DE69208171T2 - Gallensäuren enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe - Google Patents
Gallensäuren enthaltende Arzneimittel mit verzögerter WirkstoffabgabeInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung, die Ursodeoxycholsäure enthalten. Die für die Entwicklung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung benötigte Technologie ist seit langer Zeit bekannt und wurde für zahlreiche Wirkstoffe angewendet. Zusammensetzungen für die verzögerte Freisetzung von Gallensäuren und Derivaten sind im italienischen Patent Nr. 1 101 649 und im US-Patent Nr. 4,263,272 offenbart. In den Beispielen dieser Patente sind verschiedene Arten Zusammensetzungen angegeben, von denen gesagt wird, daß sie geeignet seien zur Gewährleistung des erwünschten verzögerten Freisetzungseffekts, so daß eine Gabe in einer einzelnen täglichen Dosis ermöglicht wird.
- Die beschriebenen Zusammensetzungen sind hauptsächlich nicht homogen (Zwei-Schichten-Zucker-Pillen, zwei oder drei kleine Tabletten mit verschiedenen Freisetzungseigenschaften enthaltende Kapseln, Vielschichtentabletten oder Tabletten mit konzentrischen Kernen), die schwierig und teuer herzustellen sind.
- Für andere Typen von aktiven Bestandteilen wurde die Verwendung von Natrium- und Calcium-Alginat-Mischungen vorgeschlagen, wobei diese Verbindungen Gele bilden, die insbesondere im Kontakt mit Gastrointestinal-Flüssigkeiten dick sind. (GB 1.355.985 - US-3.640.741 - JP- 76415 und 76413). K.A. Khan et al, J. Pharm. Sci. 64, 166 (1975), E. Shotton et al., J. Pharm. Sci. 65, 1170 (1976), A.E. Abotaleb et al., Pharmazie 38, 473 (1983). Kürzlich wurde in EP 0188040 ein Natrium- und Calcium-Alginat mit einer gut definierten Zusammensetzung im Gemisch mit Natrium-Alginat vorgeschlagen.
- Das italienische Patent Nr. 1,211,645 offenbart die Verwendung von Agar als Geliermittel bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die verzögerte Freisetzung. Dieses Patent offenbart tablettierte Matrices, die erhalten werden unter Verwendung der Eigenschaften von Agar und dessen Gelen daraus (d.h. Unlöslichkeit in kaltem Wasser, sehr langsames Quellen und Schmelzen, Erweichung erst bei 70 bis 80ºC, gute physikalische Beständigkeit, Permeabilität unabhängig vom pH). Die so erhaltenen Matrices quellen beim Kontakt mit wäßrigen Medien unter Bildung sehr viskoser Gele; daher werden die in der Tablette enthaltenen Medikamente auf kontinuierliche Art durch Diffusion durch das so gebildete Gel freigesetzt.
- Im allgemeinen werden bei der Herstellung der Matrices verschiedene Gummis, unter diesen Traganth-Gummi, Karaya-Gummi, Alginate, Gummiarabicum und auch pulverige Methacrylpolymere (Eudragit PM) mit Agar kombiniert, und in vielen Fällen werden Vorteile erzielt durch Filmbildung mit sich schnell auflösenden Überzügen, enterischen Überzügen, pH-unabhängigen Überzügen zur verzögerten Freisetzung unter Verwendung von Cellulosederivaten oder Methacrylpolymeren oder anderen Äquivalenten.
- Die in IT 1,211,645 vorgeschlagene Lösung des Problems versagt jedoch bei Anwendung mit Gallensäuren, die praktisch wasserunlöslich sind, sogar obwohl sie unter verschiedenen Gesichtspunkten perfekt ist.
- Es wurde nun gefunden, daß die Zugabe von verschiedenen Mengen basischer Puffer zu entsprechend IT 1,211,645 als Geliermittel verwendetem Agar ermöglicht, die Diffusion des Wirkstoffs durch das Gel zu kontrollieren und ihn daher allmählich in ätzenden Flüssigkeiten freizusetzen.
- Die zu verwendenden Puffer bestehen aus Alkalimetallsalzen (beispielsweise Natriumphosphat, -citrat, -tartrat), Aminsalzen (wie Triethanolamin, Methylglucamin, Tromethamin, Diethylendiamin, Ethylendiaminphosphat oder -citrat usw.); in einigen Fällen kann die Zugabe geeigneter Mengen freier Basen zu Neutralsalzen geeignet sein, der End-pH des mit Wasser handelten Produkts muß jedoch niedriger als 8 sein.
- Daher haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen den folgenden Aufbau:
- a) Wirkstoff: eine Gallensäure, insbesondere Urodeoxycholsäure, in einer Dosierung bevorzugt im Bereich von 200 bis 600 mg;
- b) Agar in Prozentmengen von 3 % bis 10 % des Wirkstoffs;
- c) eine oder mehr für die Gelbildung geeigneten Substanzen wie Traganth-Gummi, Karaya-Gummi, Alginate, Gummiarabicum, Methacrylpolymere;
- d) einen basischen Puffer im molaren Verhältnis mit dem Wirkstoff im Bereich von 0,05:1 bis 1:1;
- e) gegebenenfalls Bindemittel, Verdünner, Schmierstoffe in üblicher Weise entsprechend den gut bekannten präparativen Techniken;
- f) gegebenenfalls schnell-auflösende oder gastro-resistente oder langsam freisetzende Überzüge.
- Die Menge der Substanzen c) beträgt normalerweise das 1 bis 20fache der Menge des verwendeten Agar.
- Die Summe der Mengen von Geliermitteln, Agar eingeschlossen, muß zwischen 10 und 65 % des aktiven Wirkstoffs betragen.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfordert keine bestimmte Ausrüstung und ermöglicht die folgenden Stufen:
- - Naßgranulieren
- - Trocknen
- - Trockengranulieren
- - Sieben und Tablettieren
- - gegebenenfalls Filmbildung.
- Die erhaltenen Tabletten können aus verschiedenen Gründen wie Schutz vor Feuchtigkeit, Fluidität, unangenehmer Geschmack usw. mit schnell auflösenden Filmen, elastischen und permeablen Überzügen zum mechanischen Schutz des Gels überzogen werden.
- Methacrylpolymere sind die vorteilhaftesten Materialien, Cellulosederivate und andere äquivalente Materialien können jedoch ebenfalls verwendet werden.
- Gastro-resistente Überzüge sind insbesondere geeignet für einen Puffer enthaltende Tabletten, um zu vermeiden, daß der hohe Säuregehalt des Magensafts den erwarteten Puffereffekt verändert.
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Erzielung folgender Vorteile:
- 1) Die tägliche Dosis wird mit Hilfe einer einzigen eher kleinen Tablette verabreicht.
- 2) Einfache Herstellung, bestehend aus Tablettieren lediglich eines Typs Granulat, wobei das Verfahren mit einer in jeder Fabrik erhältlichen Ausrüstung durchgeführt werden kann.
- 3) Die Packung besteht aus einem einzigen Typ Tabletten, direkt als Blister oder im Behälter.
- Die folgenden Beispiele sind zur Illustierung der vorliegenden Erfindung vorgesehen, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken. Beispiel 1 Ursodeoxycholsäure Traganth-Gummi Agar Natriumcitrat (wasserfrei) Citronensäure Magnesiumstearat Methacrylcopolymere Titandioxid Dibutylphtalat
- Die Methode zur Herstellung war wie oben offenbart, gefolgt von Überziehen mit einem säureresistenten Überzug.
- Die Tabletten wurden in vitro entsprechend der USP XXI-Methode getestet.
- - 1. Stunde bei pH 1,5 - keine nachweisbare Veränderung
- - 2. Stunde bei pH 6,8 - 9 % Freisetzung
- - 3. Stunde bei pH 6,8 - 11,5 % Freisetzung
- - 4. Stunde bei pH 6,8 - 10,5 % Freisetzung
- - 5. Stunde bei pH 6,8 - 12 % Freisetzung
- - 6. Stunde bei pH 6,8 - 12 % Freisetzung
- - 7. Stunde bei pH 6,8 - 10,5 % Freisetzung
- - 8. Stunde bei pH 6,8 - 12,5 % Freisetzung
- - 9. Stunde bei pH 6,8 - 11 % Freisetzung
- -10. Stunde bei pH 6,8 - 9 % Freisetzung Beispiel 2 Ursodeoxychoisäure Traganth-Gummi Agar Natriumphosphat (wasserfrei) Magnesiumstearat Methacrylcopolymere Titandioxid Dibutylphtalat
- Der Freisetzungstest entsprechend USP XXI ergab Ergebnisse ähnlich wie in Beispiel 1, charakterisiert durch eine sehr gleichmäßige Freisetzung.
- Vorläufige Bioverfügbarkeitstests, ausgeführt beim Menschen unter Vergleich von Tabletten zur verzögerten Freisetzung mit normalen Tabletten bei einzelner Verabreichung und mehrfacher Verabreichung ergab jeweils Ergebnisse, die in guter Übereinstimmung mit denen aus in-vitro-Freisetzungs-Tests waren.
Claims (4)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit anhaltender
Freisetzung (Depot-Präparate), die als aktiven Bestandteil
(Wirkstoff) Gallensäuren enthalten, wobei die
Zusammensetzung enthält:
a) Agar in Mengen von 3 bis 10 %, bezogen auf den
aktiven Bestandteil (Wirkstoff);
b) eine oder mehr Substanzen, die für die Gelbildung
geeignet sind, wie Traganth-Gummi, Karaya-Gummi, Alginate,
Gummiarabicum, Methacrylpolymere;
c) einen basischen Puffer in einem Molverhältnis,
bezogen auf den aktiven Bestandteil (Wirkstoff), in dem
Bereich von 0,05:1 bis 1:1, wobei der End-pH-Wert des mit
Wasser behandelten Produkts unter 8 liegt;
d) gegebenenfalls Bindemittel, Verdünnungsmittel,
Schmiermittel (Gleitmittel); und
e) gegebenenfalls schnell zerfallende Überzüge oder im
Magen beständige Überzüge oder Überzüge mit einer
langsamen Freisetzung.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, in denen die
Gallensäure Ursodeoxycholsäure ist.
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen
der aktive Bestandteil (Wirkstoff) in Mengen in dem
Bereich von 200 bis 600 mg enthalten ist.
4. Zusammensetzungen nach einem der vorhergehdnden
Ansprüche, in denen Traganth-Gummi die für die Gelbildung
geeignete Substanz ist.
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