CS264719B1 - Farmakologický přípravek na báze derivátu kyseliny hyaluronovej - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká farmakologického přípravku použitelného v hUmánnej a veterinárnej medicíně. Podstata přípravku spočívá v tom, že obsahuje 0,02 až 3 % hmot. komplexu hyaluronátu alkalického kovu s viacmocným katiónom vybratým zo skupiny Mg2+, Ca2+, Zn2+, Ba2+, Al3+, Cu2+, Zr4+, Cr3+, Fe3+ jednotlivo alebo v zmesi vo fyziologickom roztoku, pričom molárne zloženie komplexu odpovedá 0,1 až 5 mólom hyaluronátu a 1 až 25 mólov koordinovaného katiónu.

Description

264719 2

Vynález sa týká farmakologického přípravku na báze derivátu kyseliny hyaluronovej, pou-žitelného v humánněj a veterinárněj medicíně.

Hyaluronová kyselina patří medzi prirodzene sa vyskytujúce silné polárné polysacharidyoznačované súhrnným názvom glykosaminoglykány, alébo podlá staršej terminologie mukopolysa-charidy. Vyskytuje sa v koži, šlachách, chrupavkách, v sklovci oka, v synoviálnej kvapalineklbových puzdier, v buněčných membránách niektorých mikroorganizmov a podobné. Jej chemickáštruktúra sa vyznačuje opakujúcimi sa sacharidickými jednotkami 1-3 glukuronovej kyseliny a1-4 acetylglukosamínom vytvárajúcimi makromolekulárne reťazce o molekulovej hmotnosti 300 000až 8 000 000 i viac.

Farmakologické přípravky obsahujúce izolované frakcie kyseliny hyaluronovej prevažne voformě sodnéj soli, sa používajú například pri liečení zápalových a degeneratívnych chordbklbov u ludí (například Namiki, Toyoshima, Morisaki, 1982, Clinical Orthopedy, 80, 25-32),alebo u hospodářských zvierat (například Asheim, Lindbald, 1976, Acta Veterinarea Scandinavia,17, 379-394). Ďalšia oblast aplikácie je pri prevencii postoperatívnych zrastov šliach a vazivovýchpuzdier (například Onge, Weiss, Delinger, Balasz, 1980, Clinical Orthopedy, 146, 260-275)a pri liečení ťažko hojacích sa rán (například Rydell, 1970, Acta Orthopedica Scandinavica 41,307-311). V poslednej době sa ako dóležitá oblast aplikácie hyaluronátov objavila očná chirurgia,kde rastie používanie týchto derivátov pri náhradách sklovca a ako ochranné médium pri trans-plantáciách rohovky, alebo implantáciách intrakamerálnych šošoviek a inde (například Balasz,Pape, 1980, Ophtalmology, 87, 699-705).

Doteraz používané přípravky obsahujú hyaluronová kyselinu vo vyčistenej formě, najčastej-šie ako sodná sol vo fyziologickom roztoku. Príkladom takéhoto přípravku je například HEALONvyrábaný firmou Pharmacie vo švédsku. Sú známe i iné přípravky například Hyvisc (Med-ChemProducts, lne. Boston Mass. USA) obsahujúce hyaluronát sodný, alebo přípravky založené nakombinácii kyseliny hyaluronovej s keratansulfátmi alebo heparansulfátom, respektive s inýmiglykosaminoglykánmi pod róznymi obchodnými názvami, ako Arteparon, Reparan a iné. Účinnost preparátov na báze kyslých mukosacharidov je obyčajne priamo úměrná ich mernejmolekulovej hmotnosti, preparáty s vyššou molekulou sú aplikovatelné pri menších koncentráci-ách a ich fyziologická účinnost je obyčajne vSčšia. V případe molekulovej hmotnosti nižšejako 1,5 milióna tieto preparáty třeba dávkovat vo vačšom množstve, čo může spósobiť problémypri návrate funkcie oka do póvodného fyziologického stavu.

Uvedená nevýhodu v podstatnéj miere odstraňuje farmakologický prípravok podlá vynálezu, ktorého podstata spočívá v tom, že obsahuje 0,02 až 3 % hmot. komplexu hyaluronátu alkalického2+ 2+ 24· 2+ 3+ 2+ 4+ 34· kovu s viacmocným katiónom vybratým zo skupiny Mg , Ca , Zn , Ba , AI , Cu , Zr , Cr ,Fe3+ jednotlivo alebo v zmesi vo fyziologickom roztoku, pričom molárne zloženie komplexuodpovedá 0,1 až 5 mólom hyaluronátu na 1 až 25 mólov koordinovaného katiónu. V tomto příprav-ku sú účinnou zložkou komplexné zlúčeniny, v ktorých izolované molekuly kyseliny hyaluronovej,najčastejšie, ale nie výlučné vo formě sodnej soli, sú spojené do dvojíc alebo váčších skupinkoordinačnou vázbou karboxylových skupin hyaluronátu a katiónmi viacmocných zásad, ako súMg2+, Ca2+, Al3+, Zn2+ alebo iných.

Vzniknuté dimerné, trimerné alebo viacčlenné komplexné zlúčeniny si ponechávajú vlast-nosti hyaluronovej kyseliny, ale pre zdvojenie alebo niekolkonásobnú molekulárnu hmotnost súroztoky viac tixotropné a vykazujú vSčšiu viskozitu i pevnost gélu, než izolovaná kyselinahyaluronová. Túto dimerizáciu možno dosiahnuť pridavkom solí viacmocných katiónov, alebo hydroxidov 3 264719 týchto viacmocných kovov, k vodnému roztoku kyseliny hyaluronovej alebo hyaluronátu alkalic-kého kovu. Vzhladom k váčšej pevnosti koordinačněj vSzby v porovnaní s iontovou vSzbou alka-lických kovov, akým je Na+, alebo K+, nastane prakticky kvantitativné vytesnenie katiónovkarboxylovej skupiny a vazba viacfunkčnej koordinovanéj skupiny umožní spojenie dvojice mole-kulárnych reťazcov hyaluronátov relativné pevnou komplexnou vazbou. U komplexov s katiónmi schopnými olifikácie alebo oxalácie (Al^+, Zr^+, Cr^+ a iné) sa polyfunkčnosť centrálneho2+ 4+ atomu ešte zvyšuje, například koordinačně číslo AI je 6, u Zr dokonca 8, pričom karboxy-skupina glukuronovej sacharidickej jednotky m6že byť viazaná ako jedno alebo dvojdonorovýligand.

Pri poměrně zložitých čistiacich postupoch používaných pri přípravě izolovaných derivá-tov hyaluronovej kyseliny je riziko depolymerizácie, podporované kyslíkom a katalyzovanéťažkými kovmi. Depolymerizáciu spósobujú ťažké kovy z vlastného tkaniva (hlavně železokrvnéhohemoglobinu) a preto je nutné opatrenie počas miešania pri extrakcii (komplexon, dusíkováatmosféra).

Naproti tomu v hotovom přípravku, kde už nenastává intenzívnějšie miešanie a prípravoksa uchovává v tme, prídavok volných kovov natolko nevadí. Použité přibližné ekvimolárne množ-stvo zaistí dokonalú komplexní! vazbu kovov (čo je to isté ako prídavok chelatónu) pomocouhyaluronovej karboxyskupiny, tedy ich "maskovanie" a nemožnost katalytického účinku vyvoláva-júceho depolymerizáciu. To vyplývá aj z dobrej stálosti - najmenej 1 rok u přípravku podlávynálezu skladovaného v tme pri nižšej teplote. Přikladl V apyrogennej destilovanej vodě sa rozpustí pri teplote miestnosti 10 mg kyseliny hyalu-ronovej vo formě sodnej soli, přidá sa 0,2 mg MgCl2.6H2O a po rozpuštění 8,5 mg NaCl, 0,28 mgNa2HPO^. 2 I^O, 0,04 mg NaH2PO^ a doplní sa na objem 1 ml. Tento prípravok je vhodný pre apli-káciu v očnej chirurgii. Příklad 2 V 1 ml apyrogenného fyziologického roztoku sa pri teplote miestnosti rozpustí 15 mg - 3+ komplexného diméru hyaluronátu sodného, obsahujuceho v molekule v priemere 1 mol AI nakaždé dva moly hyaluronátu sodného. Prípravok je vhodný pre aplikáciu v klbovej chirurgiii pre dalšie farmakologické účely. Příklad 3 V 1 ml apyrogenného fyziologického roztoku sa pri teplote miestnosti rozpustí 10 mg kom-plexně j zlúčeniny hyaluronovej kyseliny, obsahujúcej na každého 1,5 molu kyseliny hyaluronovej1 mól Ca . Prípravok je všeobecne použitelný pre aplikáciu v humánnej alebo veterinárnejmedicíně. Příklad 4 V lml apyrogenného roztoku sa pri teplote miestnosti rozpustí 6 mg NaCl a 10 mg komplex-nej zlúčeniny o zložení 1 mól Cr a 2 moly hyaluronátu sodného. Příklad 5 Připraví sa vodný roztok rozpuštěním 10 mg hyaluronátu sodného a 0,001 mg ZnSO^.7H2Ov 10 ml apyrogenného fyziologického roztoku. Příklad 6 Připraví sa vodný roztok rozpuštěním 10 mg hyaluronátu sodného a 0,0005 mg Zr(SO^)2 v 5 ml fyziologického apyrogenného roztoku.

Claims (2)

1. 2647X9 4 PREDMET VYNALEZU Farmakologický pripravok na báze derivátu kyseliny hyaluronovej použitelný v humánnej a veterinárněj medicíně vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,02 až 3 % hmot. komplexu hyaluronátu2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 2+ alkalického kovu s viacmocným kationom vybratým zo skupiny Mg , Ca , Zn , Ba , AI , Cu ,Zr^+, Cr^+, Fe^+ jednotlivo alebo v zmesi vo fyziologickom roztoku, pričom molárne zloženiekomplexu odpovedá 0,1 až 5 mólom hyaluronátu na 1 až 25 mólov koordinovaného katiónu. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs