewertung bei oraler Applikation wird der Katheter dann von der Kanüle entfernt und durch den Schraubstopfen ersetzt. Wasser (2 ml/kg) wird über Magenintubation oral verabreicht, und das Tier wird 45 Minuten in den Käfig gesetzt. Danach wird der Schraubstopfen entfernt und durch einen Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikvial befestigt worden ist, um die Magensekrete zu sammeln. Während der nächsten zwei Stunden wird eine Probe gesammelt (dies ist die Kontrollsekretion), der Katheter wird entfernt und durch den Schraubstopfen ersetzt. Der Testwirkstoff wird jetzt oral in einer Menge von 2 ml/kg über Magenintubation verabreicht. 45 Minuten später wird der Schraubstopfen wieder entfernt und durch den an einem kleinen Plastikvial befestigten Katheter ersetzt. Eine weitere, während der nächsten 2 Stunden gesammelte Probe wird mit der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung des Testwirkstoffes zu bestimmen.
Wenn die Testverbindungen nach parenteraler Applikation bewertet werden sollen, wird dem Tier ip oder sc der Träger für die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg sofort nach Sammeln der ersten, nicht verwendeten 60 Minuten Probe injiziert. Während der nächsten 2 Stunden wird eine Probe gesammelt (Kontrollsekretion) und den Tieren wird entweder ip oder sc die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg injiziert. Eine weitere Probe wird während der nächsten 2 Stunden gesammelt und mit der Kontrollprobe verglichen, um den Effekt des Wirkstoffes zu bestimmen.
Die Proben werden zentrifugiert und zur Mengenbestimmung in eine graduierte Zentrifugenröhre gegeben. Titrierbare Azidität wird durch Titration einer 1 ml Probe auf pH 7,0 mit 0,2 N NaOH gemessen, wobei eine Autobürette und ein elektrometrisches pH-Meter (Radiometer) verwendet werden. Titrierbare Säure (Säureaustoß) wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert wird.
Die Ergebnisse werden als prozentuale Inhibierung relativ zu den Kontrollmessungen ausgedrückt. Dosis-Wirkungs-Kurven werden erstellt und die ED&sub5;&sub0;-Werte durch Regressionsanalysen berechnet. Mindestens drei Ratten werden für jede Dosis verwendet und ein Minimum von drei Dosen wird zur Bestimmung einer Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen.
Zwei der standard-Tier-Modelle zur Bestimmung von gastrischer, antisekretorischer Aktivität der Antagonisten sind die Ratte mit einer Magenfistel und der Hund mit einer Heidenhain- Tasche. Vergleichsdaten zwischen Metaproterenol, einem bekannten adrenergen beta-Agonisten, und Cimetidin, einem bekannten H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten und wirkungsstarken Inhibitor der Magensekretion, ist in Tabellen I und II dargestellt: Tabelle I Gastrische Antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer Magenfistel ED&sub5;&sub0;-Werte (mg/kg) für orale Behandlung Metaproterenol Cimetidin Wirkungsverhältnis (Cimetidin - 1) * (95% Vetrauensgrenze)

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität beim Hund mit einer Heidenhain-Tasche

Vor dem operativen Eingriff werden hematologische Profile und Blutchemieprofile erstellt und eine Einschätzung des allgemeinen Gesundheitszustandes der ausgewählten weiblichen Hunde vorgenommen. Die Hunde werden mit Tissue Vax 5 geimpft und während einer Beobachtungszeit von vier Wochen in üblichen Tierbehausungen untergebracht, damit inzipiente Krankheiten zum Vorschein kommen können. 24 Stunden von dem Eingriff erhalten die Hunde keine Nahrung, aber Wasser ad libitum.
Es wird mit Natriumpentothal (Abcott) 25-30 mg/kg iv anasthesiert. Die nachfolgende Anästhesie wird mit Methoxyfluran (Pitman-Moore) aufrechterhalten. Ein Mittelschnitt entlang der Linea Alba Xiphoid zum Umbilicus ermöglicht eine gute Exposition und ein leichtes Verschließen. Der Magen wird in das Operationsfeld heraufgezogen, die Curvatura major wird an mehreren Punkten gedehnt, und Klemmen werden entlang der gewählten Schnittlinie angebracht. Die Tasche wird aus dem Korpus des Magens gemacht, damit reiner Parietalzellsaft erhalten wird. Etwa 30% des Korpusvolumens werden abgetrennt. Die Kanüle besteht aus leichtem, biologisch inerten Material, wie Nylon oder Delrin, mit Abmessungen und Ansatzstellen gemäß DeVito und Harkins [J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)]. Postoperativ werden die Hunde mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die folgenden 2-3 Monate dienen zur Rekonvaleszenz. Die Experimente werden folgendermaßen ausgeführt: Die Hunde erhalten vor jedem Experiment über Nacht (18 Stunden) keine Nahrung, Wasser aber ad libitum. Die Hunde werden in einer Halteschlinge plaziert und eine Vena saphena zur Wirkstoffverabreichung mit einer Kanüle versehen. Histamin als Basis (100 ug/kg/h) und Chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/kg/h) werden kontinuierlich mit einer Harvard Infusionspumpe infundiert (in einer Menge von 6 ml/h).
Eine 90-Minuten dauernde Infusion wird durchgeführt, damit die Hunde einen Gleichgewichtszustand in der Säureproduktion erreichen. Zu diesem Zeitpunkt wird der Wirkstoff oder normale Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit dem sekretionsanregenden Mittel in einer Menge von 0,5 ml/kg während einer Zeit von 30 Sekunden verabreicht. Wenn orale Studien ausgeführt werden sollen, wird der Wirkstoff über eine Magensonde in einer Menge von 5 ml/kg verabreicht. Die Infusion des sekretionsanregenden Mittels wird fortgesetzt und während 4,5 Stunden werden Proben des Magensaftes genommen, die jeweils während 15 Minuten gesammelt werden. Jede Probe wird auf 0,5 ml genau gemessen und titrierbare Azidität wird durch Titrieren einer 1 ml Probe auf pH 7,0 mit 0,2 N NaOH bestimmt, wobei eine Autobürette und ein electrometrischer pH-Meter (oder Radiometer) verwendet werden. Titrierbarer Säureausstoß wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert wird.
Die Ergebnisse werden als prozentuale Inhibition relativ zu den Kontrollmessungen ausgedrückt. Die Dosis-Wirkungs-Kurven werden erstellt und die ED&sub5;&sub0;-Werte durch Regressionsanalyse berechnet. Es werden 3 bis 5 Hunde für jede Dosis verwendet und mindestens drei Dosen werden zur Bestimmung einer Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen. Tabelle II Gastrische Antisekretorische Aktivität Hund mit einer Heidenhain-Tasche ED&sub5;&sub0;-Werte (mg/kg bei oraler Behandlung) Metaproterenol Cimetidin Wirkungsverhältnis (Cimetidin - 1)
Die Wirkungsverhältnisse in den oben beschriebenen, antisekretorischen Ratten- und Hunde-Modellen sind 0,58 bzw. 14,2.
Cytoprotektive Aktivität wurde in fünf Testmodellen bewertet. Metaproterenol wurde mit Cimetidin als Schutzstoff verglichen. Der Begriff "Cytoprotektion" beschreibt das Phänomen, daß einige Mittel die Magenschleimhaut vor einer Schädigung schützen, die durch eine Vielzahl von schädigenden Stimuli hervorgerufen wurden. Die Tests werden primär als Sekundärmodelle zur Bewertung von Mitteln verwendet, deren gastrische, antisekretorische Aktivität und/oder Aktivität in Primär (antisekretorisch)-Modellen bestätigt ist. Im vorliegenden Fall wurde der adrenerge beta-Agonist Metaproterenol mit der cytoprotektiven Wirkung von Cimetidin verglichen. Die schädigenden Stimuli in dem vorliegenden Test sind Ethylalkohol, Aspirin und Stress, Salzsäure und Indomethacin. Die jeweiligen Tests wurden wie unten beschrieben durchgeführt:

Ethylalkohol

Man verwendet 3,0 ml/kg Ethylalkohol (100 %) als nekrotisierendes Mittel und erhält neben den Daten über Magenläsionen noch zusätzliche Daten.
Es werden ausgewachsene, männliche Long-Evans Ratten mit einem Gewicht von 275-300 g (Blue Spruce Farms, Alton, New York) verwendet. Die Tiere werden einzeln in Käfigen aus rostfreiem Stahl mit Maschendrahtboden gehalten. Die Käfige sind in sechs Gruppen zu je fünf angeordnet und mit Nummern versehen. Nahrung und Wasser werden 24 bzw. 1 1/2 Stunden vor der ETOH- Exposition entfernt. Die Tiere erhalten die Testverbindungen entweder p.o., s.c. oder i.p. (3-12 ml/kg) 60 Minuten vor der Verabreichung von 100%igem Ethanol (3,0 ml/kg, per Sonde). Zu bestimmten Zwecken kann das Wasser zu anderen Zeiten entfernt werden oder der Wirkstoffvorbehandlungszeitraum geändert werden. Sechzig Minuten nach der Verabreichung von Ethanol werden die Tiere durch Verabreichen von T-61 (Hoechst), 0,2 ml i.p., getötet.
Ein Bauchschnitt wird durchgeführt und nach Klammern der Speiseröhre knapp über dem Speiseröhrensphinkter mit Klemmen wird der Magen vorsichtig aus der Bauchhöhle gehoben. Zwei Schnitte werden gemacht, etwa 6,4 mm (1/4 inch) unter der Pylorusklappe und 6,4 mm (1/4 inch) über dem Speiseröhrensphinkter. Dann wird der Magen schnell und ohne Verlust des Mageninhalts entfernt. Die Größe des Magens, einschließlich des Inhalts, wird mit klein, mittel oder groß bewertet. Die Mägen werden entlang der der Curvatura major aufgeschnitten und der Inhalt in graduierte Zentrifugenröhrchen gegeben. Proben des Magensaftes werden zentrifugiert. Das Gesamtvolumen und der Gehalt an Feststoffen und Mucus werden auf 0,1 ml genau geschätzt; Na&spplus;- und K&spplus;-Gehalt des Magensaftes und der pH wird bestimmt.
Unter diesen Bedingungen verursacht Ethanol starke makroskopische Läsionen im Magenfundus, jedoch werden nur sehr selten starke makroskopische Veränderungen im Vormagen beobachtet. Selten treten bei einem Kontrolltier etwas Rötung oder Hyperämie und/oder kleine Petechien im Vormagen auf. Normalerweise werden keine für Fundusschädigungen charakteristische Läsionen beobachtet. Aus diesem Grund wird der Vormagen (zusammen mit nicht-Magen Gewebe) entfernt und nicht untersucht. Darüberhinaus erleichtert die Abwesenheit des Vormagens die Photographie und Gesamtuntersuchung des übrigen Magens.
Der Fundus-Pylorus-Magen-Rest wird mit Wasser gespült und flach in eine Standardposition gelegt. Das Gewebe wird mit einer Polaroidkamera mit einem Objektiv für Nahaufnahmen photographiert. Die Zahl der Läsionen wird von dieser Photographie bestimmt. Jedes Photo beinhaltet eine Bezugsskala in mm. Man bestimmt den gesamten Läsionsbereich einzelner Geschwüre (mm²) und addiert diese Zahlen, zur Bestimmung der Gesamtgeschwürfläche für einen Magen. Kleine, gut definierte, aber deutlich sichtbare Punkte (Petechien) sind oft vorhanden; die gesamte Fläche des Konglomerats wird bestimmt und zu der Gesamtzahl addiert. Es können Unterschiede in der Bewertung der Geschwürzahl bei den einzelnen Personen vorkommen, da selbst Photos in bester Qualität noch kleine Schatten, Schattierungen, überbelichtete Flecken und unregelmäßig geformte Geschwüre aufweisen.
Standardphotos zeigen das Original in etwa der doppelten Größe. Einen Schätzwert der tatsächlichen Geschwürfläche erhält man, indem man den Flächenwert durch vier dividiert. Für jede Behandlungsgruppe with die mittlere Fläche berechnet. Hiervon wird die prozentuale Inhibierung (I) der Läsionsbildung berechnet als:
I = Läsionszahl (Kontrolle) - Läsionszahl (behandelt)/Läsionszahl (Kontrolle) X 100
Die mittlere Geschwürzahl für die Kontrollgruppe wird dafür verwendet, um "I" zu berechnen, jedoch werden normalerweise einzelne Läsionszahlen in den wirkstoffbehandelten Gruppen verwendet. In manchen Fällen ist die beobachtete Behandlungszahl größer als der mittlere Kontrollwert; in diesen Fällen wird jene Zahl als der mittlere Kontrollwert genommen (die Verschlechterung der Läsionsbildung wird nicht beachtet). In ganz seltenen Fällen werden die Daten eines Tieres nicht verwendet, wenn z.B. Faeces im Magen gefunden werden.
In Dosis-Wirkungs-Studien wird der ED&sub5;&sub0;-Wert (die Dosis bei der 50% Inhibierung der Läsionsbildung stattfindet) anhand der Probitanalyse bestimmt.

Aspirin + Streß

Männliche Long Evans Ratten (etwa 275-300 g) werden zu sechst mindestens drei Tage in Käfigen gehalten, wobei sie Nahrung und Wasser ad libitum erhalten. Vor dem Experiment wird den Ratten 24 Stunden die Nahrung und eine Stunde das Wasser entzogen. 30 Minuten bevor die Tiere dem Kälte-Restriktions- Stress unterworfen werden, wird den Ratten durch Magenintubation (6 ml/kg) Aspirin (80 mg/kg) homogenisiert mit Methylcellulose (0,1%) in Wasser verabreicht. Die Testwirkstoffe werden 60 oder 30 min vor der Aspirinmischung entweder oral oder parenteral verabreicht. Jede Kontrollgruppe der mit Wirkstoff behandelten Tiere besteht aus 5 Ratten. Bei der Multistreß- Methode wird die mit einer Dosis behandelte Ratte in eine belüftete Plastikröhre gesperrt, die an einem Ende mit einem Gummistopfen verschlossen ist. Das offene Ende wird dann mit einem zweiten Stopfen geschlossen, und die Röhre wird 2 Stunden in eine Umgebungskammer bei 4-5ºC gegeben. Die Röhre enthält mehrere 9,5 mm (3/8 inch) Löcher zum Atmen und ist etwa zehn inch lang und zwei inch breit. Nach der zweistündigen Kälte- Restiktions-Periode wird jedes Tier mit einer Injektion T-61 Lösung (Hoechst) getötet.
Ein Bauchschnitt wird ausgeführt und der Magen durch Schnitte knapp über dem Speiseröhrensphinkter und knapp unter dem Pylorus entfernt. Der Magen wird entlang der Curvatura major geöffnet, und der Mageninhalt wird verworfen. Unter den beschriebenen Bedingungen verursacht Aspirin plus Kälte-Restriktions-Streß fleckige und schmale, dunkle Streifen linearer, makroskopischer Läsionen, die üblicherweise im Korpus und Fundus des Magens gefunden werden. Dehalb werden der Vormagen und weiteres Gewebe, das keine makroskopische Läsionsschädigung aufweist, weggeschnitten. Der restliche Fundusteil wird mit Wasser gespült und flach in einer Standardposition zum Photographieren ausgebreitet. Der Magen, zusammen mit einer mm- Bezugsskala, wird mit einer Polaroid-Kamera bei doppelter Vergrößerung photographiert. Die Zahl der Läsionen wird von dieser Photographie bestimmt.
Die Läsionszahl wird durch Messen und Addieren der Gesamtlängen (mm) aller sichtbaren Erosionen bestimmt. Kleine Punkte (Petechien) werden als je 1,0 mm gezählt und zu der Gesamtzahl addiert. Einen Schätzwert der wirklichen Läsionslänge erhält man, indem man die Gesamtzahl durch 2 dividiert. Für jede Behandlungsgruppe wird eine mittlere Läsionszahl bestimmt. Hiervon wird die prozentuale Inhibierung I der Läsionsbildung berechnet als:
I = Läsionszahl (Kontrolle) - Läsionszahl (behandelt)/Läsionszahl (Kontrolle) X 100
Die mittlere Läsionszahl für eine Kontrollgruppe wird verwendet, um "I" zu berechnen, die einzelnen Läsionszahlen werden normalerweise bei den Wirkstoff-behandelten Gruppen verwendet. Beobachtete Behandlungszahlen, die den mittleren Kontrollwert überschreiten, werden als mittlerer Kontrollwert genommen, ohne eine Verschlimmerung der Läsionsbildung zu beachten.
In Dosis-Wirkungs-Studien wird der ED&sub5;&sub0;-Wert (die Dosis, bei der 50%ige Inhibierung der Läsionsbildung erfolgt) durch Probitanalysen bestimmt.

HCl

Bei der vorliegenden Methode zur Erzeugung von Magenläsionen bei Ratten werden 3,0 ml/kg 0,75 N HCl als nekrotisierendes Mittel verwendet und neben den Daten über Magenläsionen werden noch zusätzliche Daten erhalten.
Es werden ausgewachsene, männliche Long-Evans Ratten mit einem Gewicht von 275-300 g (Blue Spruce Farms, Alton, New York) verwendet. Die Tiere werden einzeln in Käfigen aus rostfreiem Stahl mit Maschendrahtboden gehalten. Die Käfige sind in sechs Gruppen zu je fünf angeordnet und mit Nummern versehen. Nahrung und Wasser werden 24 bzw. 1 1/2 Stunden vor der Verabreichung von HCl entfernt. Die Tiere erhalten die Testverbindungen entweder p.o., s.c. oder i.p. (3-12 ml/kg) 60 Minuten vor der Verabreichung von 0,75 N HCl (3,0 ml/kg, per Sonde). Zu bestimmten Zwecken kann das Wasser zu anderen Zeiten entfernt werden oder der Wirkstoffvorbehandlungszeitraum geändert werden. Sechzig Minuten nach der Verabreichung von HCl werden die Tiere durch Verabreichen von T-61 (Hoechst), 0,2 ml i.p., getötet.
Ein Bauchschnitt wird durchgeführt und nach Klammern der Speiseröhre knapp über dem Speiseröhrensphinkter mit Klemmen wird der Magen vorsichtig aus der Bauchhöhle gehoben. Zwei Schnitte werden gemacht, etwa 6,4 mm (1/4 inch) unter dem Pylorus und 6,4 mm (1/4 inch) über dem Speiseröhrensphinkter. Dann wird der Magen schnell und ohne Verlust des Mageninhalts entfernt. Die Größe des Magens, einschließlich des Inhalts, wird mit klein, mittel oder groß bewertet. Die Mägen werden entlang der Curvatura major aufgeschnitten und der Inhalt in graduierte Zentrifugenröhrchen gegeben. Proben des Magensaftes werden zentrifugiert. Das Gesamtvolumen und der Gehalt an Feststof fen und Mucus werden auf 0,1 ml genau geschätzt; der Na&spplus;- und K&spplus;-Gehalt des Magensaftes und ebenso der pH werden bestimmt.
Unter diesen Bedingungen verursacht 0,75 N HCl starke makroskopische Läsionen im Fundusmagen, jedoch werden nur sehr selten starke makroskopische Veränderungen im Vormagen beobachtet. Selten treten bei einem Kontrolltier etwas Rötung oder Hyperämie und/oder kleine Petechien im Vormagen auf. Normalerweise werden keine für Fundusschädigungen charakteristische Läsionen beobachtet. Aus diesem Grund wird der Vormagen (zusammen mit nicht-Magen Gewebe) entfernt und nicht untersucht. Darüberhinaus erleichtert die Abwesenheit des Vormagens das Photographieren und die Gesamtuntersuchung des übrigen Magens. Das Naß-Gewicht des gesamten Magens wird vor der Entfernung des Vormagens bestimmt.
Der Fundus-Pylorus-Magen-Rest wird mit Wasser gespült und flach in einer Standardposition ausgebreitet. Das Gewebe wird mit einer Polaroidkamera mit einem Objektiv für Nahaufnahmen photographiert. Die Zahl der Läsionen wird von dieser Photographie bestimmt. Auf jedem Photo ist auch eine Bezugsskala in mm enthalten. Einzelgeschwüre werden über die gesamte Läsionslänge (mm²) gemessen und diese Werte werden addiert, wodurch man die Gesamtgeschwürlänge für einen Magen bestimmt. Kleine, gut definierte, aber ziemlich deutliche Punkte (Petechien) sind oft vorhanden; eine Konglomeratlängenschätzung wird dafür durchgeführt und zu der Gesamtlänge addiert. Es können Unterschiede in der Bewertung der Geschwürzahl bei den einzelnen Personen vorkommen, da selbst Photos in bester Qualität noch kleine Schatten, Schattierungen, überbelichtete Flecken und unregelmäßig geformte Geschwüre aufweisen.
Standardphotos zeigen das Original in etwa der doppelten Größe. Einen Schätzwert der tatsächlichen Geschwürlänge erhält man, indem man die Längenzahl durch zwei dividiert. Für jede Behandlungsgruppe with die mittlere Länge berechnet. Hiervon wird die prozentuale Inhibierung I der Läsionsbildung berechnet als:
I = Läsionszahl (Kontrolle) - Läsionszahl (behandelt)/Läsionszahl (Kontrolle) X 100
Die mittlere Geschwürzahl für die Kontrollgruppe wird dafür verwendet, um "I" zu berechnen, jedoch werden üblicherweise einzelne Läsionszahlen in den mit Wirkstoff behandelten Gruppen verwendet. In seltenen Fällen ist die beobachtete Behandlungszahl größer als der mittlere Kontrollwert; in diesen Fällen wird jene Zahl als der mittlere Kontrollwert genommen (die Verschlimmerung der Läsionsbildung wird nicht beachtet). In ganz seltenen Fällen werden die Daten eines Tieres nicht verwendet, wenn z.B. Faeces im Magen gefunden werden.
In Dosis-Wirkungs-Studien wird der ED&sub5;&sub0;-Wert (die Dosis bei der 50% Inhibierung der Läsionsbildung stattfindet) anhand der Probitanalyse bestimmt.

Indomethacin

Männliche Long Evans Ratten (etwa 275-300 g) werden zu sechst in Käfigen untergebracht und mindestens drei Tage in einer kontrollierten Umgebung akklimatisiert, wobei sie Nahrung und Wasser ad libitum erhalten. Vor dem Experiment wird den Ratten die Nahrung für 24 Stunden und Wasser für 1 1/2 Stunden entzogen. Am Tag des Experiments werden die Ratten wahllos und einzeln in Käfigen aus rostfreiem Stahl und mit einem Boden aus Maschendraht untergebracht. Die Kontroll- oder mit Wirkstoff behandelten Gruppen bestehen aus je 5 Ratten. Die Rattengruppen erhalten einen Testwirkstoff oder Träger, welcher 30 oder 60 Minuten vor dem Läsionsmittel oral verabreicht wird. Magenläsionen werden durch die Verabreichung einer Indomethacinlösung (30 mg/kg) per Sonde (3,0 ml/kg) induziert. Das Indomethacin wird hergestellt, indem man 100 mg Pulver in 1,0 ml 1N NaHCO&sub3; gibt und erhitzt, bis es gelöst ist. Wasser wird zugegeben, um eine End-Indomethacinkonzentration von 10 mg/ml in 0,1N NaHCO&sub3; zu erhalten. Vier Stunden nach dem Verabreichen des Indomethacins werden die Ratten mit einer Injektion T-61 Lösung (Hoechst) getötet. Um die Dauer oder den Mechanismus der Wirkung zu bestimmen, wird die Verbindung zu unterschiedlichen Zeiten und auf unterschiedlichen Wegen verabreicht.
Die Mägen werden entfernt, entlang der Curvatura major geöffnet, mit Wasser gespült und flach in einer Standardposition zur Untersuchung und zum Photographieren ausgebreitet.
Unter den beschriebenen Bedingungen verursacht Indomethacin normalerweise deutliche makroskopische Läsionen im Fundusteil des Magens mit sekretierenden Drüsen.
Der Vormagen und anderes zusätzliches Gewebe ohne Läsionen werden weggeschnitten, um die Standardplazierung zu verbessern. Das restliche Fundusgewebe wird zusammen mit einer Millimeter- Bezugsskala mit einer Polaroidkamera mit einem Objektiv für Nahaufnahmen bei doppelter Vergrößerung photographiert. Die Zahl der Läsionen wird mit dieser Photographie bestimmt.
Für jedes einzelne Tier wird die Schwere der Magenläsionen als die Summe der höchsten zusammenhängenden Längen der Läsionen (in mm) bestimmt. Kaum sichtbare Punkte (Petechien) werden als jeweils 1,0 mm gezählt und zu der Gesamtlänge addiert. Die wirkliche Läsionslänge (mm) erhält man, indem man die Gesamtlängenzahl durch zwei dividiert.
Die mittlere Läsionszahl wird für jede Behandlungsgruppe berechnet. Daraus wird die prozentuale Inhibierung I der Läsionsbildung berechnet als:
I = Läsionszahl (Kontrolle) - Läsionszahl (behandelt) / Läsionszahl (Kontrolle) X 100
Die mittlere Geschwürzahl für die Kontrollgruppe wird dafür verwendet, um "I" zu berechnen, doch werden normalerweise einzelne Läsionszahlen in den mit Wirkstoff behandelten Gruppen verwendet. In manchen Fällen ist die beobachtete Behandlungszahl größer als der mittlere Kontrollwert; in diesen Fällen wird jene Zahl als der mittlere Kontrollwert genommen, ohne die Verschlimmerung der Läsionsbildung zu beachten.
In Dosis-Wirkungs-Studien wird der ED&sub5;&sub0;-Wert (diejenige Dosis, bei der eine 50%ige Inhibierung der Läsionsbildung erfolgt) anhand der Probitanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse der gastroprotektiven Studien in den Rattenmodellen bezüglich der ED&sub5;&sub0;-Werte (mg/kg) für die verschiedenen Irritantien durch orale Behandlung sind in Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle III Irritans Metaproterenol Cimetidin Wirkungsverh. (Cimetidin = 1) Aspirin + Streß Indomethacin * (95% Vertrauensgrenze)
In drei von vier Tests zeigte Metaproterenol eine größere Wirkung als Cimetidin (Wirkungsverhältnisbereich 2,75-1174).
Hinsichtlich der obigen Testergebnisse und unter Verwendung von Metaproterenol, das ein typischer adrenerger beta-Agonist ist und normalerweise bei den Tests dieser Substanzen verwendet wird, erweisen sich die adrenergen beta-Agonisten als gute Magenschutzmittel und anti-sekretorische Mittel, die bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen nützlich sind, wie Magen-Ösophagus-Reflux-Erkrankung (GERD), Dyspepsie, übermäßige Magensäuresekretion, Gastritis und Magengeschwüre.
Die folgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung wird dadurch jedoch nicht eingeschränkt. Beispiele Aspirin Metaproterenol Isoproterol Albuterol Terbutalin
Um die Schutzwirkung der adrenergen beta-Agonisten auf den Magen gegen NSAID induzierte Schleimhautschädigung zu testen, wird jeder adrenerge beta-Agonist gleichzeitig und oral mit, zum Beispiel, Aspirin in Kapseln Hunden verabreicht. Eine Standarddosis von 975 mg Aspirin wird mit verschiedenen Dosen adrenerger beta-Agonisten in einer Kapsel verabreicht. Dann wird die Magenauskleidung der Hunde endoskopisch untersucht und nach dem Grad der Schädigung bewertet.
Alle Testformulierungen werden am Testtag hergestellt. Die Kapseln werden in den Rachen des Hundes gegeben. Ein Katheter mit Trichter wird im Magen des Hundes plaziert und 50 ml deionisiertes Wasser werden verabreicht.
Gesunde, ausgewachsene Beagles beiderlei Geschlechtes werden für die Tests ausgesucht. Die Hunde werden einzeln in Käfigen aus rostfreiem Stahl mit Gitterboden gehalten, damit die Exkremente ablaufen können. Die Zimmertemperatur in den Aufenthaltsräumen und Testlaboratorien wird zwischen 18,3 und 29,4ºC und die relative Feuchtigkeit zwischen 30% und 80% gehalten. Das Licht bleibt zwischen 6 Uhr und 16 Uhr an.
Jedem Hund wird beigebracht, in einem Freßgitter mit Schlingenunterstützung zu stehen und ein ins Maul gebundenes Gebiß zu akzeptieren. Ein Gastroskop wird dann durch das Gebiß in den Magen des Hundes geschoben. Für dieses Training braucht man bei den meisten Hunden 10 bis 14 Tage.
Zur Bestimmung, ob ein Hund zu Testzwecken geeignet ist, wird sein Magen auf normale Schleimhaut hin untersucht und die Magenreaktion auf Aspirin hin bewertet (wie beim Testverfahren). Eine akzeptable Magenreizungszahl im Antrum muß 2 Stunden nach der Verabreichung 5 oder höher sein.
Die Testhunde erhalten 24 h vor dem Test und während des Tests keine Nahrung, jedoch Wasser ad libitum. Die Hunde werden aus dem Zwinger in einen Aufenthaltsraum gebracht. Die Hunde beiderlei Geschlechtes werden nach dem Fasten gastroskopisch untersucht, um sicherzugehen, daß ihr Magen eine normale, gesunde Schleimhautauskleidung aufweist. Den Hunden werden oral die Testformulierungen verabreicht, die mit 50 ml deionisiertem Wasser in den Magen gespült wird. Zwei Stunden später werden sie erneut auf Magenpetechien und Blutungszeichen untersucht, und zwar nach folgender Skala:
0 = einheitliche, blaß- bis dunkelrosa Schleimhaut
1 = dunkleres Rosa oder fleckige Schleimhaut
2 = Petechien und/oder hellrote Streifen
3 = wenige, kleine Läsionen
4 = viele oder verbundene kleine Läsionen (Streifung)
5 = wenige große Läsionen
6 = viele große Läsionen
7 = massive hämorrhagische Schädigung
Die Schwere der Blutung wird für jede Behandlung und jedesmal als die mittlere Magenreizungszahl berechnet.
Außer der endoskopischen Beobachtung der Magenschleimhaut jedes Hundes wird eine qualitative Beschreibung der Magenflüssigkeit vorgenommen und der pH der Magenflüssigkeit gemessen. Alle diese Untersuchungen werden 2 Stunden nach Verabreichung der Testprodukte durchgeführt.
Eine Basis ergibt sich durch Bestimmung der verschiedenen Parameter nach Verabreichung von 975 mg Aspirin. Der ruhende Magen hat eine Reizungszahl von 0 und einen pH von 5 bis 5,5. Aspirin allein verursacht eine Schädigung mit einer Zahl von etwa 5,5 und einem Magen-pH von etwa 2,8-3,0 nach 2 Stunden. Nach 4 Stunden waren die Werte 3,7 für den Reizungsfaktor und der pH war 4,8. Dies weist darauf hin, daß eine gewisse Heilung zwischen der 2. und der 4. Stunde nach der Verabreichung stattfindet.
Die Ergebnisse der verschiedenen Tests sind in Tabelle IV aufgeführt. Tabelle IV Testverbindung Schädigungszahl nach 2h Aspirin Aspirin + Isoproterenol Aspirin + Terbutalin Aspirin + Albuterol Aspirin + Metaproterenol
Diese Daten zeigen, daß die adrenergen beta-Agonisten einen signifikanten Schutz vor Aspirin induzierter Schleimhautschädigung bieten, insbesondere 2 Stunden nach der Verabreichung. Dieser Schutz scheint darüberhinaus nicht in besonderem Zusammenhang mit dem pH des Mageninhaltes zu stehen.

Claims

1. Pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung, das ein reduziertes Potential zu einer durch ein nicht-steroidales, anti-inflammatorisches Medikament (NSDAID) induzierten, gastrointestinalen Schädigung besitzt und das eine Kombination aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines NSAID und einer schützenden Menge eines adrenergen beta-Agonisten, ausgewählt unter Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Bitolterol, Isoetharin, Colterol, Ritodrin, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, umfaßt.

2. Mittel nach Anspruch 1, worin der adrenerge beta-Agonist Isoproterenol ist.

3. Mittel nach Anspruch 1, worin der adrenerge beta-Agonist Terbutalin ist.

4. Mittel nach Anspruch 1, worin der adrenerge beta-Agonist Albuterol ist.

5. Mittel nach Anspruch 1, worin der adrenerge beta-Agonist Metaproterenol ist.

6. Mittel nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5, worin das NSAID Aspirin ist.

7. Mittel nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5, worin das NSAID Ibuprofen ist.

8. Mittel nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 in Form einer Dosiseinheit, enthaltend 200 mg bis 600 mg des NSAID und 0,7 mg bis 70 mg des adrenergen beta-Agonisten.

9. Mittel nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4, oder 5 in Form einer Dosiseinheit, enthaltend 325 mg bis 500 mg Aspirin und 0,70 mg bis 70 mg des adrenergen beta-Agonisten.

10. Mittel nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4, oder 5 in Form einer Dosiseinheit, enthaltend 30 mg bis 300 mg Ibuprofen und 0,7 mg bis 70 mg des adrenergen beta-Agonisten.

11. Verwendung eines adrenergen β-Agonisten, ausgewählt unter Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Bitolterol, Isoetharin, Colterol, Ritodrin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur oralen Verabreichung zur Behandlung von Dyspepsie.