JP5934107B2 - コア安定化マイクロカプセル、それらの調製法及びそれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、安定化されたコアを有するマイクロカプセル、それらの調製法及びそれらの使用に関する。

以下の公表文献は、本発明の技術分野の状況を説明するのに関連があると考えられる：米国特許第５５００２２３号、米国特許第６３０３１４９号、米国特許第６２３８６５０号、米国特許第６４６８５０９号、米国特許第６４３６３７５号、米国特許第６３３７０８９号、米国特許第５８９１４７６号、独国公開第１０２００４０１７２２１号、国際公開第２００８１３４９０８号、米国特許第６，２７０，８３６号、国際公開第２００８／１３３４８２号、国際公開第２００５０９７０５６号、Ｓ．Ａ．Ｆ．Ｂｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｔｏｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｎａｎｏｐａｔｔｅｒｎｅｄ Ｓｉｌｉｃａ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｌａｎｇｍｉｒ，２３： ９５２７−９５３０，２００７、Ｃ．Ａ．Ｐｒｅｓｔｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｄｒｏｐｌｅｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ３２４：９２−１００，２００６、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１２６（２０００）２１９−２２２、Ｊ．Ｖｏｌｋｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１８（２），１４９−１５２，２００１．

本発明は、金属酸化物シェル内に封入されたコアを有するマイクロカプセルを調製する方法を提供し、前記方法は：
（ａ）水相中で、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含む油相を乳化することによって水中油型エマルジョンを調製する工程であって、前記油相及び水相のうちの少なくとも一方はゾル−ゲル前駆体を含む工程；
（ｂ）前記エマルジョンをマイクロカプセル形成条件に暴露して、それにより前記マイクロカプセルを得る工程
を含む。

本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種の金属酸化物ナノ粒子を、工程（ａ）の乳化前、乳化中、又は乳化後に、前記水相に加える。

更に、本発明は、本発明の方法によって得ることができるマイクロカプセルも提供する。

その態様のうちの別の一つでは、本発明は、金属酸化物シェルによって封入されたコアを含むマイクロカプセルを提供し、ここで前記コアは、約３００ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰ（様々な条件下で測定したとき、例えば本明細書で下記されているような条件下で測定したとき）の粘度を有し、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含み；前記金属酸化物シェルの厚さが０．１〜１０ミクロンの範囲であり；また、前記シェルは、加水分解され、且つ重合されたゾル−ゲル前駆体から得られる。一つの実施態様では、前記コアは、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含む。他の実施態様では、本発明の前記マイクロカプセルの前記シェルは、（ａ）金属酸化物ナノ粒子、及び（ｂ）加水分解され、且つ重合されたゾル−ゲル前駆体から得られる。

本発明は、更に、本発明のマイクロカプセルを含む組成物を含む。

更なる態様では、本発明は、本方法を必要としている対象における表面状態を治療するための方法を提供し、そして前記方法は、前記対象に本発明の組成物を局所投与することを含む。

本発明は、更に、座瘡、感染、炎症、掻痒症、乾癬、脂漏症、接触皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患、障害又は状態を治療するための本発明のマイクロカプセルを含む組成物も提供する。

別の態様では、本発明は、局所投与される組成物を調製するために、本発明のマイクロカプセルを使用することを提供する。

本発明は、金属酸化物シェルを有するマイクロカプセルを得るための方法に関する発見に基づいており、ここで前記マイクロカプセルのコアの中への相変化材料の組み込みにより、前記マイクロカプセルのコアにおいて封入された活性剤に予期外の安定性がもたらされる。

いくつかの実施態様では、本発明は、いくつかの実施態様において金属酸化物ナノ粒子をゾル−ゲル前駆体と組み合わせて用いて、安定な水不溶性コア上に厚くて濃密なコーティングを得るための方法を提供し、ここで前記コア中に組み込まれる相変化材料の添加により、封入された活性剤に対して、そしてそれらを含む医薬組成物に対して、更なる安定性パラメータが提供される。

従って、本発明の一つの態様では、金属酸化物シェル内に封入されたコアを含むマイクロカプセルを調製する方法が提供され、前記方法は：
（ａ）水相中で、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含む油相を乳化することによって水中油型エマルジョンを調製する工程であって、前記油相及び水相のうちの少なくとも一方はゾル−ゲル前駆体を含む工程；
（ｂ）前記エマルジョンをマイクロカプセル形成条件に暴露して、それにより前記マイクロカプセルを得る工程
を含む。

本発明では、「コア」とは、マイクロカプセルの金属酸化物シェルによって両方とも囲まれている、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含むマイクロカプセルの内部を指している。例えば担体、賦形剤、薬学的に許容可能なポリマー又は塩などを含む追加の化合物が、すべて製造されるマイクロカプセルの意図される使用に従って前記コア中に存在していてもよい点に留意するべきであり、そしてそのことは、前記マイクロカプセルを調製する当業者には明らかであろう。本発明の前記マイクロカプセルのコアは、前記少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種の相変化材料を含んでいてもよい。

いくつかの実施態様では、室温での前記コアの粘度は、約３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、２０００ｃＰ、３０００ｃＰ、４０００ｃＰ、５０００ｃＰ、６０００ｃＰ、７０００ｃＰ、８０００ｃＰ、９０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、４０，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、６０，０００ｃＰ、７０，０００ｃＰ、８０，０００ｃＰ、９０，０００ｃＰ、１００，０００ｃＰ、２００，０００ｃＰ、３００，０００ｃＰ、４００，０００ｃＰ、５００，０００ｃＰ、６００，０００ｃＰ、７００，０００ｃＰ、８００，０００ｃＰ、９００，０００ｃＰ又は１，０００，０００ｃＰであり得る（様々な条件下で測定したとき）。いくつかの実施態様では、室温での前記コアの粘度は、約３００〜６００ｃＰである。他の実施態様では、室温での前記コアの粘度は、約４００〜５００ｃＰである。更なる実施態様では、室温での前記コアの粘度は、約３００〜１０，０００ｃＰである。他の実施態様では、室温での前記コアの粘度は、約５，０００〜１，０００，０００ｃＰである。いくつかの更なる実施態様では、室温での前記コアの粘度は、約２０，０００〜１，０００，０００ｃＰである。

本発明の他の実施態様では、前記コアは、室温で、固体であってもよい。他の実施態様では、前記コアは、室温で、半固体相であってもよい。

本発明の方法によって利用される油相は、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含む。前記少なくとも１種の活性剤は、前記少なくとも１種の活性剤を含む水不溶性液体の形態又は水不溶性液体中の分散液の形態であってもよい。

油相は、液状水不溶性活性成分により構成されていてもよく；別の活性成分であるか又は担体として機能する第二の水不溶性液体に溶解及び／又は分散された第一の液体の水不溶性活性成分を含んでいてもよい。別の実施態様では、前記油相は、別の活性成分であるか又は担体として機能する水不溶性液体中に溶解及び／又は分散された固体活性成分を含んでいてもよい。

用語「水不溶性液体」又は「水不溶性液体中分散液」は、室温（２０〜２５℃）における、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．５％ｗ／ｗ、及び最も好ましくは０．１５％ｗ／ｗの液体（その中に含まれ、溶解され且つ／又は分散された成分を含む）の水中での溶解度を指している。

従って、固体又は液体の成分に関係なく、コア中に含まれる構成成分は、室温（２０〜２５℃）で、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．５％ｗ／ｗ、及び最も好ましくは０．１５％ｗ／ｗの溶解度を有する。水不溶性液体は、例えば、スクアラン油、ポリジメチルシロキサン、鉱油、ヒマシ油、アロマティック２００、及びそれらの混合物であり得る。

本発明において、「ゾル−ゲル前駆体」という用語は、現場重合（無機ゾルゲル重合法）によりガラス又はセラミック材料を得ることができるあらゆる金属又は半金属の有機金属モノマー又はそのプレポリマー（一緒に重合された幾つかのモノマーを意味している）を指している。好ましくは、ゾル−ゲル前駆体は、金属又は半金属の有機金属モノマー（例えば金属又は半金属アルコキシドモノマー）である。

本発明では、「活性成分」という用語は、医薬又は化粧品で用いることができ、そして最終製品（化粧品、薬剤など）に少なくとも一つの所望の特性を付与するあらゆる分子又は物質を指している。いくつかの実施態様では、１種の活性剤を、本発明の方法によって得られる前記マイクロカプセル中に封入する。他の実施態様では、少なくとも２種の異なる活性剤を、本発明の方法によって得られる前記マイクロカプセル中に封入する。他の実施態様では、少なくとも２種の異なる活性剤を、本発明の方法によって独立に又は同時に得られる別々のマイクロカプセル中に封入する。

本明細書で用いる「金属酸化物ナノ粒子」とは、本質的に金属酸化物から成るか、又は完全に金属酸化物から成る実質的に純粋な金属酸化物ナノ粒子を指している。いくつかの実施態様では、金属酸化物ナノ粒子は、有機材料、特にポリスチレンを含まない。

用語「相変化材料」（ＰＣＭ）は、その物質の状態（相）又は少なくともその粘度を、それが晒される温度に従って変えることができるあらゆる物質を包含していることを意味している。ＰＣＭは、典型的には、特定の温度で溶融させ、そして凝固させることができる高い融解熱を有し、また、大量のエネルギーを貯蔵及び放出できる。ＰＣＭ材料が、固体から液体へと及びその逆に液体から固体へと変化する際に、熱が吸収又は放出される。ＰＣＭが、それらの相又は粘度（例えばそれらの溶融温度）を変える温度に達すると、ＰＣＭは、ほぼ一定の温度で大量の熱を吸収する。ＰＣＭは、すべての材料が液相に変換されるまで、有意に温度上昇せずに、熱を吸収し続ける。液体材料周辺の周囲温度が低下すると、ＰＣＭは凝固し、その貯蔵された潜熱を放出する。本発明のある実施態様に従って、本発明の方法によって使用される相変化材料は、有機物質であって、本発明の方法によって使用されるいかなる化合物に関しても非反応性であり、そして、室温で、前記ＰＣＭは、約３００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰ（様々な条件下で測定したとき）の粘度を有するという事実によって特徴づけられる。いくつかの実施態様では、前記ＰＣＭの粘度は、室温で、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、２０００ｃＰ、３０００ｃＰ、４０００ｃＰ、５０００ｃＰ、６０００ｃＰ、７０００ｃＰ、８０００ｃＰ、９０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、４０，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、６０，０００ｃＰ、７０，０００ｃＰ、８０，０００ｃＰ、９０，０００ｃＰ、１００，０００ｃＰ、２００，０００ｃＰ、３００，０００ｃＰ、４００，０００ｃＰ、５００，０００ｃＰ、６００，０００ｃＰ、７００，０００ｃＰ、８００，０００ｃＰ、９００，０００ｃＰ又は１，０００，０００ｃＰであり得る（様々な条件下で測定したとき）。

一つの実施態様では、前記少なくとも１種の相変化材料は、天然又は合成パラフィン［例えばＣ_ｎＨ_２ｎ＋２（前記式中ｎ＝１０〜１００である）の分子式を有する］、Ｃ_１０〜Ｃ_１００アルカン、Ｃ_１０〜Ｃ_１００アルケン（少なくとも１つの二重結合を有する）、Ｃ_１０〜Ｃ_１００アルキン（少なくとも１つの三重結合を有する）、脂肪族アルコール［例えばＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎ＝１０〜１００である）分子式を有する］、及び脂肪酸［例えばＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ（式中、ｎ＝１０〜１００である）の分子式を有する］、又はそれらの任意の組み合わせから選択する。

いくつかの実施態様では、前記少なくとも１種の相変化材料は、少なくとも１種の天然又は合成パラフィンである。いくつかの実施態様では、前記少なくとも１種の相変化材料は、Ｃ_１０〜Ｃ_１００脂肪族アルコール（他の実施態様ではＣ_１０、Ｃ_２０、Ｃ_３０、Ｃ_４０、Ｃ_５０、Ｃ_６０、Ｃ_７０、Ｃ_８０、Ｃ_９０〜Ｃ_１００脂肪族アルコール）である。更なる実施態様では、前記少なくとも１種の相変化材料は、Ｃ_１０〜Ｃ_１００脂肪族脂肪酸（他の実施態様ではＣ_１０、Ｃ_２０、Ｃ_３０、Ｃ_４０、Ｃ_５０、Ｃ_６０、Ｃ_７０、Ｃ_８０、Ｃ_９０〜Ｃ_１００脂肪族脂肪酸）である。

一つの実施態様では、前記ＰＣＭは、約３５℃〜約６０℃、より好ましくは３５℃〜約４５℃の範囲の温度で、液化される（又は、少なくとも、実質的に若しくは部分的に液化、柔軟若しくは半固体とされ、本発明の方法によって処理され得る）。

本発明の方法によって使用できる相変化材料の例としては：カルナウバワックス（融点８２〜８６℃）、純粋な蜜蝋（融点６１〜６５℃）、蜜蝋ホワイトピュア（融点６１〜６５℃）、蜜蝋ブリーチトテクニカル（Ｂｅｅｓｗａｘ ｂｌｅａｃｈｅｄ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）（融点６１〜６５℃）、漂白されたモンタンワックス（融点８０〜８６℃）、漂白され部分的に鹸化されたモンタンワックス（融点９９〜１０５℃）、モンタン酸（融点８１〜８７℃）、合成炭化水素蝋（融点１０６〜１１４℃）、マイクロクリスタリンワックス（融点８９〜９５℃）、マイクロクリスタリンワックス（融点７６〜８２℃）、部分的に鹸化されたハードワックス（融点１０４〜１０９℃）、蜜蝋イエロー（融点６１〜６６℃）、ポリッシングワックス（融点７８〜８４℃）、カスターワックス（融点８３〜８９℃）、マイクロワックス（融点８９〜９５℃）、マイクロワックス（融点８０〜８６℃）、マイクロワックス（融点７６〜８２℃）、オゾケライト（融点７２〜７９℃）、マイクロクリスタリンワックス、プラスチック（融点７６〜８２℃）、マイクロクリスタリンワックス、ソフト（融点７４〜８０℃）、ワックスブレンド（融点６２〜６８℃）、ポリオレフィンワックス（融点６５〜７５℃）、ラノリン、セラック、ベイベリーワックス（融点４５℃）、キャンデリアワックス（融点６７〜７９℃）、オーリキュリーワックス、米糠ワックス（融点７７〜８６℃）、ソイキャンドル（ワックス）、パラフィン（融点４７〜６４℃）、中国蝋、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の方法の一つの実施態様では、前記少なくとも１種の相変化材料は、液体状態である。よって、前記少なくとも１種のＰＣＭを添加する前に、ＰＣＭが実質的に均一に液化されるまで、その温度を上げる。本発明の更なる実施態様では、本明細書で開示される全ての乳化及び封入のプロセス全体において、前記少なくとも１種の相変化材料が液体状態である温度下で、本発明の方法を実行する。その融解熱により、使用される活性剤、形成されるエマルジョン及び本発明のマイクロカプセルのために製造される金属酸化物シェルを実質的に損なわずに、本発明の方法を実行できるように、本発明の方法によって使用される前記少なくとも１種のＰＣＭを選択することに留意すべきである。

本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種の金属酸化物ナノ粒子を、工程（ａ）の乳化前、乳化中、又は乳化後に、前記水相に加える。

本発明の方法の更なる実施態様では、本方法は、得られたマイクロカプセルを室温まで冷却する工程を更に含む。前記得られたマイクロカプセルを冷却すると、前記少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種のＰＣＭを含む前記コアの粘度は、約３００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰ（様々な条件下で測定したとき）の値を有するように変化する点が注目される。本発明の方法によって使用されるこのようなＰＣＭは、得られたマイクロカプセルのコアに蓄積され、本発明の封入法によって形成された金属酸化物シェルのいかなる部分にも組み込まれないことを理解すべきである。

本発明の方法によって得られたこのようなマイクロカプセルは、前記マイクロカプセルの長期保存時に測定された漏出量を尺度とした場合、より高い安定性を示している点が更に注目される。

本発明のいくつかの実施態様では、本発明の方法によって得られるマイクロカプセルは、室温で、少なくとも２週間安定である。本発明のいくつかの実施態様では、本発明の方法によって得られるマイクロカプセルは、室温で、少なくとも２か月安定である。本発明のいくつかの実施態様では、本発明の方法によって得られるマイクロカプセルは、室温で、約２週間〜２年間安定である。他の実施態様では、本発明の方法によって得られるマイクロカプセルは、室温で、約２か月〜約２年間安定である。この文脈において、本発明の方法によって得られる本発明のマイクロカプセルの安定性は、特定の温度及び室温の条件下で、一定時間、前記マイクロカプセル中に前記少なくとも１種の活性剤を実質的に保持する前記マイクロカプセルの能力（最大漏出量は約０〜５％の前記活性剤）によって測定されることに留意すべきである。

本発明の方法の更なる実施態様では、前記少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種の相変化材料を封入している前記マイクロカプセルは、約３００ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰの粘度を有する。

本発明のある実施態様によれば、前記コアは、医薬品、化粧品、又は農薬を含む。

更に、本発明のある実施態様によれば、前記コアは、外皮用剤を含む。

なお更に、本発明のある実施態様によれば、前記外皮用剤は、抗真菌剤、抗菌剤、消炎剤、鎮痒剤、乾癬治療剤、抗座瘡剤、抗酒さ剤、及びそれらの任意の組合せから選択する。

いくつかの実施態様では、抗座瘡剤は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、及びそれらの混合物から選択する。レチノイドは、例えばトレチノイン（オールトランスレチノイン酸、ＡＴＲＡ）、タザロテン、イソトレチノイン、アダパレン又はそれらの混合物であってもよい。

本発明のある実施形態によれば、前記金属酸化物ナノ粒子は、シリカ、チタニア、ジルコニア、ＺｎＯ、及びそれらの混合物から選択する。

本発明の別の実施態様によれば、前記金属酸化物ナノ粒子は、１〜１００ｎｍの範囲の粒径直径（ｄ５０）を有する。他の実施態様では、粒径直径（ｄ５０）は、１〜５０ｎｍ、より好ましくは５〜３０ｎｍの範囲である。

「１〜１００ナノメートルの範囲内の粒径直径（ｄ５０）」という用語は、少なくとも５０体積％が１〜１００ナノメートルの範囲内の直径を有する粒子を含んでいることを意味している。

特に明記しない限り、ナノ粒子サイズは、Ｄ_９０値、すなわち前記粒子の少なくとも９０％（体積基準で測定）のサイズを使用して示す。而して、例えば、少なくとも約１０ｎｍの直径を有するナノ粒子に言及する時は、前記ナノ粒子のＤ_９０値が１０ナノメートルであることを意味していることを理解すべきである。Ｄ_９０値はレーザー回折で測定し得る。

別の実施態様によれば、本発明の方法は、少なくとも１種の金属酸化物塩を、工程（ａ）における乳化前、乳化中又は乳化後のいずれかで、前記水相に加える工程を更に含む。別の実施態様では、前記金属酸化物塩は、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム、及びそれらの混合物から選択する。別の実施態様では、金属酸化物ナノ粒子と金属酸化物塩の重量比は、９９：１〜１：２、好ましくは５０：１〜２：１、より好ましくは５０：１〜１０：１である。

ある実施態様によれば、本発明の方法は、高分子剤、二価又は三価の金属塩、多価電解質、及びそれらの混合物から選択される結合又は架橋添加剤を、前記水相に、工程（ａ）の乳化前、乳化中、又は乳化後のいずれかで加える工程を更に含む。これらのタイプの結合又は架橋添加物を使用すると、調製されるマイクロカプセルは、より架橋された、そしてより強い金属酸化物シェルを有することが注目される。

一つの実施態様では、前記高分子剤は、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物から選択する。

別の実施態様では、前記二価又は三価の金属塩は、硫酸アルミニウム、アルミン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化カルシウム、及びそれらの混合物から選択する。

理論に縛られずに、結合又は架橋添加剤は、以下に示してあるようなマイクロカプセルシェルの強化特性及び架橋特性を提供し得る：
硫酸アルミニウム−正に荷電したアルミニウム陽イオンが負に荷電した金属酸化物ナノ粒子に引きつけられ、それ自体、油滴−水界面上で吸着される金属酸化物ナノ粒子間の架橋剤として機能し得る。
アルミン酸ナトリウム−アルミン酸ナトリウムは金属酸化物ナノ粒子表面上のシラノール基と反応し、それ自体、油滴−水界面上で吸着される金属酸化物ナノ粒子間の架橋剤として機能し得る。
ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）は、水素結合を介して金属酸化物シェル上に吸着することができ、またホウ酸ナトリウムによって架橋され得る。
ホウ酸ナトリウム：ホウ酸ナトリウムは、ＰＶＡをマイクロカプセルの金属酸化物シェルと架橋させることができる。
アルギン酸ナトリウム：アルギン酸ナトリウムは、金属酸化物シェル（金属酸化物ナノ粒子の吸着から生成される）上に吸着することができ、塩化カルシウムの添加により架橋され得る。
ＰＤＡＣ７（ポリクオタニウム７）−ＰＤＡＣ７は、金属酸化物シェルを被覆するために使用し得る。正に荷電しているＰＤＡＣ７は、負に荷電した金属酸化物シェル上に吸着することができ、それ自体、金属酸化物ナノ粒子間の「ギャップ」を減少させ、よってシェルを強化することができる。
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）−ＣＭＣは、金属酸化物シェルを更に被覆するために使用し得る。それはＰＤＡＣ７での被覆後に使用できる。

一つの実施態様では、前記多価電解質は、ポリクオタニウム−７（ジメチルジアリルアンモニウムクロリドアクリルアミドコポリマー）、ポリクオタニウム−１［ポリ［（ジメチルイミノ）−２−ブテン−１，４−ジイルクロリド］、α−［４−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］−２−ブテニル］−ω−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］−、ジクロリド］、ポリクオタニウム−１０［セルロース２−ヒドロキシエチル２−（２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）エチル−２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピルエーテル、クロリド］、キトサン、ポリリジン、及びそれらの混合物から選択する。

一つの実施態様によれば、前記油相及び水相のうちの少なくとも１つは、少なくとも１種の界面活性剤を含む。一つの実施態様では、前記界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性活性剤及びそれらの混合物から選択する。一つの実施態様では、少なくとも１種の界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。更なる実施態様では、前記少なくとも１種のカチオン性界面活性剤は、セチルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）である。

別の実施態様では、前記油相は、疎水性界面活性剤、疎水性ポリマー界面活性剤、又はそれらの混合物を含み得る。一つの実施態様では、疎水性界面活性剤又は疎水性ポリマー界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。親水性界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、又はそれらの混合物であり得る。

いくつかの実施態様では、水相中のカチオン性界面活性剤の濃度は、０．１〜５％（ｗ／ｗ）であり得、他の実施態様では１〜５％（ｗ／ｗ）であり得る。界面活性剤の濃度は、油相及び水相のパーセンテージによっても左右されることが理解される。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、油相の重量の５〜１０％（ｗ／ｗ）であり得る。

本発明の別の実施態様によれば、前記油相はゾル−ゲル前駆体を含む。

本発明の更なる実施態様によれば、前記ゾル−ゲル前駆体は、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、及び化学式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（前記式中、Ｍは金属又は半金属元素、Ｒは加水分解性置換基、ｎは２から６の整数、Ｐは非重合性置換基、及びｍは０から６の整数）のモノマー、上記いずれかが部分的に加水分解され且つ部分的に縮合されたポリマー、並びに上記いずれかの混合物から選択される。一つの実施態様では、前記金属又は半金属元素は、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌ、及びＺｎから選択する。

別の実施態様では、前記ゾル−ゲル前駆体は、シリコンアルコキシドモノマー、シリコンエステルモノマー、式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（前記式中、Ｒは加水分解性置換基、ｎは２〜４の整数、Ｐは非重合性置換基、及びｍは０〜４の整数である）のモノマー、上記いずれかが部分的に加水分解され且つ部分的に縮合されたポリマー、及び上記いずれかの混合物から選択する。一つの実施態様では、前記シリコンアルコキシドモノマーは、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、及びそれらの混合物から選択する。更なる実施態様では、前記化学式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍのモノマーは、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、及びそれらの混合物から選択される。なお更なる実施態様では、前記ゾル−ゲル前駆体は、先に記載したようなモノマー（例えば金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー）である。

本発明の一つの実施態様によれば、前記水相のｐＨは２〜９の範囲である。別の実施態様では、前記水相のｐＨは、２〜７の範囲、より更に好ましくは３〜５の範囲である。

本発明のある実施態様によれば、前記マイクロカプセル形成条件は、遠心分離、濾過、蒸発、水性媒体への再懸濁、及び透析のうちの少なくとも一つから選択された処理によりマイクロカプセルを単離する工程を含む。

本発明の別の実施態様では、前記マイクロカプセル形成条件は、形成されるエマルジョンのｐＨを、約２〜約９の範囲に、好ましくは３〜５の範囲のｐＨに変える工程を含む。

本発明の別の実施態様によれば、前記マイクロカプセル形成条件は、前記エマルジョンの撹拌を含む。いくつかの実施態様では、前記撹拌は、例えば、機械的撹拌機により２００〜５００回転／分で行ってもよい。

本発明の別の実施態様によれば、前記マイクロカプセル形成条件は、懸濁液中のマイクロカプセルを乾燥させることを含む。

別の実施態様によれば、本発明の方法で得られた生成物は、前記形成されたマイクロカプセルの懸濁液である。

本発明の更なる実施態様によれば、本発明の方法で得た生成物は、前記マイクロカプセルの粉末である。

本発明の別の態様では、本発明の方法によって得ることができるマイクロカプセルを提供する。

更に、本発明の別の態様では、金属酸化物シェルによって封入されたコアを含むマイクロカプセルを提供し、ここで前記コアは、約３００ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰ（様々な条件下で測定したとき）の粘度を有し；前記金属酸化物シェルの厚さは０．１〜１０ミクロンの範囲であり；また、前記シェルは、（ａ）金属酸化物ナノ粒子、及び（ｂ）加水分解され、且つ重合されたゾル−ゲル前駆体から得られる。

いくつかの実施態様では、前記コアの粘度は、室温で、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、２０００ｃＰ、３０００ｃＰ、４０００ｃＰ、５０００ｃＰ、６０００ｃＰ、７０００ｃＰ、８０００ｃＰ、９０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、４０，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、６０，０００ｃＰ、７０，０００ｃＰ、８０，０００ｃＰ、９０，０００ｃＰ、１００，０００ｃＰ、２００，０００ｃＰ、３００，０００ｃＰ、４００，０００ｃＰ、５００，０００ｃＰ、６００，０００ｃＰ、７００，０００ｃＰ、８００，０００ｃＰ、９００，０００ｃＰ又は１，０００，０００ｃＰ（様々な条件下で測定したとき）であり得る。

粘度値測定は、計測器、使用するスピンドル、速度及び測定温度に左右されることに注意されたい。特に言及しない限り、本発明における粘度測定は、スモールサンプルアダプタ、スピンドル＃２１を具備したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計を使用して、６回転／分及び３０℃の温度で、行った。

いくつかの実施態様では、本発明のマイクロカプセルは、室温で、約２週間〜約２年間、安定であることができる（すなわち、前記封入された少なくとも１種の活性剤の少なくとも約０〜５％が維持されている）。他の実施態様では、本発明のマイクロカプセルは、室温で、約数か月〜約２年間安定であることができる。他の実施態様では、本発明のマイクロカプセルは、室温で、少なくとも２週間安定であることができる。更なる実施態様では、本発明のマイクロカプセルは、室温で、少なくとも２か月安定であることができる。

更に、本発明の別の実施態様によれば、金属酸化物シェルは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、１、１．５、２若しくは５ミクロン又はそれを超え、好ましくは１０ミクロンまでの幅（厚み）を有する。コア、シェルなどの構成成分は、本発明で記載してあるようなものであり得る。

金属酸化物層の幅は、例えば透過型電子顕微鏡又は共焦点顕微鏡によりマイクロカプセルの円形断面領域において最小幅が少なくとも例えば０．１ミクロンであるように決定することができる（幅は、マイクロカプセルの外面（すなわち金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小距離として決定される）。

本発明の別の態様では、本発明のマイクロカプセルを含む組成物を提供する。

更に、本発明の別の態様では、本発明の組成物を対象に局所投与することを含む、本方法を必要としている対象における表面状態を治療する方法を提供し、ここでコア材料は、外皮用剤を含む。

本明細書で使用する「治療する」又は「治療」という用語は、皮膚又は粘膜などのような患者の体表面に関わる状態、疾患又は障害のあらゆる治療を含み、また、疾患又は障害を抑制すること（すなわち、その進展を阻止する）か、疾患又は障害を緩和すること（すなわち、疾患又は障害を退行させる）か、又は疾患により生じた状態（すなわち、疾患の症状）を緩和することを含む。特定の疾患又は障害の治療に使用できる外皮用剤の濃度は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ ａｎ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ；１９８９に記載されているような濃度でよく、その全てを参照により本明細書に組み込む。

個々のニーズは変動し得るが、組成物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技能の範囲内である。一般に、当業者によって調整し得る医薬組成物の有効量を提供するのに必要な投与量は、レシピエントの年齢、健康、体調、体重、疾患又は障害のタイプ及び程度、治療頻度、併用療法（もしあれば）の性質、並びに所望する効果の性質及び範囲に応じて変動する。

本発明の化合物を含む医薬組成物に言及する際には、本発明のマイクロカプセルと、薬学的に許容可能な助剤、及び任意に他の治療薬との混合物を含むことを理解すべきである。助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つレシピエントに有害ではないという意味で、「許容可能な」ものでなければならない。

医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内及び髄腔内を含む）投与又はインプラントを介する投与に適するものが挙げられる。前記組成物は、製薬技術分野で公知の方法で調製し得る。前記方法は、本発明で使用される関連化合物、又はそれと任意の助剤との組み合わせを導入する工程を含む。

補助成分（単数又は複数）とも呼ばれる助剤（単数又は複数）としては、従来技術で使用されている助剤、例えば担体、充填剤、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑油、着色剤、香料、抗酸化剤、及び湿潤剤が挙げられる。

経口投与に適する医薬品組成物は、個別の用量単位として、例えばピル、錠剤、糖衣錠若しくはカプセル、又は粉又若しくは顆粒として、又は溶液若しくは懸濁液として、提供し得る。前記組成物は、ボーラス剤又はペースト剤としても提供し得る。組成物は、直腸投与のために坐薬又は浣腸へと更に加工できる。

本発明は、包装材料と組み合わせた本明細書で先に記載してあるような医薬組成物を更に含み、先に記載したように使用するための前記組成物の使用に関する説明書を含む。

非経口投与用に、適当な組成物としては、水性及び非水性の無菌注射が挙げられる。前記組成物は、単回用量又は複数回用量の容器、例えば密閉されたバイアル及びアンプルで提供してもよく、また、使用の直前に、無菌の液状担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵し得る。

経皮投与用には、例えばゲル、パッチ又はスプレーを企図できる。例えば鼻吸入による肺への投与に適する組成物又は製剤としては、計量投与加圧エアゾール、ネブライザ又は注入器によって発生させ得る細塵又は霧が挙げられる。

前記組成物の正確な投与量及び投与計画は、達成されるべき治療的又は栄養的な効果に必然的に左右され、依って、特定の処方、投与経路、組成物が投与される個々の対象の年齢及び状態によって変えることができる。

本発明のある実施態様によれば、前記表面は皮膚又は粘膜である。

本発明の別の実施態様によれば、前記表面状態は、座瘡、感染、炎症、掻痒症、乾癬、脂漏症、接触皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される皮膚の疾患又は障害である。

加えて、本発明の別の態様では、本発明で記載したようなマイクロカプセルを含む組成物を提供し、ここでコアは、座瘡、感染、炎症、掻痒症、乾癬、脂漏症、接触皮膚炎、酒さ、及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害を治療するための外皮用剤を含む。

更に、別の態様では、本発明のマイクロカプセルの使用を提供し、ここで前記コアは、局所投与用組成物の調製のための外皮用剤を含む。

本発明のある実施態様によれば、前記局所投与は、座瘡、乾癬、脂漏症、接触皮膚炎、感染、酒さ、炎症、及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害を治療するためである。

本発明の別の態様では、本発明のマイクロカプセルを含む害虫駆除用の組成物を提供し、ここで前記コアは農薬を含む。本発明の一つの実施態様では、前記農薬は、除草剤、殺虫剤、殺菌剤、及びそれらの混合物から選択される。本発明の更に別の実施態様によれば、前記組成物は、農作物保護又は非農作物害虫駆除の際に使用するものである。

以下の実施例は、本発明の態様を実施する際に本発明者が使用する技術の代表的なものである。これらの技術は、本発明を実施するための好ましい実施態様の例示であり、当業者は、本開示を考慮して、本発明の趣旨及び意図された範囲を逸脱せずに、多くの変更を行い得ることを認識することが理解されるべきである。

特記しない限り「％」は重量（ｗ／ｗ）％を指している。
「ＢＰＯ（７５％）」は、２５％ｗ／ｗの水を有する７５％ｗ／ｗのＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）を指している。
「Ｌｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）」は、シリカナノ粒子（約２０〜３０ｎｍの平均粒径直径）の水分散液（水中で５０％ｗ／ｗ）を指している。Ｌｕｄｏｘ ＴＭ ５０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（イスラエル）から入手した。
「Ｌｕｄｏｘ ＡＭ−３０」は、アルミン酸ナトリウムで安定化し、水中に分散させたコロイド状シリカ（水中で３０％ｗ／ｗ）を指している。
Ｌｕｄｏｘ ＡＭ−３０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（イスラエル）から入手した。
「ＣＴＡＣ（２９％）」は、２９％ｗ／ｗの塩化セチルトリメチルアンモニウム水溶液を指している。
「ＰＶＡ（１０％）」は、１０％ｗ／ｗのポリビニルアルコール水溶液を指している。
「ケイ酸ナトリウム（２５％）」は、２５％ｗ／ｗのケイ酸ナトリウム水溶液を指している。
「ＧＭＩＳ」は、グリセリルモノイソステアレートを指している。ＧＭＩＳは、Ｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国）から入手した。
「硫酸アルミニウム溶液（５０％）」又は「硫酸アルミニウム（５０％）」は、５０％ｗ／ｗの硫酸アルミニウム１８水和物の水溶液を指している。
「ＰＤＡＣ７（５％）」は、５％ｗ／ｗのポリクオタニウム７（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド／アクリルアミドコポリマー）の水溶液を指している。
「ＣＭＣ（１０％）」は、１０％ｗ／ｗのカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩水溶液を指している。
「アルミン酸ナトリウム（５０％）」は、５０％ｗ／ｗのアルミン酸ナトリウム水溶液を指している。
「ホウ酸ナトリウム（５％）」は、５％ｗ／ｗのホウ酸ナトリウム水溶液を指している。
「アルギン酸ナトリウム（５％）」は、５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム水溶液を指している。
「蜜蝋」は、純粋な蜜蝋（融点６１〜６５℃）、蜜蝋ホワイトピュア（融点６１〜６５℃）、蜜蝋ブリーチトテクニカル（Ｂｅｅｓｗａｘ ｂｌｅａｃｈｅｄ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）（融点６１〜６５℃）を指している。
「ＰＶＰ Ｋ３０（４０％）」は、４０％ｗ／ｗのＰＶＰ Ｋ３０（ポリビニルピロリドンＫ−３０）水溶液を指している。

実施例１：ＡＴＲＡ封入法（Ｅ−ＡＴＲＡ）
コア−シェル工程
１．水相（相Ａ）：２．５３ｇのＣＴＡＣ（３０．７％）及び３８６．２７ｇのＷＦＩを、磁気撹拌機で撹拌して均一にした。
２．蜜蝋成分：３０．０ｇの蜜蝋を、液体となるまで、７０℃に加熱した。
３．油相：９０．０ｇのＴＥＯＳ及び９７．０１ｇのスクアランを、磁気撹拌機で撹拌して、溶かした。３０．０ｇのＡＴＲＡを溶液に加え、同じ磁気撹拌機を使用して、更に１０分間撹拌し、次いで、Ｄｙｎｏｍｉｌｌで５０００回転／分で１０分間破砕した。破砕した油相を、水浴を使用して、磁気攪拌しながら、５５℃に加熱した。
４．水相を、水浴を使用して、磁気攪拌しながら、５５℃に加熱した。
５．１Ｌのビーカーにおいて、９１．３７ｇの破砕油相と５．８３ｇの密蝋を、水浴を使用して、磁気撹拌しながら、５５℃で５分間混合した（相Ｂ）。
６．相Ｃ：１４．０ｇのケイ酸ナトリウム溶液（２５％）と３０．０ｇの５Ｎ ＨＣｌ。
７．相Ｂを、４０００回転／分で高剪断混合しながら、混合した（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ６１００）。
８．相Ａを、相Ｂに加え、次いで、４０００回転／分で、１分間、高剪断で混合し、その後、高剪断速度を３０００回転／分に低下させて、混合した。
９．相Ｃを、ｐＨ７．０±０．２になるまで加えた。
１０．５ＮのＨＣｌを、ｐＨ３．０±０．２になるまで、エマルジョンに加えた。
１１．エマルジョンを、３０００回転／分で、更に２分間、高剪断で混合した。
１２．エマルジョンを、５０℃で、８０回転／分で１７時間撹拌し、次いで、コア−シェル懸濁液が得られるまで、２５℃に冷却した。
コーティング工程（任意）
１３．１５０．０ｇのコア−シェル懸濁液を、２５００回転／分の高剪断下に配置した。
１４．５％の５Ｎ ＮａＯＨを、ｐＨ５．０＋０．２まで加えた。
１５．１．２ｇのＰＤＡＣ−７（３％）を加え、そしてその混合物を１分間撹拌した。
１６．１．２ｇのケイ酸ナトリウム（２５％）を加え、次いで、ｐＨを、５ＮのＨＣｌ溶液で５．０＋０．２に調整し、そしてその混合物を１分間撹拌した（第一サイクル）。
１７．コーティングサイクル（工程１５〜１６）を、少なくとも１０回繰り返した。

得られたマイクロカプセルのコアの粘度は、４７５〜５６５ｃＰと測定された（スモールサンプルアダプタ、スピンドル＃２１を具備したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−ＩＩ ＋ Ｐｒｏ粘度計を使用して、６回転／分、３０℃の温度で測定した）。

実施例２−ＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）の封入（ＤＣ−２４６中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：６７．６８ｇのＢＰＯ（７５％）と、１３２．０４ｇのＤＣ２４６（シクロヘキサシロキサン、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｇ社製（米国））と、分散剤としての１０．０６ｇのＳｐａｎ６５と、４５．６ｇのＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）との混合物を、最初に、４０００回転／分の高剪断により２分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：６．０６ｇのＭｙｒｊ４５（ポリオキシエチレン（８）ステアレート）と、２．６８ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６４．５４ｇのＰＶＡ（１０％）と、３２８．１３ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を、２分間、６０００回転／分の剪断下、水相（ｂ）に加えた。次いで、４９．９３ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）及び５ｍｌのケイ酸ナトリウム（２５％）を加え、そしてｐＨを３に調整した。その混合物を、反応器に移し、２０時間撹拌した。

実施例３−ＢＰＯの封入（ＤＣ−３５０中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：６７．４９ｇのＢＰＯ（７５％）と、１３０．９２ｇのＤＣ−３５０（ポリジメチルシロキサン、Ｄｏｗ ｃｏｒｎｉｎｇ社（米国）から入手）と、分散剤としての１０．１６ｇのセチルアルコールと、４５．４２ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に、４０００回転／分の高剪断により２分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：５．６９ｇのＭｙｒｊ４５（ポリオキシエチレン（８）ステアレート）と、２．２５ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６５．０５ｇのＰＶＡ（１０％）と、３２７．２４ｇの水とを含む水相を調製した。

その２つの相を５０℃で予熱し、次いで、油相（ａ）を、２分間、５０００回転／分の剪断下で水相（ｂ）に加えた。その後、５０．０９ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加えると、溶液が粘稠になった。次いで、５ｍｌのケイ酸ナトリウム（２５％）を水で１００．０９ｇまで希釈し、できた溶液を、１分間、５０００回転／分の剪断下、その粘稠な混合物に加えた。ｐＨを３に調整し、次いで、その混合物を反応器に移し、２０時間撹拌した。

実施例４−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：６８．６４ｇのＢＰＯ（７５％）と、１２９．５８ｇのスクアラン（Ｌａｋｅ Ｏｉｌ社（スペイン）から入手）と、分散剤としての５．０８ｇのＧＭＩＳと、８９．８５ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に、１００００回転／分の高剪断下で２分間、次いでマイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：１．１８ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６５．１０ｇのＰＶＡ（１０％）と、３２９．９３ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を、３０秒間、５０００回転／分の剪断下、水相（ｂ）に加えた。次いで、４９．６４ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、更に３０秒間剪断を続けた。次いで、２０．７２ｇの硫酸アルミニウム溶液（５０％）を加えると、得られたｐＨは３であった。その混合物を、４０℃で予熱した反応器に移し、そしてその混合物を１１８回転／分で４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、そして撹拌を２０時間続けた。

実施例５−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：８０．６３ｇのＢＰＯ（７５％）と、１０８．１５ｇのスクアラン（Ｌａｋｅ Ｏｉｌ社（スペイン）から入手）と、分散剤としての５．７１ｇのＧＭＩＳと、２７．９７ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に、１００００回転／分の高剪断下で１分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：１．０２ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６０．２７ｇのＰＶＡ（１０％）と、２９０．０９ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を、３０秒間、５０００回転／分の剪断下、水相（ｂ）に加えた。次いで、３０．５８ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、更に３０秒間剪断を続けた。次いで、２０．０９ｇの硫酸アルミニウム溶液（５０％）を３０秒間の剪断下で加えると、得られたｐＨは３．２であった。その混合物を、４０℃で予熱した反応器に移し、そしてその混合物を１００回転／分で４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、そして撹拌を２０時間続けた。

実施例６−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：５３．１９ｇのＢＰＯ（７５％）と、７５．２１ｇのスクアランと、分散剤としての５．１２ｇのＧＭＩＳと、８０．６８ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００回転／分の高剪断下で１分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：４．１６ｇのＣＴＡＣ（２９％）、６．５ｇのＰＶＡ（１０％）及び２８０．４５ｇの水を含む水相を調製した。

油相（ａ）を、３０秒間、５０００回転／分の剪断下で、水相（ｂ）に加えた。次いで、９０．１１ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、更に３０秒間、剪断を続けた。そして、１５．１９ｇの水に溶解させた９．９６ｇの硫酸アルミニウムを加え、できた混合物を、６１００回転／分で１分間破砕した。次いで、その混合物を３８．８℃で予熱した反応器に移し、１１８回転／分で４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、そして撹拌を２０時間続けた。

実施例７−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：１０６．３５ｇのＢＰＯ（７５％）と、８８．０９ｇのスクアランと、分散剤としての４．９１ｇのＧＭＩＳと、４１．０５ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に１００００回転／分の高剪断下で１分間破砕した。濃い混合物が得られ、それはマイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：１．３１ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６．３ｇのＰＶＡ（１０％）と、２８３．１ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を、３０秒間、５０００回転／分の剪断下で、水相（ｂ）に加えた。その後、６０．６６ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、更に３０秒間剪断を続けた。その後、５０．１８ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、生成した混合物を６０００回転／分で１分間破砕した。次いで、混合物を４１．８℃で予熱した反応器に移し、１００回転／分で４時間撹拌した。次いで、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。

実施例８−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：１０６．２４ｇのＢＰＯ（７５％）と、６１．１２ｇのスクアランと、分散剤としての５．６５ｇのセチルアルコールと、６０．４９ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に１００００回転／分の高剪断下で１．５分間破砕した。濃い混合物が得られ、それはマイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：１．０９ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６１．５２ｇのＰＶＡ（１０％）と、２６９．４５ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を、３０秒間、５０００回転／分の剪断下で、水相（ｂ）に加えた。次いで、５９．８７ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、更に１分間剪断を続けた。次いで、２１．８７ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、できた混合物を６０００回転／分で１分間破砕した。次いで、その混合物を４０℃で予熱した反応器に移し、４時間撹拌した。そして、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。

実施例９−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：１０５．２８ｇのＢＰＯ（７５％）と、１３０．１３ｇのスクアランと、５．４８ｇのＳｐａｎ２０と、３２．５１ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に１００００回転／分の高剪断下で１分間破砕した。濃い混合物が得られ、それはマイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：４．３１ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６．５ｇのＰＶＡ（１０％）と、２７９．８ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を、４０００回転／分の剪断下で水相（ｂ）に加え、次いで、９０．４１ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加えて、剪断を１分間続けた。次いで、２０．８８ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、できた混合物を５０００回転／分で１分間破砕した。次いで、混合物を３９．２℃で予熱した反応器に移し、１０３回転／分で４時間撹拌した。そして、温度を室温まで下げ、撹拌を６０時間続けた。

実施例１０−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：８０．２５ｇのＢＰＯ（７５％）と、１０７．０４ｇのスクアランと、５．０１ｇのセチルアルコールと、３０．４０ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に、１００００回転／分の高剪断下で１分間破砕した。濃い混合物が得られ、それはマイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：４．３３ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６．１６ｇのＰＶＡ（１０％）と、２７９．５９ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を４０００回転／分の剪断下で水相（ｂ）に加え、その後５９．４３ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、次いで、できた混合物が非常に濃かったため、前記混合物を８０００回転／分で１分間均質化した。次いで、４９．４５ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、できた混合物を８０００回転／分で３０秒間破砕した。次いで、混合物を４１．２℃で予熱した反応器に移し、１０３回転／分で４時間撹拌した。そして、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。

実施例１１−ＢＰＯの封入（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：８０．２ｇのＢＰＯ（７５％）と、９３．５ｇのスクアラン（Ｌａｋｅ Ｏｉｌ社（スペイン）から入手）と、５．３８ｇのＳｐａｎ２０と、４２．０７ｇのＴＥＯＳとの混合物を、最初に１００００回転／分の高剪断下で１分間破砕し、その後マイクロフルイダイザーで１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：４．０５ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６１．５１ｇのＰＶＡ（１０％）と、２５７．７４ｇの水とを含む水相を調製した。

油相（ａ）を４０００回転／分の剪断下で水相（ｂ）に加え、その後６１．４２ｇのＬｕｄｏｘ ＴＭ ５０（５０％）を加え、その後５０００回転／分で１分間剪断した。次いで、２１．１ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、できた混合物を５０００回転／分で１分間破砕した。次いで、混合物を４１．２℃で予熱した反応器に移し、１０３回転／分で４時間撹拌した。そして、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。

実施例１２：封入されたＡＴＲＡと封入されたＢＰＯとの製剤（Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％／Ｅ−ＢＰＯ ６％）
成分：
（ａ）Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液：０．１％のＡＴＲＡに相当（実施例１の手順で調製した。）
（ｂ）Ｅ−ＢＰＯ懸濁液：６％のＢＰＯに相当（実施例２〜１１のうちのいずれか一つの手順で調製した。）
（ｃ）カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９８０：１．２％（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手したカルボポール９８０ ＮＦ）
（ｄ）カルボマー １３４２：０．３％（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手したペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）ＴＲ−２ ＮＦ）
（ｅ）水酸化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ社から入手した水酸化ナトリウムペレットエキストラピュアＰｈ Ｅｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、ＦＣＣ、Ｅ ５２４）
（ｆ）水
製剤調製
カルボマー９８０及びカルボマー１３４２を、水中に分散させ、塊りの無い均一な懸濁液とした。Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液を、そのカルボマー懸濁液に加えた。Ｅ−ＢＰＯ懸濁液を、そのカルボマー懸濁液に加えた。水酸化ナトリウムを加え、ｐＨ値を５．０±０．１にした。水を加えて全体として製剤重量を１００％とした。最後に、製剤を均一になるまで混合した。

実施例１３：封入されたＡＴＲＡと封入されたＢＰＯとの製剤（Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％／Ｅ−ＢＰＯ ６％）
成分：
（ａ）Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液：０．１％のＡＴＲＡに相当（実施例１の手順で調製した。）
（ｂ）Ｅ−ＢＰＯ懸濁液：６％のＢＰＯに相当（実施例２〜１１のうちのいずれか一つの手順で調製した。）
（ｃ）カルボマー ９８０：１．０％（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手したカルボポール９８０ ＮＦ）
（ｄ）ヒドロキシエチルセルロース：０．７％（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から入手したナトロゾール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）（登録商標）２５０ ＨＨＸ ＰＨＡＲＭヒドロキシエチルセルロース）。
（ｅ）水酸化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ社から入手した水酸化ナトリウムペレットエキストラピュアＰｈ Ｅｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、ＦＣＣ、Ｅ ５２４）
（ｆ）水
製剤調製
カルボマー９８０及びヒドロキシエチルセルロースを、水中に分散させ、塊りの無い均一な懸濁液とした。その懸濁液中にＥ−ＡＴＲＡ懸濁液を加えた。その懸濁液中にＥ−ＢＰＯ懸濁液を加えた。水酸化ナトリウムを加え、ｐＨ値を５．０±０．１にした。水を加えて全体として製剤重量を１００％とした。最後に、製剤を均一になるまで混合した。

実施例１４：封入されたＡＴＲＡと封入されたＢＰＯとの製剤（Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％／Ｅ−ＢＰＯ ６％）
成分：
（ａ）Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液：０．１％のＡＴＲＡに相当（実施例１の手順で調製した。）
（ｂ）Ｅ−ＢＰＯ懸濁液：６％のＢＰＯに相当（実施例２〜１１のうちのいずれか一つの手順で調製した。）
（ｃ）ヒドロキシエチルセルロース：１．２５％（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から入手したナトロゾール（登録商標）２５０ ＨＨＸ ＰＨＡＲＭヒドロキシエチルセルロース）。
（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース：０．５％（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から入手したナトロゾール（登録商標）２５０ ＨＨＸ ＰＨＡＲＭヒドロキシエチルセルロース）。
（ｅ）グリセリン：１５％（Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手したグリセリン９９．５％ＵＳＰ）
（ｆ）塩酸（Ｍｅｒｃｋ社から入手した発煙塩酸３７％エキストラピュアＰｈ Ｅｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ）
（ｇ）水
製剤調製
Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液を水と混合した。Ｅ−ＢＰＯ懸濁液を、Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液に加えた。ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを、別の容器において、グリセリンで湿潤させた。その湿潤したペーストを、Ｅ−ＡＴＲＡ及びＥ−ＢＰＯ懸濁液に加えた。塩酸を加えて、ｐＨレベルを３．５±０．１とした。残りの水を加えて製剤を１００％とした。最後に、製剤を均一になるまで混合した。

実施例１５：封入されたＡＴＲＡと封入されたＢＰＯとの製剤（Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％／Ｅ−ＢＰＯ ６％）
成分：
（ｈ）Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液：０．１％のＡＴＲＡに相当（実施例１の手順で調製した。）
（ｉ）Ｅ−ＢＰＯ懸濁液：６％のＢＰＯに相当（実施例２〜１１のうちのいずれか一つの手順で調製した。）
（ｊ）ヒドロキシエチルセルロース：１．２５％（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から入手したナトロゾール（登録商標）２５０ ＨＨＸ ＰＨＡＲＭヒドロキシエチルセルロース）。
（ｋ）ヒドロキシプロピルセルロース：０．３％（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標））。
（ｌ）グリセリン：５％（Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手したグリセリン９９．５％ＵＳＰ）
（ｍ）塩酸（Ｍｅｒｃｋ社から入手した発煙塩酸３７％エキストラピュアＰｈ Ｅｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ）
（ｎ）水
製剤調製：
Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液を水と混合した。Ｅ−ＢＰＯ懸濁液を、Ｅ−ＡＴＲＡ懸濁液に加えた。ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを、別の容器において、グリセリンで湿潤させた。その湿潤したペーストを、Ｅ−ＡＴＲＡ及びＥ−ＢＰＯ懸濁液に加えた。塩酸を加え、ｐＨレベルを３．５±０．１にした。残りの水を加えて製剤を１００％とした。最後に、製剤を均一になるまで混合した。

実施例１６：封入されたＡＴＲＡと封入されたＢＰＯとの製剤（Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％／Ｅ−ＢＰＯ ６％）の安定性
以下の安定性データは、ＵＳＰ３２、２００９年版、ｐ．３７７９−トレチノインクリームによるトレチノイン分析を使用して行った実施例１２〜１５の製剤に関する測定から得られた。

Claims (11)

1. 金属酸化物シェル内に封入されたコアを有するマイクロカプセルを調製する方法であって：
   （ａ）水相中で、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含む油相の乳化によって水中油型エマルジョンを調製する工程であって、前記油相及び水相のうちの少なくとも一方は金属又は半金属アルコキシドモノマーを含む工程と、
   （ｂ）前記エマルジョンを、前記金属又は半金属アルコキシドモノマーが加水分解され、重合される条件に暴露して、それにより前記マイクロカプセルを得る工程と
   を含み、
   前記コアは、室温で、５００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰの粘度を有する固体又は半固体であり、
   前記少なくとも１種の相変化材料を、天然若しくは合成パラフィン、脂肪族アルコール、脂肪酸、及びそれらの任意の組み合わせから選択する、方法。
2. 前記少なくとも１種の活性剤が、医薬品又は化粧品である請求項１に記載の方法。
3. 少なくとも１種の金属酸化物ナノ粒子を、工程（ａ）の水中油型エマルジョンの調製前、調製中、又は調製後に、前記水相に加える請求項１に記載の方法。
4. 工程（ａ）の乳化前、乳化中、又は乳化後に、金属酸化物塩を前記水相に加える工程を更に含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 高分子剤、二価又は三価の金属塩、多価電解質、及びそれらの混合物から選択される結合又は架橋添加剤を、前記水相に、工程（ａ）の乳化前、乳化中、又は乳化後に加える工程を更に含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記マイクロカプセルが、室温で、約２週間〜２年間安定である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 金属酸化物シェルによって封入されたコアを含むマイクロカプセルであって、前記コアが、５００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰの粘度を有し、且つ、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の相変化材料とを含み、室温で、固体又は半固体であり；前記金属酸化物シェルの厚さが、０．１〜１０ミクロンの範囲にあり；前記少なくとも１種の相変化材料が、天然若しくは合成パラフィン、脂肪族アルコール、脂肪酸、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、マイクロカプセル。
8. 前記少なくとも１種の活性剤を、医薬品、化粧品及び農薬から選択する請求項７に記載のマイクロカプセル。
9. 室温で、約２週間〜２年間安定であることができる請求項７又は８に記載のマイクロカプセル。
10. 請求項７〜９のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む組成物。
11. 座瘡、乾癬、脂漏症、接触性皮膚炎、感染、酒さ、炎症、及びそれらの組み合わせから選択される疾患、障害又は状態を治療するための、請求項７〜９に記載のマイクロカプセルを含有する、局所投与用医薬組成物。