CN110869013A - 包含囊封的维甲酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及包含有包含囊封的维甲酸的微胶囊的组合物，其中所述微胶囊尺寸小于50μm；并且涉及其使用方法。

Description

包含囊封的维甲酸的组合物
技术领域
本申请涉及包含囊封的维甲酸的组合物。
背景技术
局部类视黄醇是角质化抑制剂。其通过降低滤泡上皮细胞的凝聚力起作用。这会引起抑制微粉刺的形成，预防成熟粉刺和炎性病变的形成(Gollnick和Cunliffe,《美国皮肤科学院杂志(J.Am.Acad.Dermatol)》2003；49:S1-38)。类视黄醇的使用促进滤泡上皮的正常脱落。类视黄醇的作用可以增强用于治疗痤疮的其它局部化合物的渗透。
BPO是常用于痤疮的的局部抗菌剂，其可通过组合处方或非处方(OTC)获得。已发现BPO对可能滞留于皮肤上的痤疮丙酸杆菌(P.acne)以及其它细菌具有致死性。到目前为止，尚未指示出现对BPO的抗性的任何细菌。也已证明，BPO具有角质溶解活性，其在治疗粉刺型痤疮中促进其功效(Tanghetti,《皮肤(Cutis)》,2008,82(5S),3-11)。BPO降低角质层细胞的凝聚力，因此改善通过表皮屏障的局部药物递送。
已开发二氧化硅微胶囊系统以克服涉及多种活性成分的标准药物配制物的多种限制(例如降解和刺激)。将活性成分囊封于二氧化硅微胶囊中用以保护配制物中的组分免于与彼此相互作用，并且因此提高配制物总体稳定性。二氧化硅是化学上惰性的、光化学和物理上稳定的，并且对于局部使用是安全的。
由于认为BPO可能会导致维甲酸分子的氧化和降解，因此降低其有效性，所以临床医生一直不愿意同时开局部类视黄醇和BPO，并且更喜欢推荐早上应用BPO或抗生素/BPO组合并且晚上应用维甲酸(Yan AC.《青少年医学临床杂志(Adolesc.Med.Clin.)》2006；17(3):613-637)。
尽管已知的事实是如维A酸微球
Figure BDA0002360033590000011
System)的较新类视黄醇组合物与BPO具有较少相互作用或无短期相互作用，但另一公开案(Emmy Graber,《寻常痤疮的治疗(Treatment of Acne Vulgaris)》,UpToDate.com,2016年7月)陈述“局部维甲酸不应与过氧化苯甲酰同时应用”。显然，本公开案反向教导同时施用维甲酸和BPO。
已知BPO会氧化维甲酸，并且因此人们担心其在一起施用时在皮肤上的相互作用将减弱维甲酸的治疗作用。因此，尽管在文献中关于一种在早上施用并且另一种在晚上施用的两种化合物的价值有一些报导，但迄今为止的结论是两种产品不应同时施用。
医学行业的这种观点解释了为什么解决维甲酸/BPO的稳定性问题的所有先前尝试(例如微囊封装技术)至今未能产生商业产品。
因为例如痤疮的局部病况具有多种致病因素，例如异常滤泡角质化、痤疮丙酸杆菌增生和炎症，所以将针对这些多种因素的独立活性剂组合将向患者提供改善治疗结果的有效和方便的治疗。
发明内容
本发明的本发明人已发现，为了用维甲酸(尤其与BPO组合)的局部治疗有效，维甲酸组分的溶解速率应降低到低于60重量％/小时。这可根据本发明通过将囊封固体维甲酸的微胶囊设计成尺寸小于50μm来实现。
在一些实施例中，本申请涉及囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm。
在其它实施例中，本发明涉及囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm；其中在过氧化苯甲酰的存在下在40℃下储存两周后全反式5,6-环氧视黄酸的浓度低于1％。
在一些实施例中，本发明提供一种囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm；并且如在环境温度下在水和异丙醇的30％:70％V/V混合物的介质中所测量，所述组合物的维甲酸溶解速率小于约60重量％/小时。在其它实施例中，维甲酸溶解速率小于约40重量％/小时。
在一些实施例中，本申请涉及一种囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm，并且所述组合物进一步包含囊封或未囊封的过氧化苯甲酰。在另一个实施例中，过氧化苯甲酰是囊封的。
在其它实施例中，本发明的组合物包含有包含囊封的维甲酸的微胶囊，其中微粒尺寸小于约45μm。在另一个实施例中，微胶囊尺寸介于约5μm到约45μm之间。在另一个实施例中介于约30μm到约50μm之间。
在其它实施例中，本发明的组合物包含有包含由壳涂布的维甲酸的芯。在另一个实施例中，壳是金属氧化物壳。
在一些实施例中，本发明的组合物在过氧化苯甲酰的存在下以低于1％的浓度包含全反式5,6-环氧视黄酸。在其它实施例中以低于0.7％的浓度。在一些实施例中，在40℃下储存两周后来自本发明的组合物的维甲酸的降解低于2.5％。在另一个实施例中，所述维甲酸的降解低于2％。在其它实施例中，在2℃-8℃下储存18个月或24个月后维甲酸的降解(在BPO的存在下)不超过5％。在其它实施例中，在25℃和60％RH下储存3个月后维甲酸的降解(在BPO的存在下)不超过5％。
在一些实施例中，本发明的组合物中的维甲酸的浓度介于组合物的约0.01重量％到约0.1重量％之间。在一些实施例中，本发明的组合物中的维甲酸的浓度介于组合物的约0.05重量％到约0.1重量％之间。在一些实施例中，本发明的组合物中的维甲酸的浓度是组合物的约0.075重量％。在一些实施例中，本发明的组合物中的过氧化苯甲酰的浓度是组合物的约3重量％。
在一些实施例中，本发明的组合物包含载体，其中所述载体呈软膏、乳膏、乳液、油、溶液、乳剂、凝胶、糊剂、奶、气溶胶、粉末或泡沫形式。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的个体的表面病况的方法，所述方法包含向所述个体局部施用本发明的组合物。在其它实施例中，表面是皮肤或粘膜。在其它实施例中，表面病况是选自以下的皮肤疾病、病症或病况：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、酒渣鼻(rosacea)和其组合。
附图说明
为了更好地理解本文公开的主题并且为了举例说明在实践中其可如何进行，现将仅借助于非限制性实例参考附图描述实施例，在所述附图中
图1展示本发明的实施例组合物的HPLC色谱图，所述组合物包含0.05％E-ATRA和3％E-BPO，其在Zorbax RX-C18 3.5mμ，4.6×75mm柱上在水中用乙腈和乙酸1％洗脱，展示在约3.5分钟的滞留时间下的RRT 0.44产物(全反式5,6-环氧视黄酸)(RRT产物在7.8分钟下相对于ATRA峰进行计算)。
具体实施方式
因此，在第一方面，本发明提供包含囊封于具有壳的微胶囊的芯中的维甲酸的组合物，其中所述芯呈固体形式，并且其中所述微胶囊尺寸小于约50μm。在另一方面，本发明提供一种囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“微胶囊”是指具有芯壳结构的微粒，其中所述芯包含如本文所定义的活性剂(维甲酸)，所述芯由形成包覆芯的微胶囊的壳涂布。
在一些实施例中，维甲酸定义为芯材料，即所述微胶囊的芯仅由维甲酸组成。在其它实施例中，所述微胶囊的所述芯包含活性剂和至少一种相变材料(PCM)，即在这些实施例下，芯材料包含活性剂和PCM两者。在一些实施例中，涂层/壳直接沉积在芯材料上。在一些实施例中，涂层/壳直接沉积在形成所述微胶囊的芯材料的维甲酸上。在一些实施例中，芯材料是固体。在其它实施例中，芯材料是半固体。在一些实施例中，芯材料由活性剂的固体颗粒组成。在其它实施例中，芯材料包含活性剂的固体颗粒。
在本发明的上下文中，在本文中可互换地使用的术语“芯”和/或“芯材料”是指包含所述活性剂、并且在一些实施例中也包含所述至少一种相变材料的微胶囊的内部/内在部分。芯或芯材料被所述微胶囊的所述壳包围。应注意，额外化合物可存在于所述芯中，所述额外化合物包括例如载体、赋形剂、药学上可接受的聚合物或盐等，其所有都根据所产生微胶囊的预期用途，这对于制备所述微胶囊的所属领域的技术人员将是显而易知的。
在一些实施例中，本发明提供一种在所述芯/芯材料上获得厚涂层和致密涂层的方法，所述方法在一些实施例中与溶胶-凝胶前体组合使用金属氧化物纳米颗粒，其中添加并入所述芯中的相变材料向囊封的活性剂并且向包含其的药物组合物提供其它稳定性参数。
因此，在本发明的一些实施例中，提供一种制备具有囊封在金属氧化物壳内的芯的微胶囊的方法，所述方法包含：(a)通过在水相中乳化包含至少一种活性剂和至少一种相变材料的油相来制备水包油乳剂，其中所述油相和水相中的至少一种包含溶胶-凝胶前体；(b)使所述乳剂经历微胶囊形成条件；由此获得所述微胶囊。
在本发明的其它实施例中，所述芯在室温下可以是固体。在其它实施例中，所述芯在室温下可以呈半固相。通过本发明方法使用的油相包含至少一种活性剂和至少一种相变材料。所述至少一种活性剂可以呈水不溶性液体或水不溶性液体中的分散体的形式，所述水不溶性液体包含所述至少一种活性剂。油相可以由液态水不溶性活性剂构成；所述活性剂可包含第一种液态水不溶性活性剂，其溶解和/或分散于第二种水不溶性液体中，所述第二种水不溶性液体是另一种活性剂或充当载体。在另一个实施例中，所述油相可包含溶解和/或分散于水不溶性液体中的固体活性剂，所述水不溶性液体是另一种活性成分或充当载体。术语“水不溶性液体”或“水不溶性液体中的分散体”是指在室温(20-25℃)下液体(包括其中包括、溶解和/或分散的成分)于水中的溶解度为约低于1％w/w、优选为0.5％w/w并且最优选为0.15％w/w。因此，在室温(20-25℃)下无论是固体或液体成分的芯中包括的组份的溶解度为约低于1％w/w，优选为0.5％w/w并且最优选为0.15％w/w。水不溶性液体可以是例如角鲨烷(squalane)油、聚二甲基硅氧烷、矿物油、蓖麻油、芳香族物200和其混合物。
在一些实施例中，(在室温下)所述微胶囊的所述芯/芯材料的粘度可以是约300cP、350cP、400cP、450cP、500cP、550cP、600cP、650cP、700cP、750cP、800cP、900cP、1000cP、2000cP、3000cP、4000cP、5000cP、6000cP、7000cP、8000cP、9000cP、10,000cP、20,000cP、30,000cP、40,000cP、50,000cP、60,000cP、70,000cP、80,000cP、90,000cP、100,000cP、200,000cP、300,000cP、400,000cP、500,000cP、600,000cP、700,000cP、800,000cP、900,000cP或1,000,000cP(当在各种条件下测量时)。在一些实施例中，在室温下所述芯的粘度介于约300到600cP之间。在其它实施例中，在室温下所述芯的粘度介于约400到500cP之间。在其它实施例中，在室温下所述芯的粘度介于约300到10,000cP之间。在其它实施例中，在室温下所述芯的粘度介于约5,000到1,000,000cP之间。在一些其它实施例中，在室温下所述芯的粘度介于约20,000到1,000,000cP之间。
关于获得芯稳定化微胶囊的方法的进一步输入可以在国际公开案WO2011/080741中发现，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施例中，所述至少一种相变材料选自天然或合成链烷烃(例如，具有分子式CnH2n+2，其中n＝10-100)、C10-C100烷烃、C10-C100烯烃(具有至少一个双键)、C10-C100炔烃(具有至少一个三键)、脂肪族醇(例如，具有分子式CH3(CH2)nOH，其中n＝10-100)和脂肪酸(例如，具有分子式CH3(CH2)2nCOOH，其中n＝10-100)或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种相变材料是至少一种天然或合成链烷烃。在一些实施例中，所述至少一种相变材料是C10-C100脂肪族醇(在其它实施例中是C10、C20、C30、C40、C50、C60、C70、C80、C90到C100脂肪族醇)。在其它实施例中，所述至少一种相变材料是C10-C100脂肪族脂肪酸(在其它实施例中是C10、C20、C30、C40、C50、C60、C70、C80、C90到C100脂肪族脂肪酸)。
在一个实施例中，所述PCM在介于约35℃到约60℃之间的温度范围下、更优选在介于约35℃到约45℃之间的温度范围内被液化(或至少基本上或部分地变为液化的、柔韧的或半固体，并且能够由本发明方法处理)。
能够由本发明的方法使用的相变材料的实例包括但不限于：巴西棕榈蜡(Carnauba wax)(m.p.82-86℃)、纯蜂蜡(Beeswax pure)(m.p.61-65℃)、纯白色蜂蜡(m.p.61-65℃)、技术漂白的蜂蜡(m.p.61-65℃)、漂白的褐煤蜡(Montan wax)(m.p.80-86℃)、漂白的部分皂化的褐煤蜡(m.p.99-105℃)、褐煤酸(Montanic acid)(m.p.81-87℃)、合成的烃蜡(m.p.106-114℃)、微晶蜡(m.p.89-95℃)、微晶蜡(m.p.76-82℃)、部分皂化的硬蜡(m.p.104-109℃)、黄色蜂蜡(m.p.61-66℃)、抛光蜡(m.p.78-84℃)、蓖麻蜡(Castorwax)(m.p.83-89℃)、微蜡(Microwax)(m.p.89-95℃)、微蜡(m.p.80-86℃)、微蜡(m.p.76-82℃)、地蜡(Ozokerite)(m.p.72-79℃)、塑料微晶蜡(m.p.76-82℃)、柔软微晶蜡(m.p.74-80℃)、共混蜡(m.p.62-68℃)、聚烯烃蜡(m.p.65-75℃)、羊毛脂(Lanolin)、虫胶(Shellac)、杨梅蜡(Bayberry wax)(m.p.45℃)、小烛树蜡(Candelilla wax)(m.p.67-79℃)、小冠椰子蜡(Ouricury wax)、米糠蜡(Rice bran wax)(m.p.77-86℃)、大豆蜡烛(Soycandle)(蜡)烷烃(m.p.47-64℃)、中国蜡(Chinese wax)和其任何组合。
在制备微胶囊的方法的一个实施例中，所述至少一种相变材料呈液态。因此，在添加所述至少一种PCM之前，其温度升高，直到其基本上均匀地液化。在本发明的另一实施例中，在本文上文和下文所公开的整个乳化和囊封方法中，本发明方法在其中所述至少一种相变材料呈液态的温度下进行。应注意，选择由本发明的方法使用的所述至少一种PCM，使得其熔化热允许进行本发明的方法而基本上不损害针对本发明的微胶囊的所用活性剂、所形成的乳剂和所产生的金属氧化物壳。
在制备微胶囊的方法的一个实施例中，在步骤(a)的乳化之前、期间或之后将至少一种金属氧化物纳米颗粒添加到所述水相中。
在制备微胶囊的方法的另一实施例中，所述方法进一步包含将所获微胶囊冷却到室温的步骤。应注意，在冷却所述所获微胶囊后，包含所述至少一种活性剂和至少一种PCM的所述芯的粘度变为值介于约300cP到1,000,000cP(当在各种条件下测量时)之间。应理解，由本发明方法使用的这类PCM累积于所获微胶囊的芯中，并且不并入由本发明的囊封方法形成的金属氧化物壳的任何部分中。
如本文中将提及的微胶囊(本文中也由通用术语“颗粒”或“微粒”表示)的尺寸是指D90，意味着90％的颗粒具有规定维度或更小(按体积测量)。因此，例如，对于规定直径小于约50μm(“微米”)的球形颗粒，这意味着颗粒的D90是50微米。D90(也称为d(0.9))可以通过激光衍射测量。对于具有除球形外的形状的颗粒，D90是指多个颗粒的直径的平均值。
在一些实施例中，所述微胶囊尺寸小于约45μm。在其它实施例中，所述微胶囊尺寸介于约5μm到约45μm之间。在其它实施例中，所述微胶囊尺寸介于约30μm到约50μm之间。在其它实施例中，所述微胶囊尺寸介于约30μm到约45μm之间。在某些实施例中，微胶囊尺寸是约35μm到约45μm。
根据本发明的组合物，其中微胶囊的壳是无机聚合物壳。在一些实施例中，壳是金属氧化物壳或半金属氧化物壳。在一些实施例中，金属氧化物或半金属氧化物壳由溶胶-凝胶囊封/涂布法形成。
在一些实施例中，金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO和其混合物。在一些其它实施例中，金属氧化物是二氧化硅。
根据本发明的某些实施例，涂布的颗粒物质的金属氧化物层的表面可以被附接到其表面的有机基团(在一些实施例中是疏水基团)化学修饰。疏水基团可以是例如烷基(这类烷基可进一步被一个或多个氟原子取代)、芳基(例如苯甲基或苯基)和其组合。所述基团可以关于所述方法如下文所描述。
在一些实施例中，微胶囊使用如以下文献(以引用的方式并入本文中)中所公开的方法形成：美国专利第6,303,149号、第6,238,650号、第6,468,509号、第6,436,375号、第US2005037087号、第US2002064541号，并且国际公开案第WO 00/09652号、第WO00/72806号、第WO 01/80823号、第WO 03/03497号、第WO 03/039510号、第WO00/71084号、第W005/009604号和第WO04/81222号公开溶胶-凝胶微胶囊和其制备方法；EP 0 934 773和美国专利第6,337,089号教示含有芯材料和由有机聚硅氧烷制成的胶囊壁的微胶囊和其产生；EP0941761和美国专利第6,251,313号也教示具有有机聚硅氧烷的壳壁的微胶囊的制备；美国专利第4,931,362号描述一种形成具有含有活性水不可混溶成分的内部水不可混溶液相的微胶囊或微基质体的方法。通过溶胶-凝胶法制备的微胶囊也公开于GB2416524、US6855335、W003/066209中。
根据本发明的一些实施例，活性成分的涂布形式(微胶囊)可以呈聚合物微海绵/二氧化硅微球的形式，其中所述活性成分被吸附、包埋、浸渍或包覆于微海绵/二氧化硅微球中，如例如在美国专利第4,690,825号；第5,145,675号、第5,879,716号、第5,955,109号和US 9,452,137中所述，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
在其它实施例中，微胶囊由以下公开案(以引用的方式并入本文中)中所公开的囊封方法形成：US 7,629,394、US 9,205,395、US 2015/0328615、US2014/0186630。受控释放微胶囊：IN01958CH2007、IN02080CH2007、US4,235,872、US4670250、EP 0248531、US 4,970,031、US 5,238,714、W09321764、US 5,575,987、W09420075、US 2004/137031、US 2006/003014、US 2010/180464。
进一步根据本发明的一实施例，所获金属氧化物涂层的宽度(厚度)是0.1μm或更高，在一些实施例中，金属氧化物涂层的宽度(厚度)是0.1-10μm。
另外，根据本发明的一实施例，所获金属氧化物涂层的宽度(厚度)是0.3μm或更高，在一些实施例中，金属氧化物涂层的宽度是0.3-10μm。
另外，根据本发明的一实施例，金属氧化物层的厚度在0.1-10μm的范围内。在一些其它实施例中，金属氧化物层的厚度在0.1-3μm的范围内，并且在一些其它实施例中在0.1-1μm的范围内。金属氧化物层的厚度还可在一些实施例中在0.3到3μm的范围内，并且在一些其它实施例中在0.3到2μm的范围内。
进一步根据本发明的一实施例，所获金属氧化物涂层的宽度(厚度)是约0.1、0.2、0.3、0.5、0.7、1、1.5、2或5μm或更高，在一些实施例中是至多10μm。
金属氧化物层的宽度可以例如通过透射电子显微镜或共聚焦显微镜测定，以使得在颗粒的环状截面积中，最小宽度是至少例如0.1μm(所述宽度测定为从颗粒的表面(即金属氧化物表面)到芯-金属氧化物界面的最小距离)。
在一些实施例中，微胶囊的特征在于芯材料基本上不含金属氧化物，并且进一步在于金属氧化物层基本上不含芯材料，例如作为颗粒物质的颗粒分散体(在低于0.1μm的纳米度量范围内)或作为颗粒物质的分子分散体。
因此，根据本发明的一实施例，金属氧化物层基本上不含芯材料(呈分子形式或呈纳米度量的颗粒形式)。术语“基本上不含”在这种情形下表示芯材料的分子的浓度或芯材料的纳米度量的颗粒的浓度与金属氧化物相比可以忽略。类似地，术语“芯材料基本上不含金属氧化物”意味着芯中金属氧化物的浓度与芯材料相比可以忽略。
根据另一实施例，当微胶囊通过例如喷雾干燥的方法制备时，包含活性剂的芯材料可进一步包含至多约30％w/w，在一些实施例中至多约20％的金属氧化物，并且金属氧化物涂层可进一步包含至多约30％w/w，在一些实施例中至多约20％w/w的活性剂。
根据本发明的一实施例，金属氧化物与固体颗粒物质的重量比在1:99到50:50的范围内。金属氧化物层与固体颗粒物质的重量比也可以在3:97到50:50、5:95到50:50、10:90到50:50、5:95到30:70、10:90到30:70的范围内。此外，根据本发明的一实施例金属氧化物与固体颗粒物质的速率比在10:90到20:80的范围内。
根据本发明的另一个实施例，当使用喷雾干燥法时，金属氧化物与固体颗粒物质的重量比可以在5:95到95:5的范围内。
在一些实施例中，如在环境温度下在水和异丙醇的30％:70％V/V混合物的介质中所测量，本发明的所述组合物的维甲酸溶解速率小于约60重量％/小时。在一些其它实施例中，所述维甲酸溶解速率小于约40重量％/小时。
应注意，本文所定义的溶解速率(释放速率)涉及(体外或体内)测量活性剂从本发明的局部药物释放到提取介质或皮肤的速率。在室温下使用如本文所定义的已知方法测量释放速率，即70％IPA(异丙醇)和30％水以及任选的抗氧化剂(例如BHT)的释放速率。
在一些实施例中，本发明的组合物进一步包含过氧化苯甲酰(BPO)作为第二活性剂。
在一些实施例中，所述BPO未囊封于本发明的组合物中。在另一个实施例中，所述BPO囊封于独立微胶囊(即“BPO微胶囊”，一种与囊封本发明组合物中的维甲酸的微胶囊(“维甲酸微胶囊”)不同并且分离的微胶囊)中。在一些实施例中，囊封所述BPO的所述微胶囊具有不同于所述维甲酸微胶囊的壳的壳。在其它实施例中，囊封所述BPO的所述微胶囊具有类似于所述维甲酸微胶囊的壳的壳(即，其使用类似囊封方法或类似囊封试剂形成)。在一些实施例中，所述BPO微胶囊的壳是金属氧化物壳。在一些实施例中，所述BPO呈固体形式。在其它实施例中，所述BPO微胶囊具有实芯。在其它实施例中，所述BPO微胶囊由固体BPO组成。在其它实施例中，所述BPO微胶囊的所述壳直接沉积在固体BPO上。
如本文所用，术语“未囊封形式”或“未涂布形式”意味着活性成分(BPO)以其“裸露”形式存在于组合物中并且以与组合物载体直接接触的形式存在于组合物中，所述裸露形式意味着所述活性成分未紧密包埋、囊封、包覆或封入于聚合物载体中。如本文所用，术语“活性成分的涂布形式”意味着活性成分例如以固体分散体或分子分散体形式包埋、分散、包覆或封入于聚合物载体中，其可以是有机载体或无机载体，并且其可以充当用于分散活性成分的基质或充当涂布所述活性成分的囊封材料(即，活性成分存在于芯中，或是由壳囊封的芯材料，所述壳由可以是有机聚合物或无机聚合物的聚合物材料构成)。
在所述本发明的组合物进一步包含BPO的一些实施例中，在40℃下储存两周后相对滞留时间(relative retention time；RRT)0.44(全反式5,6-环氧视黄酸)的浓度低于1％。在其它实施例中，在40℃下储存两周后RRT 0.44(全反式5,6-环氧视黄酸)的浓度低于0.7％。
当提及RRT 0.44时，应理解涉及在40℃下储存两周后如本发明的组合物的HPLC色谱中所示在BPO的存在下的维甲酸的降解产物。RRT产物的实例可在滞留时间3.507分钟下见于图1中。在其它实施例中，RRT 0.44是指由以下结构表示的全反式5,6-环氧视黄酸(CAS13100-69-1)：
Figure BDA0002360033590000131
在所述本发明的组合物进一步包含BPO的一些实施例中，在40℃下储存两周后所述维甲酸的降解低于2.5％。在其它实施例中，所述维甲酸的降解低于2％。
在本发明的组合物进一步包含BPO的一些实施例中，在2℃-8℃下储存18个月或24个月后所述维甲酸的降解不超过5％。在其它实施例中，在25℃和60％RH下储存3个月后所述维甲酸的降解不超过5％。
在一些实施例中，所述药物以包含两种所述活性剂(BPO和维甲酸)的单一组合物、单一固定剂量药物形式施用。术语“固定剂量药物”应理解为意味着其活性剂以固定剂量在将其一起递送到应用点的相同媒剂(单一式)中合并的组合。
在其它实施例中，所述药物包含两种独立组合物，其每一种都包含所述活性剂中的每一种。在这类实施例中，每种活性剂的重量％量分别涉及其在每种组合物中的每种重量。在一些实施例中，所述药物的所述两种独立组合物同时施用。在其它实施例中，所述两种独立组合物依序施用。
在一些实施例中，本发明的组合物以介于组合物的约0.01重量％到约0.1重量％之间的量包含维甲酸。
在一些实施例中，本发明的组合物以介于组合物的约0.05重量％到约0.1重量％之间的量包含维甲酸。
在一些实施例中，本发明的组合物以组合物的约0.075重量％的量包含维甲酸。
在其它实施例中，本发明的组合物以组合物的约3重量％的量包含BPO。
在另一个实施例中，本发明的组合物以约0.1重量％的量包含维甲酸并且以约3重量％的量包含过氧化苯甲酰。在另一个实施例中，本发明的组合物以约0.05重量％的量包含维甲酸并且以约3重量％的量包含过氧化苯甲酰。
在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围在0.0001-5％之间的偏差。在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围在1-10％之间的偏差。
在一些实施例中，本发明的组合物是药物组合物。术语“药物组合物”意味着适于如本文所定义的药物用途的组合物。在另一个实施例中，药物组合物包含合适的载体或稀释剂。本发明的药物组合物包括治疗有效量的活性成分，即为给定病况和施用方案提供治疗作用的量。
可将活性组分配制成组合物作为其水合物、溶剂合物或作为其药学上可接受的盐。本发明的活性组分(即，维甲酸)的合适的药学上可接受的盐包括无机盐，例如：铵盐、碱金属盐，包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐；碱土金属盐，包括钙盐、镁盐、铝盐、锌盐、钡盐；或季铵盐；或有机盐，例如精氨酸、有机胺，包括脂肪族有机胺、芳香族胺、叔丁胺、(N-苯甲基苯乙基胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、吡啶、吡啶甲酸酯、哌嗪、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺或脲。
在一些实施例中，本发明的组合物是局部药物。如本文所用的术语“局部药物”应理解为涵盖能够将活性剂施用到与所述药物一起施用的患者的皮肤组织的任何药物配制品。本发明的组合物或局部药物包含载体。根据本发明的一实施例，所述载体呈软膏、乳膏、乳液、油、溶液(在一些实施例中是水溶液)、乳剂、凝胶、糊剂、奶、气溶胶、粉末或泡沫形式，每一种表示本发明的另一个实施例。在一些实施例中，所述载体是水基载体(例如凝胶、水包油乳剂或水包油乳膏、水溶液、泡沫、乳液、喷雾)。
在又一方面，本发明提供一种治疗有需要的个体的表面病况(例如，皮肤疾病或病症)的方法，其包含向个体局部施用有效量的如本文所述的组合物。在某些实施例中，所述表面是皮肤或粘膜。在一些实施例中，所述表面病况是选自以下的皮肤疾病、病症或病况：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、酒渣鼻、黑斑、光老化、光损伤、细皱纹和其组合，每一种表示本发明的另一个实施例。在另一个实施例中，本发明的方法是针对治疗痤疮。
在另一个实施例中，其中包含微胶囊的组合物的尺寸小于约50μm的囊封的维甲酸组合物用于治疗选自以下的皮肤疾病、病症或病况：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、酒渣鼻、黑斑、光老化、光损伤、细皱纹和其组合。在另一个实施例中，其中包含维甲酸微胶囊的组合物的尺寸小于约50μm的包含囊封的维甲酸和未囊封或囊封的过氧化苯甲酰的组合物用于治疗选自以下的皮肤疾病、病症或病况的所述表面病况：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、酒渣鼻和其组合。
如本文所用的术语“治疗(treating/treatment)”包括与患者的身体表面(例如皮肤或粘膜)相关的病况、疾病或病症的任何治疗，并且包括抑制疾病或病症(即，遏制其发展)、缓解疾病或病症(即，使疾病或病症消退)或缓解由疾病引起的病况(即，疾病的症状)。可用于治疗特定疾病或病症的皮肤药剂的浓度可以如以全文引用的方式并入本文中的《默克索引(The Merck index)》，一种1989年新泽西州拉维默克公司(Rahway,N.J.；Merck&Co；1989.)的化学药物和生物制剂的百科全书中所述。
尽管个体需要可能不同，但有效量的组合物的最佳范围的测定在所属领域的技能内。一般来说，提供有效量的药物组合物所需的剂量(其可由所属领域的技术人员调整)将视受体的年龄、健康状况、身体条件、体重、疾病或病症类型和程度、治疗频率、同时疗法(如果存在)的性质和所期望作用的性质和范围而变化。
因此，组合物的最终形式可以是关于所述载体所提及的以上形式的任一种，其中微胶囊分散于所述载体中。组合物的最终形式还可呈洗涤剂或清洁剂形式。
呈现以下实例以更充分地说明本发明的优选实施例。然而，其决不应被理解为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
囊封的ATRA(0.05％)和囊封的BPO(3％)油相的配制物的制备：
将2000.0克环甲聚硅氧烷5N、1500.0克鲸蜡醇和1500.0克单甘油酯和二甘油酯混合并且加热到70℃直到熔化。添加200.0克Carbopol 980NF，并且将油相混合和加热直到添加到主反应器中。
水相：
在50L反应器(主反应器)中的重量
将50.0克乙二胺四乙酸二钠盐、1000.0克I型聚乙二醇硬脂酸盐、2000.0克甘油(99.5％)和125.0克咪唑烷脲溶解到29.0千克水中。将溶液混合和加热到65℃直到将油相添加到主反应器中。
E-BPO/柠檬酸相：
将100.0克无水柠檬酸添加到10,000.0克15％囊封的过氧化苯甲酰水悬浮液中。将悬浮液混合和加热到45-50℃直到添加到主反应器中。
乳剂：主反应器
在65℃下循环和混合5分钟下将油相添加到水相中。将所得乳剂在真空下均匀化、混合和循环20分钟，随后在添加200.0克NaOH 20％溶液后再进行10分钟。在中度混合和循环下将E-BPO/柠檬酸相添加到乳剂中，随后继续混合15分钟。通过HC1 10％溶液滴定将乳剂pH调整为4。在混合期间将694.4克囊封的ATRA 3.6％水悬浮液添加到55℃乳剂中，随后添加水直至乳剂的总重量达到50千克，并且混合5分钟。在冷却到30℃期间继续混合乳剂90分钟。
实例2
下表1展示八种E-ATRA悬浮液的粒度分布(表左侧)和其对乳膏配制品的稳定性的影响(表右侧)。八种乳膏配制品由八种E-ATRA悬浮液制备。各种悬浮液之间的差异是关键原材料的制造商。如由表可见，悬浮液的粒度分布影响在40℃/75％RH下稳定2周后ATRA降解物RRT 0.44(全反式5,6-环氧视黄酸)的百分比和乳膏配制品中的ATRA的降解％。
表1.粒度分布(PSD)对相应乳膏的稳定性的影响
Figure BDA0002360033590000171
PSD-粒度分布，TZ-时间-零，2w 40℃-在40℃下2周
表2.储存3个月、18个月或24个月后E-ATRA，0.05％和E-BPO，3％乳膏的稳定性数据
Figure BDA0002360033590000172
表3.储存3个月、18个月或24个月后E-ATRA，0.1％和E-BPO，3％乳膏的稳定性数据
Figure BDA0002360033590000181
虽然本发明的某些特征已经说明并且描述于本文中，但所属领域的一般技术人员现将想到许多修改、取代、变化和等效物。因此，应理解，所附权利要求书意图将所有这类修改和变化涵盖为属于本发明的真实精神。

Claims (29)

1.一种囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm；并且
其中在过氧化苯甲酰的存在下在40℃下储存两周后全反式5,6-环氧视黄酸的浓度低于1。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述微胶囊尺寸小于约45μm。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述微胶囊尺寸介于约5μm到约45μm之间。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述全反式5,6-环氧视黄酸的浓度低于0.7％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述壳是金属氧化物壳。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述维甲酸呈介于所述组合物的约0.01重量％到约0.1重量％之间的量。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述维甲酸呈介于所述组合物的约0.05重量％到约0.1重量％之间的量。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述维甲酸呈所述组合物的0.075重量％的量。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含载体，其中所述载体呈软膏、乳膏、乳液、油、溶液、乳剂、凝胶、糊剂、奶、气溶胶、粉末或泡沫形式。
10.一种囊封的维甲酸组合物，所述组合物包含有包含芯的微胶囊，所述芯包含由壳涂布的维甲酸，其中所述芯呈固体形式，并且所述微胶囊的尺寸小于约50μm，其中如在环境温度下在水和异丙醇的30％:70％V/V混合物的介质中所测量，所述组合物的维甲酸溶解速率小于约60重量％/小时。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物的维甲酸溶解速率小于约40重量％/小时。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含未囊封或囊封的过氧化苯甲酰。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述过氧化苯甲酰是囊封的。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中在40℃下储存两周后所述全反式5,6-环氧视黄酸的浓度低于1％。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述全反式5,6-环氧视黄酸的浓度低于0.7％。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中在40℃下储存两周后所述维甲酸的降解低于2.5％。
17.根据权利要求12所述的组合物，其中所述维甲酸的所述降解低于2％。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中在2℃-8℃下储存18个月或24个月后所述维甲酸的所述降解不超过5％。
19.根据权利要求12所述的组合物，其中在25℃和60％RH下储存3个月后所述维甲酸的所述降解不超过5％。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的组合物，其中所述维甲酸呈介于所述组合物的约0.05重量％到约0.1重量％之间的量。
21.根据权利要求12至20中任一项所述的组合物，其中所述BPO是所述组合物的约3重量％的量。
22.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述维甲酸的量是约0.1重量％，并且所述过氧化苯甲酰的量是约3重量％。
23.根据权利要求12至22中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含载体，其中所述载体呈软膏、乳膏、乳液、油、溶液、乳剂、凝胶、糊剂、奶、气溶胶、粉末或泡沫形式。
24.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其用于治疗有需要的个体的表面病况。
25.根据权利要求24所述的用于治疗表面病况的组合物，其中所述表面是皮肤或粘膜。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述表面病况是选自以下的皮肤疾病、病症或病况：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、酒渣鼻(rosacea)、黑斑、光老化、光损伤、细皱纹和其组合。
27.根据权利要求12至23中任一项所述的组合物，其用于治疗有需要的个体的表面病况。
28.根据权利要求27所述的用于治疗表面病况的组合物，其中所述表面是皮肤或粘膜。
29.根据权利要求27所述的用于治疗表面病况的组合物，其中所述表面病况是选自以下的皮肤疾病、病症或病况：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、酒渣鼻和其组合。
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