WO1992020716A1 - Eisen-(iii)-hyaluronate - Google Patents

Eisen-(iii)-hyaluronate Download PDF

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WO1992020716A1
WO1992020716A1 PCT/EP1992/000940 EP9200940W WO9220716A1 WO 1992020716 A1 WO1992020716 A1 WO 1992020716A1 EP 9200940 W EP9200940 W EP 9200940W WO 9220716 A1 WO9220716 A1 WO 9220716A1
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iron
hyaluronate
weight
gel
hyaluronic acid
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PCT/EP1992/000940
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Bruno Kaesler
Hans-Juergen Krause
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Definitions

  • the present invention relates to iron (III) hyaluronates and their use.
  • Hyaluronic acid is a naturally occurring mucopolysaccharide (Merck Index, 11th edition, 1989, No. 4675), which is a component of the human connective tissue, the eye and the synovial fluid. Hyaluronic acid is used in eye surgery, in knee joint regeneration and in wound healing.
  • WO 87/05517 describes silver, gold, cerium and tungsten salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents. The heavy metal cations at the destination are gradually released from the gel-like hyaluronate and develop their effect there.
  • 311 describes a copper (II) hyaluronate, which, however, can only be used to a limited extent in the pharmaceutical field because of the toxicity of the copper ion.
  • 4,582,865 and EP-A 224 987 describe medicaments which essentially contain hyaluronic acid, crosslinked hyaluronic acid or their sodium salts and at least one biologically or pharmaceutically active substance.
  • the hyaluronic acid in the form of a gel serves as a carrier material for the active substance.
  • the disadvantage is that in order to obtain these gels, the hyaluronic acid has to be reacted with crosslinking agents such as formaldehyde, epoxides, polyaziridyl compounds and divinyl sulfone. Many of these crosslinking agents and some degradation products of the insoluble gels are also physiologically questionable.
  • iron (III) hyaluronates have very favorable properties and are easy to prepare.
  • the hyaluronates according to the invention are obtained by reacting hyaluronic acid with iron (III) salts, for example in the form of their aqueous solutions, the order of addition of the starting materials and the manner in which they are brought together being irrelevant.
  • iron (III) salts for example in the form of their aqueous solutions, the order of addition of the starting materials and the manner in which they are brought together being irrelevant.
  • hyaluronic acid it is also possible to use its usual sodium or potassium salts.
  • the reaction is generally carried out in an aqueous medium and usually at a temperature in the range from 5 to 95 ° C., preferably from 5 to 30 ° C.
  • the pH value depends on the concentrations and the type of starting substances and is generally in the range from 1 to 7.
  • the water-soluble salts are suitable as iron (III) salts, preferably iron (III) chloride and iron (III) sulfate.
  • the iron (III) hyaluronates can be prepared, for example, in the form of a solid, in the form of low- to high-viscosity solutions or preferably in the form of a gel.
  • the naturally occurring or synthetically produced hyaluronic acid can be used. It can also be chemically modified.
  • additives which influence the consistency of the gel can also be added to the reaction medium.
  • the strength of the gel increases.
  • Customary organic, partially or completely water-soluble solvents are preferred, preferably such as methanol, ethanol, propanol and butanol, particularly preferably ethanol, and di- (-C-C3-alkyl) ketones, particularly preferably acetone.
  • readily soluble alkali metal and alkaline earth metal salts such as sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, preferably sodium chloride, can also be added to the reaction medium.
  • gel-like hyaluronates are left in solution after their formation in order to harden them, depending on the desired strength.
  • the period for this is usually between 5 hours and 7 days.
  • the concentrations of the starting substances depend on the nature of the desired nature of the hyaluronate.
  • the hyaluronic acid is used in the form of an aqueous solution with a concentration in the range from 0.01 to 50 g / l
  • the iron (III) salt is generally also used as an aqueous solution with a concentration in the range from 0. 5 to 100 mmol / 1.
  • a preferred embodiment are gels which are generally used at concentrations of hyaluronic acid in the range from 0.01 to 50 g / 1, preferably from 0.1 to 20 g / 1 and at iron (III) salt concentrations in the range from 0.001 to 0.1 mol / 1, preferably from 0.001 to 0.01 mol / 1.
  • the concentrations of the additives also depend on the desired consistency of the iron hyaluronate.
  • the organic solvents are generally added in a range from 0 to 10% by weight, the salts in general in a range from 0 to 100 mmol / l.
  • Naturally occurring or synthetically produced hyaluronic acid can be used.
  • the extraction and purification of the hyaluronic acid can be carried out according to methods known per se (see US Pat. No. 4,141,973).
  • the molar mass of hyaluronic acid is generally chosen in the range from 20,000 to 15,000,000 g / mol, preferably from 200,000 to 4,000,000 g / mol.
  • the hyaluronic acid can also be chemically modified (EP 185 070).
  • the iron hyaluronate gels can be used as a carrier material for other active substances in the sense of a so-called "drug delivery system".
  • drug delivery system The advantage of such a system is that the active ingredient is only released at the site of action and there in an adjustable period of time.
  • analgesics, antibiotics, antifibrinolytics, corticoids, fibrinolytics, antiepileptics, psychotropic drugs, wound healing agents, growth factors, cytostatics, proteins or peptides such as TNF, interferons or insulin can be used as active ingredients.
  • Parenteral depot forms such as microcapsules and implants are particularly suitable, the duration of the release or the amount dispensed per unit of time of the active ingredients being varied by varying the proportions of the starting materials hyaluronic acid and iron salt and / or the hardening times of the gels, and by adding and
  • additives can also be, for example, enzymes which are able to break down the polysaccharide structure, such as mucopolysaccharidases, preferably hyaluronidase.
  • the incorporation of active substances and additives is usually carried out by introducing these substances and adding the hyaluronic acid and the iron salt, so that the active substances and additives are bound during gel formation.
  • the latter procedure can preferably be used for substances that have only a limited lifespan, such as radioactive substances, substances that are sensitive to oxidation or reduction, or compounds whose stability depends on the pH, such as proteins.
  • the iron hyaluronates with the active compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid, liquid or gel form, e.g. in the form of tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, gel beads, gel threads and hydrocolloid dressings. These can be made in the usual way.
  • the hyaluronate can be mixed with the customary pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, auxiliaries, preservatives, tablet disintegrants, disregulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants and / or antioxidants (see, for example, H. Sucker et al: "Pharmaceutical tables Technologie ", Thie e Verlag Stuttgart, 1978).
  • the active ingredients may contain the active ingredients in a weight ratio of active ingredient: hyaluronic acid of 10,000: 1 to 1: 10,000.
  • the dosage of the active ingredient-gel combination depends on its active ingredient content.
  • the dosage of the additives depends on the content of the other substances and is determined in individual cases.
  • the hyaluronidase content can be between 0.1 mU / mg and 10 U / mg.
  • the iron hyaluronate gels can also be used directly, without additives, for wound healing and burns as well as for preventing organ adhesions after operations. Examples
  • the dried beads swelled to their original size in water within three hours.
  • a bead (50 mg) was placed in a cuvette with 3 ml of water. The absorbance at 538 nm was then measured as a function of time. A 1% by weight sodium hyaluronate solution, to which 25 mg of erythrosin had been added, served as a comparison. After 10 days, half of the dye was released from the bead.
  • Example 5 A bead from Example 5, each with 3 ml each with 3 ml water, was added to 3 cuvettes. 0.002 mg hyaluronidase (Boehringer, 1000 U / mg, from Rudi testis) were placed in the first cuvette, 0.010 mg hyaluronidase in the second cuvette and 0.050 mg hyaluronidase in the third cuvette. The absorbances of the three solutions were then measured as a function of time. Half the dye release times were 0 mg hyaluronidase (see example 5) 240 h
  • a mixture of 50 ml of an aqueous 1% by weight Na hyaluronate solution (Na content: 5% by weight, average molecular weight 700,000 g / mol), 20 ⁇ ⁇ of an aqueous solution of 366,760 cpm / ml ( 500 IU / ml) 125 ml of Ancrod and 5 ml of an aqueous solution of 500 IU / ml Ancrod were added dropwise to 100 ml of an aqueous solution which contained 0.8 g of iron trichloride, 10 ml of ethanol and 0.6 g of sodium chloride, with stirring. The mixture was then stirred for four hours. The gel beads were then filtered off.
  • a mixture of 50 ml of an aqueous 1% by weight Na hyaluronate solution (Na content: 5% by weight, average molecular weight 700,000 g / mol), 20 ⁇ l of an aqueous solution of 366,760 cpm / ml ⁇ 500 IU / ml) 125 J Ancrod and 5 ml of an aqueous solution of 500 IU / ml Ancrod were added dropwise to 30 ml of a 0.8% by weight aqueous iron trichloride solution with stirring. The mixture was then stirred for four hours and the gel beads were then filtered off. The beads were then lyophilized in a manner known per se (see R. Voigt, Textbook of Pharmaceutical Technology, VEB Verlag Berlin, 1975, pp. 59ff).

Abstract

Es werden Eisen-(III)-hyaluronate und ihre Herstellung beschrieben. Die Hyaluronate eignen sich zur Wundheilung und als Träger für andere Wirkstoffe.

Description

Eisen-(IIl)-hyaluronate
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Eisen-(III)-hyaluronate und deren Verwendung.
Hyaluronsäure ist ein natürlich vorkommendes Mucopolysaccharid (Merck-Index, 11. Auflage, 1989, Nr. 4675), das ein Bestandteil des menschlichen Bindegewebes, des Auges und der Gelenkflüssig¬ keit ist. Hyaluronsäure wird in der Augenchirurgie, in der Knie¬ gelenkregeneration und in der Wundheilung eingesetzt.
In der WO 87/05517 sind Silber-, Gold-, Cer- und Wolframsalze der Hyaluronsäure sowie deren Verwendung als antimikrobielle Wirk¬ stoffe beschrieben. Dabei werden die Schwermetallkationen am Bestimmungsort allmählich aus dem gelartigen Hyaluronat gelöst und entfalten dort ihre Wirkung. In Graefes Arch.Clinic .Exp. Ophtalmol. 218 (1982) 311 wird ein Kupfer-(II)-hyaluronat beschrieben, das sich aber wegen der Giftigkeit des Kupferions nur bedingt auf dem Arzneimittelgebiet einsetzen läßt. In der US-A 4,582,865 und in der EP-A 224 987 werden Arzneimittel beschrieben, die im wesentlichen Hyaluronsäure, quervernetzte Hyaluronsäure oder deren Natriumsalze und wenigstens eine bio o- gisch oder pharmazeutisch wirksame Substanz enthalten. Dabei dient die Hyaluronsäure in Form eines Gels als Trägermaterial für die Wirksubstanz. Nachteilig ist, daß man, um diese Gele zu erhalten, die Hyaluronsäure mit quervernetzenden Mitteln wie Formaldehyd, Epoxiden, Polyaziridyl-Verbindungen und Divinyl- sulfon zur Reaktion bringen muß. Viele dieser quervernetzenden Mittel und einige Abbauprodukte der unlöslichen Gele sind darüberhinaus physiologisch bedenklich.
Es wurde nun gefunden, daß Eisen(III)-hyaluronate sehr günstige Eigenschaften besitzen und leicht herstellbar sind.
Man erhält die erfindungsgemäßen Hyaluronate, indem man Hyaluron¬ säure mit Eisen-(III)-Salzen beispielsweise in Form ihrer wäßrigen Lösungen zur Reaktion bringt, wobei die Reihenfolge der Zugabe der Ausgangsstoffe sowie die Art des Zusammenbringens keine Rolle spielt. Anstelle von Hyaluronsäure kann man auch deren übliche Natrium- oder Kaliumsalze einsetzen. Die Reaktion führt man im allgemeinen in wäßrigem Milieu und gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 95°C, bevor¬ zugt von 5 bis 30°C durch. Der pH-Wert hängt von den Konzentra¬ tionen und der Art der Ausgangssubstanzen ab und liegt in der Regel im Bereich von 1 bis 7.
Als Eisen-(III)-Salze kommen die wasserlöslichen Salze in Betracht, bevorzugt Eisen-(III)-chlorid und Eisen-(III)-sulfat.
Die Eisen(III)-hyaluronate kann man je nach Verwendungszweck bei¬ spielsweise in Form eines Feststoffs, in Form von niedrig- bis hochviskosen Lösungen oder vorzugsweise in Form eines Gels herstellen.
Als Hyaluronsäure kann man die natürlich vorkommende oder synthe¬ tisch hergestellte verwenden. Sie kann auch chemisch modifiziert sein.
Bei der Herstellung von Gelen kann man dem Reaktionsmedium noch Zusatzstoffe, die die Konsistenz des Gels beeinflussen, zusetzen. Hierbei nimmt in der Regel die Festigkeit des Gels zu. In Betracht kommen dabei übliche organische, teilweise oder voll¬ ständig wasserlösliche Lösungsmittel, bevorzugt
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wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol, besonders bevorzugt Ethanol, und Di-(Cι-C3-Alkyl)-ketone, besonders bevorzugt Aceton. Des weiteren kann man auch, mit oder ohne die obengenannten Lösungsmittel, leicht lösliche Alkalimetall- und Erdalkalimetall¬ salze wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, bevor¬ zugt Natriumchlorid, dem Reaktionsmedium zusetzen.
Im allgemeinen läßt man gelartige Hyaluronate nach ihrer Bildung noch in Lösung, um sie, je nach gewünschter Festigkeit, zu härten. Der Zeitraum hierfür liegt in der Regel zwischen 5 Stunden und 7 Tagen.
Die Konzentrationen der Ausgangssubstanzen hängen von der Art der gewünschten Beschaffenheit des Hyaluronats ab. In der Regel setzt man die Hyaluronsäure in Form einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 50 g/1, und das Eisen-(III)-Salz im allgemeinen ebenfalls als wäßrige Lösung mit einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 100 mmol/1 ein. Eine bevorzugte Ausführungsform sind Gele, die man in der Regel bei Konzentrationen der Hyaluronsäure im Bereich von 0,01 bis 50 g/1, bevorzugt von 0,1 bis 20 g/1 und bei Eisen-(III)-Salz- Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 0,1 mol/1, bevorzugt von 0,001 bis 0,01 mol/1, erhält.
Die Konzentrationen der Zusatzstoffe richten sich ebenfalls nach der gewünschten Konsistenz des Eisenhyaluronates. Die organischen Lösungsmittel gibt man in der Regel in einem Bereich von 0 bis 10 Gew.-% zu, die Salze im allgemeinen in einem Bereich von 0 bis 100 mmol/1.
Als Hyaluronsäure kann man natürlich vorkommende oder synthetisch hergestellte verwenden. Die Gewinnung und Reinigung der Hyaluron- säure kann man nach an sich bekannten Methoden durchführen (s. US-A 4,141,973). Die Molmasse der Hyaluronsäure wählt man im allgemeinen im Bereich von 20000 bis 15 000 000 g/mol, bevorzugt von 200 000 bis 4000 000 g/mol. Die Hyaluronsäure kann auch chemisch modifiziert sein (EP 185 070).
Die Eisenhyaluronatgele können als Trägermaterial für andere Wirkstoffe im Sinne eines sogenannten "drug delivery System" verwendet werden. Der Vorteil eines solchen Systems besteht darin, daß der Wirkstoff erst am Wirkort, und dort in einem einstellbaren Zeitraum freigesetzt wird. Als Wirkstoffe kann man beispielsweise Analgetika, Antibiotika, Antifibrinolytika, Corticoide, Fibrinolytika, Antiepileptika, Psychopharmaka, Wund- heilungsmittel, Wachstumsfaktoren, Zytostatika, Proteine oder Peptide wie TNF, Interferone oder Insulin verwenden.
Besonders geeignet sind parenterale Depotformen wie Mikrokapseln und Implantate, wobei man die Dauer der Freisetzung bzw. die Abgabemenge pro Zeiteinheit der Wirkstoffe durch Variation der Mengenverhältnisse der Ausgangsstoffe Hyaluronsäure und Eisensalz und/oder der Härtezeiten der Gele sowie durch Zugabe und
Variation von Zusatzstoffen steuern kann. Solche Zusatzstoffe können neben den oben aufgeführten Lösungsmitteln und Salzen beispielsweise auch Enzyme sein, die das Polysaccharid-Gerüst abzubauen vermögen wie Mucopolysaccharidasen, darunter bevorzugt Hyaluronidase. Die Einarbeitung von Wirkstoffen und Zusatzstoffen nimmt man gewöhnlich so vor, daß man diese Stoffe vorlegt und die Hyaluron¬ säure und das Eisensalz hinzufügt, so daß die Wirk- und Zusatz¬ stoffe während der Gelbildung gebunden werden. Man kann bei- spielsweise aber auch ein teilweise oder ganz getrocknetes Hyalu- ronat in einer Wirkstoff/Zusatzstoff-Lösung quellen lassen, wo¬ durch diese Stoffe ebenfalls gebunden werden. Die letztgenannte Vorgehensweise kann man bevorzugt bei Stoffen anwenden, die nur eine begrenzte Lebensdauer haben wie radioaktive Substanzen, oxidations- oder reduktionsempfindliche Substanzen oder Verbin¬ dungen, deren Stabilitäten vom pH-Wert abhängen wie Proteine.
Die Eisenhyaluronate mit den Wirkstoffen können in den gebräuch¬ lichen galenischen Applikationsformen fest, flüssig oder als Gel angewendet werden, z.B. in Form von Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Gelkügelchen, Gelfäden und Hydrokolloidverbänden. Diese kann man in üblicher Weise herstellen. Das Hyaluroπat kann dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Hilfsstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Disregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergier¬ mitteln, E ulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien (s. z.B. H. Sucker et al: "Pharmazeu¬ tische Technologie", Thie e Verlag Stuttgart, 1978) verarbeitet werden.
Die Hyaluronate können die Wirkstoffe je nach üblicher Wirkstoff¬ dosis im Gewichtsverhältnis Wirkstoff : Hyaluronsäure von 10,000 : 1 bis 1 : 10,000 enthalten. Die Dosierung der Wirkstoff- Gel-Kombination hängt von deren Gehalt an Wirkstoff ab.
Die Dosierung der Zusatzstoffe hängt von den Gehalten der anderen Stoffe ab und wird im Einzelfall festgelegt. Beispielsweise kann der Gehalt an Hyaluronidase zwischen 0,1 mU/mg und 10 U/mg betragen.
Die Eisenhyaluronatgele können auch direkt, ohne Zusatzstoffe, zur Wundheilung und bei Verbrennungen sowie zur Verhinderung von Organverwachsungen nach Operationen eingesetzt werden. Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von Hyaluronat-Gel-Kügelchen
5 ml einer 1 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriu hyaluronat
(Na-Gehalt: 5 Gew.-%) mit einer mittleren Molmasse von
700 000 g/mol wurden zu 100 ml einer 0,005 molaren wäßrigen Eisentrichlorid-Lösung unter Rühren getropft. Danach wurde 24 h weitergerührt und anschließend die entstandenen Eisenhyaluronat- Kügelchen abfiltriert. Die Kügelchen hatten ein Durchschnitts¬ gewicht von 40 mg und enthielten neben Wasser durchschnittlich 0,4 mg (1 Gew.-%) Hyaluronat mit einem Anteil von 0,02 mg (0,05 Gew.-%) Eisen. Ausbeute: 5 g (100 %) .
Beispiel 2
Herstellung von faserartigem Hyaluronat-Gel
1 ml einer 1 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhyaluronat (Na-Gehalt: 5 Gew.-%) mit einer mittleren Molmasse von 700 000 g/mol wurden mit einer Kanüle (Durchmesser 0,5 mm) in 100 ml einer 0,005 molaren wäßrigen Eisentrichlorid-Lösung gedrückt, wobei Fäden aus Eisenhyaluronat-Gel entstanden. Die Fäden wurden 24 Stunden weitergerührt und anschließend abfil¬ triert. Ausbeute: 1 g (100 %) .
Beispiel 3
Herstellung eines Hyaluronat-Gel-Pellets
Zu 25 ml einer 0,1 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natrium¬ hyaluronat (Na-Gehalt: 5 Gew.-")., mittlere Molmasse 700 000 g/mol) wurden 2,5 ml einer 0,001 molaren wäßrigen Eisen-(III)-sulfat- Lösung gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch zentrifugiert. Anschließend wurde der überstand verworfen und der Rückstand mit 100 ml Wasser überschichtet und 10 Tage stehengelassen. Nach Entfernen des Überstandes wurde ein Gel in Form eines Pellets erhalten. Ausbeute: 2,5 g (100 %, bezogen auf Hyaluronat). Beispiel 4
Trocknung und Quellung von Gel-Kügelchen
2 g der in Beispiel 1 erhaltenen Gel-Kügelchen wurden 24 Stunden auf 30°C erhitzt. Dabei schrumpfte das Volumen der Kügelchen im Durchschnitt auf 3 %, das Gewicht reduzierte sich um durch¬ schnittlich 95 %.
Die getrockneten Kügelchen quollen in Wasser innerhalb von drei Stunden auf ihre ursprüngliche Größe.
Beispiel 5
Aufnahme und Abgabe von Erythrosin in Hyaluronat-Gel-Kügelchen
Eine Mischung aus 5 ml einer 1 gew.-%igen Natriumhyaluronat- Lösung (Na-Gehalt: 5 Gew.%, mittlere Molmasse 700 000 g/mol) und 25 mg Erythrosin wurde zu 100 ml einer 0,8 gew.-%igen Eisentri- chlorid-Lösung unter Rühren getropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden weitergerührt. Danach wurden die entstandenen roten Kügelchen abfiltriert. Ausbeute: 5 g (100%).
Ein Kügelchen (50 mg) wurde in eine Küvette mit 3 ml Wasser gegeben. Danach wurde die Extinktion bei 538 nm in Abhängigkeit der Zeit gemessen. Als Vergleich diente eine 1 gew.-%ige Natrium- hyaluronat-Lösung, der 25 mg Erythrosin zugesetzt waren. Nach 10 Tagen war die Hälfte des Farbstoffes aus dem Kügelchen frei¬ gesetzt.
Beispiel 6
Freisetzung von Erythrosin in Gel-Kügelchen in Abhängigkeit von Hyaluronidase
In 3 Küvetten wurden jeweils ein Kügelchen aus Beispiel 5 mit je¬ weils 3 ml mit jeweils 3 ml Wasser gegeben. In die erste Küvette wurden 0,002 mg Hyaluronidase (Fa. Boehringer, 1000 U/mg, aus Riπderhoden), in die zweite Küvette 0,010 mg Hyaluronidase und und die dritte Küvette wurden 0,050 mg Hyaluronidase gegeben. Anschließend wurden die Extinktionen der drei Lösungen in Abhängigkeit der Zeit gemessen. Die Zeiten zur Freisetzung der Hälfte des Farbstoffs betrugen 0 mg Hyaluronidase (s.Bsp. 5) 240 h
0,002 mg " 45 h
0,010 mg " 20 h
0,050 mg 5 h
Beispiel 7
Eine Mischung aus 50 ml einer wäßrigen 1 gew.-%igen Na-Hyaluronat-Lösung (Na-Gehalt: 5 Gew.-%, mittlere Molmasse 700 000 g/mol), 20 ml einer wäßrigen Lösung von 366760 cpm/ml (= 500 I.E./ml) **25_ Ancrod (fibrinogenspaltendes Glykoproteid, MG = 38.000; Fa. Knoll AG) und 5 ml einer wäßrigen Lösung von 500 I.E./ml Ancrod wurden zu 30 ml einer 0,8 gew.-%igen wäßrigen Eisentrichlorid-Lösung unter Rühren getropft. Danach wurde vier Stunden gerührt und anschließend wurden die Gelkügelchen abfiltriert.
2 Kügelchen wurden in 2 ml Wasser gegeben. Nach 10 Stunden betrug die Radioaktivität in der Lösung, bezogen auf eingesetztes *•--■•*•- Ancrod, 30 %, nach 20 Stunden 70 % und nach 40 Stunden 100 %.
Beispiel 8
Eine Mischung aus 50 ml einer wäßrigen 1 gew.-%igen Na-Hyaluronat-Lösung (Na-Gehalt: 5 Gew.-%, mittlere Molmasse 700 000 g/mol), 20 μ\ einer wäßrigen Lösung von 366760 cpm/ml (= 500 I.E./ml) 125j Ancrod und 5 ml einer wäßrigen Lösung von 500 I.E./ml Ancrod wurden zu 100 ml einer wäßrigen Lösung, die 0,8 g Eisentrichlorid, 10 ml Ethanol, 0,6 g Natriumchlorid enthielt, unter Rühren getropft. Danach wurde vier Stunden gerührt. Anschließend wurden die Gelkügelchen abfiltriert.
2 Kügelchen wurden in 2 ml Wasser gegeben. Nach 2 Stunden betrug die Radioaktivität in der Lösung, bezogen auf eingesetztes **2*-*J Ancrod, 75 %, nach 45 Stunden 100 %.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 50 ml einer wäßrigen 1 gew.-%igen Na-Hyaluronat-Lösung (Na-Gehalt: 5 Gew.-%, mittlere Molmasse 700 000 g/mol), 20 μl einer wäßrigen Lösung von 366760 cpm/ml {= 500 I.E./ml) 125J Ancrod und 5 ml einer wäßrigen Lösung von 500 I.E./ml Ancrod wurden zu 30 ml einer 0,8 gew.-%igen wäßrigen Eisentrichlorid-Lösung unter Rühren getropft. Danach wurde vier Stunden gerührt und anschließend wurden die Gelkügelchen abfil¬ triert. Dann wurden die Kügelchen in an sich bekannter Weise lyophilisiert (s. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB Verlag Berlin, 1975, S. 59ff) .
2 dieser Kügelchen wurden in 2 ml Wasser gegeben. Nach 20 Stunden betrug die Radioaktivität in der Lösung, bezogen auf eingesetztes 125J Ancrod, 45 %, nach 45 Stunden 80 % und nach 80 Stunden 100 %.

Claims

Patentansprüche
1. Eisen-(III)-hyaluronate.
2. Verfahren zur Herstellung von Eisen-(III)-hyaluronaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Hyaluronsäure oder b) ein wasserlösliches Salz davon
mit einem Eisen-(III)-Salz zur Reaktion bringt.
3. Arzneimittel, enthaltend Eisen-(III)-hyaluronate gemäß
Anspruch 1 und mindestens eine therapeutisch wirksame Menge einer biologisch oder pharmakologisch wirkenden Substanz.
PCT/EP1992/000940 1991-05-11 1992-04-30 Eisen-(iii)-hyaluronate WO1992020716A1 (de)

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DE19914115454 DE4115454A1 (de) 1991-05-11 1991-05-11 Eisen-(iii)-hyaluronate
DEP4115454.1 1991-05-11

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