ES2902498T3 - Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta - Google Patents

Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta Download PDF

Info

Publication number
ES2902498T3
ES2902498T3 ES20156654T ES20156654T ES2902498T3 ES 2902498 T3 ES2902498 T3 ES 2902498T3 ES 20156654 T ES20156654 T ES 20156654T ES 20156654 T ES20156654 T ES 20156654T ES 2902498 T3 ES2902498 T3 ES 2902498T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
core
wax
stearate
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20156654T
Other languages
English (en)
Inventor
Ofer Toledano
Haim Bar-Simantov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sol Gel Technologies Ltd
Original Assignee
Sol Gel Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sol Gel Technologies Ltd filed Critical Sol Gel Technologies Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2902498T3 publication Critical patent/ES2902498T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/327—Peroxy compounds, e.g. hydroperoxides, peroxides, peroxyacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Una composición para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende entre aproximadamente 3% y 6% p/p de peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende entre aproximadamente 0,05-0,1% p/p de retinoide y al menos un material de cambio de fase, y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; y en donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un estearato de polioxilo y un estearato de glicerilo en donde la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta
Información de solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 61/502,725, presentada el 29 de junio de 2011.
Antecedentes
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para aplicación tópica, y particularmente a composiciones de formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta.
Descripción de la técnica relacionada
Microcápsulas que tienen un núcleo rodeado dentro de una cubierta de óxido metálico se han propuesto como formas controladas de composiciones administradas tópicamente. Se ha demostrado que diversos agentes activos, tales como los agentes antiacné, pueden encapsularse dentro de la cubierta de óxido metálico. Por ejemplo, la solicitud internacional No. PCT/IL/2008/000140 (publicada como WO 2008/093346) describe métodos y composiciones que comprenden peróxido de benzoílo (BPO) y un retinoide, al menos uno de los cuales y en algunas realizaciones ambos están encapsulados por una cubierta a base de sílice. La solicitud internacional No. PCT/IL2010/001092 (publicada como WO 2011/080741) describe métodos y composiciones que utilizan microcápsulas que tienen un núcleo estabilizado con agentes activos encapsulados, tales como peróxido de benzoílo y/o ácido retinoico todo-trans (ATRA).
El documento US2010/047357 describe una composición para aplicación tópica que comprende como ingrediente activo un peróxido y un retinoide, en donde uno de dichos peróxido y retinoide está en forma de primeras micropartículas que comprenden una materia en partículas del ingrediente activo revestido por una capa de óxido metálico y el otro de dichos peróxido y retinoide está presente en una forma del ingrediente activo libre no revestida o en una forma revestida. La composición muestra estabilidad mejorada. En una realización preferida, el peróxido está en forma de primeras micropartículas que comprenden materia sólida en partículas de peróxido revestido por una capa de óxido metálico y dicho retinoide está en forma de segundas micropartículas que comprenden una materia sólida en partículas del retinoide revestido por una capa de óxido metálico. El peróxido es preferiblemente peróxido de benzoílo. La composición comprende un vehículo, en forma de un ungüento, crema, emulsión, gel, etc.
Compendio de la invención
Se conocen diversos métodos y composiciones que utilizan microcápsulas que tienen un núcleo estabilizado con agentes activos encapsulados. Aunque diversas realizaciones de tales composiciones que contienen BPO encapsulado y ATRA encapsulado son útiles para su fin previsto, durante la investigación adicional y el desarrollo de productos que involucran estas y otras composiciones microencapsuladas de BPO/retinoide, se descubrió que algunas formulaciones presentaban ciertos problemas de vida útil, por ejemplo problemas de estabilidad física, estabilidad del retinoide y/o contenido microbiano, particularmente después de almacenamiento a largo plazo y/o temperaturas de almacenamiento elevadas. El alcance y la fuente de estos problemas no se habían reconocido previamente. Por ejemplo, se creía que las composiciones que contenían BPO probablemente no tendrían problemas de contenido microbiano porque el BPO es un agente oxidante fuerte y un antimicrobiano eficaz. Los intentos iniciales de abordar el problema del contenido microbiano mediante la inclusión de un antimicrobiano se complicaron por el descubrimiento de que algunos antimicrobianos daban como resultado la degradación de los retinoides. Los intentos iniciales de abordar el problema de la estabilidad física al incluir un estabilizante superficialmente activo en la composición se complicaron asimismo por el descubrimiento de que algunos estabilizantes dieron también como resultado la degradación de los retinoides.
Los inventores de la presente invención han descubierto que es posible proporcionar composiciones que comprenden tanto peróxido de benzoílo como retinoide, cada uno en formas encapsuladas separadas, que tienen estabilidad física, estabilidad del retinoide y/o estabilidad microbiana.
En sus primeros aspectos, la presente invención proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende entre aproximadamente 3% y 6% p/p de peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende entre aproximadamente 0,05%-0,1% p/p de retinoide y al menos un material de cambio de fase, y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; en donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un estearato de polioxilo y un estearato de glicerilo en donde la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1. En una realización, la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 1:10 a 10:1. En otra realización, la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 1:5 a 5:1. En otra realización, la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 2:3 a 3:2.
En un aspecto adicional (no cubierto por las reivindicaciones), se proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; en la que dicha composición está en forma de gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante.
En aún un aspecto adicional (no cubierto por las reivindicaciones), se proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; y una cantidad de un agente estabilizante que es eficaz para: (i) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel que es al menos aproximadamente 90% de las cantidades iniciales, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 30°C durante tres meses; y (ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (Antimicrobial Effectiveness Testing, AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes.
En aún un aspecto adicional (no cubierto por las reivindicaciones), se proporciona una composición en forma de gel para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y al menos un polímero no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar al menos una estabilización seleccionada del grupo que consiste en (i) estabilización de la viscosidad mediante lo cual la viscosidad de dicha composición se mantiene de manera que el cambio en la viscosidad de dicha composición, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a 25°C es menor de aproximadamente 30%, y (ii) estabilización frente a la degradación mediante lo cual la cantidad de degradación de dicho ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a 25°C es menor de aproximadamente 10%.
En otro aspecto (no cubierto por las reivindicaciones), se proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y un agente estabilizante que comprende al menos un tensioactivo no iónico y al menos un antimicrobiano en cantidades eficaces para: (i) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel que es al menos aproximadamente 90% de las cantidades iniciales, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años; y (ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes.
Se proporciona una composición (no cubierta por las reivindicaciones) en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, estando presente el peróxido de benzoílo en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición; una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, estando presente el ATRA en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición; y un agente estabilizante que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil-urea; en la que el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo en un nivel de al menos aproximadamente 5,4% en peso basado en el peso total de la composición, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años; (ib) mantener la cantidad de ATRA en un nivel de al menos aproximadamente 0,09% en peso basado en el peso total de la composición, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años; (ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad aparente de dicha composición a aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
Según otro aspecto (no cubierto por las reivindicaciones), se proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, estando presente el peróxido de benzoílo en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 3% en peso, basado en el peso total de la composición; una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, estando presente el ATRA en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 0,05% en peso, basado en el peso total de la composición; y un agente estabilizante que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil-urea; en la que el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo en un nivel de al menos aproximadamente 2,7% en peso basado en el peso total de la composición, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años; (ib) mantener la cantidad de ATRA en un nivel de al menos aproximadamente 0,045% en peso, basado en el peso total de la composición, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años; (ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad aparente de dicha composición a aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
Se proporciona un producto empaquetado (no cubierto por las reivindicaciones), que comprende un recipiente sellable y una composición como se describe en el presente documento contenida dentro del recipiente sellable.
Estos aspectos y otras realizaciones de los mismos se describen con más detalle a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Para comprender la descripción y ver cómo se puede llevar a cabo en la práctica, se describirán ahora realizaciones, solo a modo de ejemplo no limitativo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Fig. 1 ilustra los contenidos de ATRA y BPO de una serie de formulaciones de la invención preparadas según los Ejemplos 15 - 33, después de 4 semanas de almacenamiento a 40°C. Se muestra también la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP), propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE), y/o imidazolidinil-urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de Carbopol al 0,4% en cada una de las formulaciones.
La Fig. 2 ilustra la viscosidad aparente de formulaciones de la invención preparadas según los Ejemplos 15 - 33, después de 4 semanas de almacenamiento a 40°C. Se muestra también la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP), propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE), y/o imidazolidinil-urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de Carbopol al 0,4% en cada una de las formulaciones.
La Fig. 3 ilustra los contenidos de ATRA y BPO de una serie de formulaciones de la invención preparadas según los Ejemplos 15 - 33, después de 4 semanas de almacenamiento a 30°C. Se muestra también la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP), propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE), y/o imidazolidinil-urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de Carbopol al 0,4% en cada una de las formulaciones.
La Fig. 4 ilustra los contenidos de ATRA y BPO de una serie de formulaciones de la invención preparadas según los Ejemplos 15 - 33, después de 4 semanas de almacenamiento a 25°C. Se muestra también la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP), propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE), y/o imidazolidinil-urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de Carbopol al 0,4% en cada una de las formulaciones.
La Fig. 5 ilustra la viscosidad aparente de formulaciones de la invención preparadas según los Ejemplos 15 - 33, después de 4 semanas de almacenamiento a 25°C. Se muestra también la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP), propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE), y/o imidazolidinil-urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de Carbopol al 0,4% en cada una de las formulaciones.
Descripción detallada
Algunas realizaciones proporcionan una composición para aplicación tópica, en donde la composición contiene: microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende BPO, y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende un retinoide, y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, y un agente estabilizante. El agente estabilizante proporciona a la composición estabilización física (por ejemplo, estabilización de la viscosidad aparente), estabilización química (por ejemplo, estabilización del ingrediente activo) y/o estabilización antimicrobiana, como se describe con mayor detalle a continuación. La composición puede estar en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, una forma de emulsión, una forma de crema, una forma de disolución acuosa, una forma de aceite, una forma de pomada, una forma de pasta, una forma de gel, una forma de loción y una forma de suspensión. En algunas realizaciones, las microcápsulas que tienen un núcleo que comprende un retinoide o BPO pueden estar en forma de una emulsión antes de la formación de la composición. En realizaciones adicionales, estas emulsiones pueden incorporarse en una crema, gel, loción, u otra forma que proporcione la composición descrita anteriormente.
En algunos aspectos (no cubiertos por las reivindicaciones), la composición está en forma gel. Se ha descubierto sorprendentemente que una formulación de gel que comprende tanto peróxido de benzoílo como retinoide en formas encapsuladas separadas proporciona estabilidad del retinoide en presencia de un dispersante polimérico no iónico y un agente espesante en la formulación de gel. Por ejemplo, una realización proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; en el que dicha composición está en forma de un gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante. Como se ilustra en los Ejemplos más adelante, en algunas realizaciones la estabilidad del retinoide en un gel que contiene un dispersante polimérico no iónico (como PVP) es sorprendentemente superior a la del retinoide en la forma de gel que no contiene un dispersante polimérico no iónico.
En otras realizaciones, la composición está en forma de emulsión. Se ha encontrado sorprendentemente que, en algunas realizaciones, el retinoide en la emulsión es sorprendentemente estable. Este hallazgo es contrario a las expectativas del experto en la técnica que habría esperado que el aceite y los tensioactivos en la emulsión aumentaran la tasa de lixiviación del retinoide fuera de su microcápsula protectora. Sorprendentemente, no se observó tal aumento en la lixiviación. Por ejemplo, una realización proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; en donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un estearato de polioxilo y un estearato de glicerilo, en donde la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1. En una realización, la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 1:10 a 10:1. En otra realización, la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 1:5 a 5:1. En otra realización, la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 2:3 a 3:2. Como se ilustra en los Ejemplos más adelante, en algunas realizaciones la estabilidad del retinoide en forma de emulsión es sorprendentemente comparable a la del retinoide en forma de gel.
Se pueden usar diversos aceites naturales y aceites sintéticos (tales como aceites de silicona) y sus mezclas como componente oleoso de la emulsión de aceite en agua. Ejemplos no limitativos de aceites sintéticos incluyen aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, aceite de silicona (tal como dimeticona y ciclometicona) y sus mezclas. Ejemplos no limitativos de aceites naturales incluyen escualano, aceite de almendras, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de semilla de uva y sus mezclas. Las cantidades de aceite en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso. En una realización, las cantidades de aceite en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 20% en peso/peso. En una realización, las cantidades de aceite en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso.
Las formas de gel y emulsión de la composición pueden contener opcionalmente otros ingredientes. Por ejemplo, en una realización, la composición puede contener al menos un humectante. Ejemplos no limitativos de humectantes incluyen humectantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en propilenglicol, glicerina, poli(etilenglicol)-X, y sus mezclas, en donde X indica el número promedio de unidades de etilenglicol y está en el intervalo de 200 a 10,000.
Microcápsulas
Como se usa en la presente memoria, el término “microcápsula” se refiere a cualquier partícula de tamaño micro o nano que tenga una estructura de núcleo-cubierta que es capaz de encerrar, encapsular o atrapar compuestos, que incluyen, pero no se limitan a, ingredientes activos tales como BPO y/o un retinoide (por ejemplo, ATRA). En algunas realizaciones, las microcápsulas se preparan mediante un procedimiento sol-gel, por ejemplo, como se describe generalmente en los documentos WO 03/034979 y WO 2011/080741.
Núcleo
Como se usa en la presente memoria, el término “núcleo” se refiere a la parte interior de una microcápsula que comprende al menos un ingrediente activo rodeado por una cubierta de la microcápsula. En algunas realizaciones, el núcleo puede ser sólido a temperatura ambiente. En otras realizaciones, el núcleo puede estar en una fase semisólida a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el núcleo puede estar en forma de una emulsión, por ejemplo, una emulsión de aceite en agua. En algunas realizaciones, el núcleo puede estar en forma de disolución de aceite. En algunas realizaciones, el núcleo puede estar en forma de una disolución acuosa. En algunas realizaciones, el núcleo puede estar en forma de dispersión.
En el núcleo puede(n) estar presente(s) compuesto(s) adicional(es). Ejemplos no limitativos de los compuestos adicionales que pueden estar presentes en el núcleo incluyen materiales de cambio de fase (phase changing materials, pCm ), vehículos, excipientes, antioxidantes, polímeros farmacéuticamente aceptables, y sales. En algunas realizaciones, el núcleo comprende al menos un material de cambio de fase. Como se describe con mayor detalle en otra parte de la presente memoria, los materiales de cambio de fase ejemplares incluyen, pero no se limitan a, parafinas naturales y sintéticas; alcanos, alquenos y alquinos de C10-C100 (lineales, ramificados, y cíclicos); alcoholes alifáticos de C10-C100 (por ejemplo, alcoholes grasos); ácidos grasos; cera de carnauba; cera de abejas; y sus mezclas. En algunas realizaciones, el núcleo comprende al menos un antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una o más sales de vitamina C.
Cubierta
Como se usa en la presente memoria, el término “cubierta” se refiere a la parte de una microcápsula que rodea el núcleo de la microcápsula. En algunas realizaciones, la cubierta comprende un polímero inorgánico (por ejemplo, un polímero de sílice). En algunas realizaciones, el polímero inorgánico se puede preparar a partir de un precursor sol-gel.
Como se usa en la presente memoria, la expresión “precursor sol-gel” se refiere a cualquier monómero organometálico metálico o semimetálico, o un prepolímero (que significa varios monómeros polimerizados conjuntamente) del mismo, que proporcionan un material vítreo o cerámico por polimerización in-situ (un procedimiento inorgánico de polimerización sol-gel). En algunas realizaciones, el precursor sol-gel puede ser un monómero organometálico metálico o semimetálico. Los ejemplos de precursor sol-gel incluyen, pero no se limitan a, un monómero de alcóxido metálico; un monómero de alcóxido semimetálico; un monómero de éster metálico; un monómero de éster semimetálico; un monómero de silazano; una sílice coloidal; un monómero de la fórmula M®n(P)m , en donde M puede ser un elemento metálico o semimetálico, R puede ser un sustituyente hidrolizable, n puede ser un número entero de 2 a 6, P puede ser un sustituyente no polimerizable, y m puede ser un número entero de 0 a 6; y un polímero suyo parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado. Se pueden usar diversos elementos metálicos o semimetálicos en el precursor sol-gel, por ejemplo, Si, Ti, Zr, Al, y Zn. Los ejemplos de monómeros de alcóxido semimetálico incluyen, pero no se limitan a, tetrametoxisilano (conocido también como ortosilicato de tetrametilo o TMOS), tetraetoxisilano (conocido también como ortosilicato de tetraetilo o TEOS), dimetildimetoxisilano, metiltrimetoxisilano, dietildimetoxisilano, y silicato sódico.
En algunas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el precursor sol-gel se puede seleccionar de un monómero de alcóxido de silicio; un monómero de éster de silicio; un monómero de la fórmula Si(R)n(P)m , en donde R puede ser un sustituyente hidrolizable, n puede ser un número entero de 2 a 4, P puede ser un sustituyente no polimerizable, y m puede ser un número entero de 0 a 4; un polímero parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado de cualquiera de los anteriores, y mezclas de cualesquiera de los anteriores. Ejemplos no limitativos de monómero de alcóxido de silicio incluyen tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, y sus combinaciones. Ejemplos no limitativos de monómeros de la fórmula Si(R)n(P)m incluyen metiltrimetoxisilano, dimetildimetoxisilano, y sus combinaciones.
Ingrediente activo
Como se usa en la presente memoria, la expresión “ingrediente activo” se refiere a una molécula o sustancia que se puede usar en medicina y/o cosmética y que proporciona al producto final al menos una propiedad deseada. Las cantidades de ingredientes activos en las composiciones descritas en la presente memoria se expresan en términos de porcentaje en peso de los ingredientes activos en la composición basado en el peso total de la composición, a menos que se indique de otro modo. Los ejemplos de ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, BPO y retinoides (por ejemplo, ATRA). El ingrediente activo puede estar presente en una variedad de concentraciones en la composición descrita en la presente memoria. Por ejemplo, la cantidad de ingrediente activo en la composición puede ser aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 3%, aproximadamente 5%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, o intervalos entre dos cualesquiera de estos valores, en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de ingrediente activo puede estar en el intervalo de aproximadamente 3% en peso o aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición. En otras realizaciones, la cantidad de ingrediente activo puede ser aproximadamente 0,1% en peso o aproximadamente 0,05%, basado en el peso total de la composición. En realizaciones donde están presentes múltiples ingredientes activos, se puede incluir cualquier combinación de las cantidades anteriores.
El ingrediente activo puede ser un agente farmacéutico, un agente cosmético, un agente dermatológico, un agente agroquímico, o cualquier combinación de los anteriores. En realizaciones particulares, el agente farmacológico, agente cosmético, y/o agente dermatológico puede ser un agente antiacné. Los ingredientes activos incluyen peróxido de benzoílo (BPO) y un retinoide. Los ejemplos de retinoides incluyen, pero no se limitan a, retinol todotrans, ácido retinoico todo-trans (conocido también como tretinoína o ATRA), retinol, retinal, isotretinoína, alitretinoína, etretinato (y su metabolito acitretina), tazaroteno, bexaroteno, y adapaleno. En algunas realizaciones, el ingrediente activo puede ser ATRA. En algunas realizaciones, el retinoide puede estar presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso o aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, el peróxido de benzoílo puede estar en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición. En realizaciones particulares, el BPO puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición. En otras realizaciones, el BPO puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 3% en peso, basado en el peso total de la composición.
En una realización, la cantidad de BPO puede ser aproximadamente 6% en peso y la cantidad de retinoide puede ser aproximadamente 0,1% en peso. Una realización ejemplar puede ser una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, estando presente el peróxido de benzoílo en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, estando presente el ATRA en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición; y
un agente estabilizante que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil-urea;
en donde el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para:
(ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo en un nivel de al menos aproximadamente 5,4% en peso basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ib) mantener la cantidad de ATRA en un nivel de al menos aproximadamente 0,09% en peso basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes; y
(iii) mantener la viscosidad aparente de dicha composición en aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En otra realización, la cantidad de BPO puede ser aproximadamente 3% en peso y la cantidad de retinoide puede ser aproximadamente 0,05% en peso. Una realización ejemplar puede ser una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, estando presente el peróxido de benzoílo en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 3% en peso, basado en el peso total de la composición;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, estando presente el ATRA en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 0,05% en peso, basado en el peso total de la composición; y
un agente estabilizante que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil-urea;
en donde el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para:
(ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo en un nivel de al menos aproximadamente 2,7% en peso basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ib) mantener la cantidad de ATRA en un nivel de al menos aproximadamente 0,045% en peso, basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes; y
(iii) mantener la viscosidad aparente de dicha composición en aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En algunas realizaciones, la microcápsula se puede configurar para liberar al menos un ingrediente activo, encapsulado en el núcleo, mediante extracción. Como se usa en la presente memoria, el término “extracción” se refiere a una acción o mecanismo que induce al ingrediente activo a liberarse de su encapsulante tras la aplicación tópica. En algunas realizaciones, la extracción puede ser inducida por una acción de roce o extensión. En algunas realizaciones, la extracción puede ser inducida mediante secado de la composición. En algunas realizaciones, la extracción puede inducirse poniendo en contacto las microcápsulas con una grasa, lípido y/o aceite. En algunas realizaciones, la grasa, lípido y/o aceite están presentes en la piel. En algunas realizaciones, la extracción puede inducirse poniendo en contacto la microcápsula con agua, un electrolito, un tensioactivo, un agente tamponante, o cualquier mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el agua y electrolito están presentes en un fluido corporal, tal como el sudor, o están presentes en la superficie de la piel. En algunas realizaciones, el electrolito, tensioactivo, agente tamponante, o sus mezclas se añaden a la composición antes de la aplicación tópica.
Agente estabilizante
Se ha descubierto ahora que diversos compuestos, a los que se hace referencia en la presente memoria como agente(s) estabilizante(s), cuando se usan en una cantidad eficaz en una composición como se describe en la presente memoria, pueden proporcionar diversos tipos de estabilización, que incluyen estabilización de ingredientes activos, estabilización de viscosidad aparente y/o estabilización antimicrobiana. Por ejemplo, en diversas realizaciones, una cantidad eficaz de un agente estabilizante en una composición como se describe en la presente memoria puede en al menos uno de los siguientes tipos o grados de estabilización:
(a) mantener la cantidad de ingredientes activos (por ejemplo, la cantidad de BPO y la cantidad de retinoide) en la composición en un nivel que es al menos aproximadamente el 90% de las cantidades iniciales, medidos después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(b) mantener la cantidad de la cantidad de ingredientes activos (por ejemplo, la cantidad de BPO y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel que es al menos aproximadamente el 97% de las cantidades iniciales, medidos después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 5°C durante dos años;
(c) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes;
(d) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 61, medido por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses;
(e) mantener la viscosidad aparente de la composición en un nivel seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente un millón de cps o menos, aproximadamente 500,000 o menos y aproximadamente 300,000 o menos, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses;
(f) mantener la viscosidad aparente de la composición en un nivel seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 60,000 cps o más, aproximadamente 80,000 o más, y aproximadamente 120,000 o más, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses;
(g) mantener la viscosidad aparente de la composición en un nivel dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
Un estabilizante puede ser un solo compuesto o una mezcla de compuestos. En algunas realizaciones, un estabilizante puede proporcionar un solo tipo de estabilidad, tal como estabilización de ingredientes activos, estabilización de viscosidad aparente o estabilización antimicrobiana, que incluye, pero no se limita a, uno de los tipos de estabilización (a) a (g) anteriores. En otras realizaciones, un estabilizante puede proporcionar dos o más tipos de estabilidad, tales como estabilización de dos o más ingredientes activos, estabilización de la viscosidad aparente o estabilización antimicrobiana, que incluyen, pero no se limitan a, una pluralidad de tipos de estabilización (a) a (g) anteriores. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un estabilizante proporciona un tipo o tipos de estabilidad particulares, y una cantidad diferente proporciona un tipo o tipos de estabilidad diferentes. La experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria se puede usar para identificar compuestos y mezclas de los mismos que proporcionan uno o más tipos de estabilidad, y por tanto todas las combinaciones de agentes estabilizantes eficaces y tipos de estabilización están abarcadas por las descripciones proporcionadas en la presente memoria.
Se pueden usar diversos compuestos como agente estabilizante, que incluye tensioactivos no iónicos, polímeros no iónicos solubles en agua (que incluyen dispersantes poliméricos no iónicos y polímeros no iónicos solubles en agua), antimicrobianos, agentes espesantes (que incluyen agentes espesantes iónicos y no iónicos) y sus mezclas.
Ejemplos no limitativos de tensioactivos no iónicos útiles como agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a, estearatos de polioxilo y estearatos de glicerilo. Ejemplos no limitativos de estearatos de polioxilo adecuados incluyen estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20, estearato de polioxilo-40, estearato de polioxilo-100, y sus mezclas. Ejemplos no limitativos de estearatos de glicerilo adecuados incluyen monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, y sus mezclas. Las cantidades de estearatos de polioxilo y/o estearatos de glicerilo en la composición (como en una composición de emulsión) pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 30% en peso/peso. En una realización, las cantidades de estearatos de polioxilo y/o estearatos de glicerilo en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso. En una realización, las cantidades de estearatos de polioxilo y/o estearatos de glicerilo en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1% en peso/peso a aproximadamente 5% en peso/peso.
Ejemplos no limitativos de polímeros no iónicos solubles en agua incluyen dispersantes poliméricos no iónicos tales como (pero no se limitan a) poli(vinilpirrolidona) (PVP), poli(vinilpirrolidona-co-acetato de vinilo), poliamida, poliuretano, poliurea, y sus mezclas. Las cantidades de polímeros no iónicos solubles en agua (tales como dispersantes poliméricos) en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso/peso a aproximadamente 20% en peso/peso. En una realización, las cantidades de polímeros no iónicos solubles en agua en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso. En una realización, las cantidades de polímeros no iónicos solubles en agua en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 5% en peso/peso.
Ejemplos no limitativos de agentes espesantes incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroximetilceluosa (HMC), poli(ácido acrílico) homopolimérico, poli(ácido acrílico) copolimérico, sílice y sus derivados, goma xantano, goma arábiga, poli(alcohol vinílico), alcoholes grasos, veegum, laponita, arcilla, y sus mezclas. Los polímeros y copolímeros de poli(ácido acrílico) pueden denominarse en la presente memoria carbómeros, que están disponibles comercialmente bajo diversos nombres comerciales tales como CARBOMER 934, CARBOMER 941, CARBOMER 934P, CARBOPOL 910, CARBOPOL 934, CARBOPOL 941, etc. Las cantidades de agentes espesantes en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso. En una realización, las cantidades de agentes espesantes en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso/peso a aproximadamente 5% en peso/peso. En una realización, las cantidades de agentes espesantes en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 2% en peso/peso. En una realización de una composición que contiene tanto un dispersante polimérico como un agente espesante, el dispersante polimérico puede ser diferente del agente espesante.
En una realización, no cubierta por las reivindicaciones, el agente estabilizante es poli(vinilpirrolidona) (PVP), estearato de polioxilo-100, monoestearato de glicerol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinilurea, o una mezcla de los mismos. Se pueden identificar otros compuestos útiles como agentes estabilizantes mediante experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria. En lo que respecta a las composiciones que contienen BPO como ingrediente activo, el BPO no se considera un agente estabilizante incluso si presenta propiedades antimicrobianas. Por tanto, los expertos en la técnica entenderán que la referencia en esta memoria a un agente estabilizante o antimicrobiano en una composición que contiene BPO como ingrediente activo es una referencia a un segundo antimicrobiano que no es BPO.
El agente estabilizante puede ser un solo compuesto o una mezcla de compuestos y puede proporcionar más de un tipo de estabilidad, por ejemplo, estabilización de ingredientes activos, estabilización de viscosidad aparente y/o estabilización antimicrobiana. Por ejemplo, en una realización, el agente estabilizante puede ser estearato de polioxilo-100, monoestearato de glicerol, o una mezcla de los mismos, en una cantidad que proporciona estabilización de ingredientes activos y estabilización de viscosidad aparente como se describe en la presente memoria. En otra realización, el agente estabilizante puede ser un antimicrobiano, que incluye, pero no se limita a, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil-urea, o una mezcla de los mismos, en una cantidad que proporciona estabilización de ingredientes activos y estabilización antimicrobiana como se describe en la presente memoria. En otra realización, el agente estabilizante puede incluir estearato de polioxilo-100, monoestearato de glicerol, o una mezcla de los mismos, e incluir además metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinilurea, o una mezcla de los mismos, en una cantidad que proporciona estabilización de ingredientes activos, estabilización de viscosidad aparente y estabilización antimicrobiana como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante puede estar presente en una cantidad eficaz para mantener la viscosidad de la composición. En algunas realizaciones, la viscosidad de la composición puede mantenerse de tal manera que el cambio en la viscosidad de la composición, medido después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 25°C, puede ser inferior a aproximadamente 30%. En algunas realizaciones, la viscosidad de la composición puede mantenerse de tal manera que el cambio en la viscosidad de la composición, medido después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 25°C puede ser inferior a aproximadamente 20%. En algunas realizaciones, la viscosidad de la composición se puede mantener de tal manera que el cambio en la viscosidad de la composición, medido después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 5°C, puede ser inferior a aproximadamente 30%.
En algunas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante puede estar presente en una cantidad eficaz para inhibir la degradación de al menos un ingrediente activo en la composición. En algunas realizaciones, el ingrediente activo puede ser un retinoide. En algunas realizaciones, el ingrediente activo puede ser ácido retinoico todo-trans (ATRA). En algunas realizaciones, la cantidad de degradación de ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 25°C, puede ser inferior a aproximadamente 10%. En algunas realizaciones, la cantidad de degradación de ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 25°C, puede ser inferior a aproximadamente 5%. En algunas realizaciones, la cantidad de degradación de ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 5°C, puede ser inferior a 10%. En algunas realizaciones, la cantidad de degradación de ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 5°C, puede ser inferior a aproximadamente 5%.
Los expertos en la técnica entienden que el valor obtenido para una medida de la viscosidad aparente depende del instrumento de medida, el husillo usado, la velocidad del instrumento, y la temperatura de medida. Las mediciones de viscosidad aparente a las que se hace referencia en la presente memoria se miden usando un viscosímetro Brookfield LVDV-II Pro dotado de un pequeño adaptador de muestras, husillo #63 (LV3) o husillo # SC4-25 a 1 rpm y a una temperatura de 30°C 0,5°C. La estabilidad antimicrobiana se puede medir de acuerdo con los criterios de la USP 51, medida por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes, y/o la estabilidad antimicrobiana se puede medir de acuerdo con los criterios de la USP 61, medida por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses.
Material de cambio de fase
Como se usa en la presente memoria, la expresión “material de cambio de fase” (PCM) se refiere a cualquier sustancia capaz de cambiar su estado de agregación de la materia (fase), o al menos su viscosidad, de acuerdo con la temperatura a la que está expuesto. Los PCM tienen normalmente un alto calor de fusión que les permite fundir y solidificar a ciertas temperaturas, y son capaces de almacenar y liberar grandes cantidades de energía. El calor se absorbe o libera cuando el material PCM cambia de sólido a líquido y viceversa. Cuando un PCM alcanza la temperatura a la que cambia de fase o viscosidad (por ejemplo, su temperatura de fusión), absorbe grandes cantidades de calor, pero se mantiene a temperatura casi constante. El PCM continúa absorbiendo calor sin un aumento significativo de la temperatura hasta que todo el material se transforma en la fase líquida. Cuando cae la temperatura ambiente alrededor del material líquido resultante, el PCM se solidifica, liberando su calor latente almacenado.
Como se describe en la presente memoria, un PCM típicamente no es reactivo con el ingrediente activo encapsulado en la microcápsula, la emulsión formada, y la cubierta de la microcápsula descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, el PCM puede ser un material orgánico. Los ejemplos de PCM incluyen, pero no se limitan a, parafinas naturales o sintéticas (típicamente compuestos que tienen una fórmula molecular de CnH2n+2, (n=10-100), alcanos lineales, ramificados, y cíclicos de C10-C100, alquenos lineales, ramificados, y cíclicos de C10-C100 (compuestos que tienen el número indicado de carbonos y al menos un doble enlace), alquinos lineales y ramificados de C10-C100 (compuestos que tienen el número indicado de carbonos y al menos un triple enlace), alcoholes alifáticos lineales y ramificados (típicamente compuestos que tienen una fórmula molecular de CHa(CH2)nOH o versiones ramificadas de los mismos, en donde n=10-100) y ácidos grados (típicamente compuestos que tienen una fórmula molecular de CH3(CH2)2nCOOH y versiones ramificadas de los mismos, en donde n=10-100), o combinaciones cualesquiera de los mismos.
En algunas realizaciones, el PCM puede ser una parafina natural o una sintética. En algunas realizaciones, el PCM puede ser un alcohol alifático de C10-C100 (por ejemplo, alcohol alifático de C10, C20, C30, C40, C50, C60, C70, C80, C90 a C100). En algunas realizaciones, el PCM puede ser un ácido graso alifático de C10-C100 (por ejemplo, ácidos grasos alifáticos de C10, C20, C30, C40, C50, C60, C70, C80, C90 a C100).
En una realización, el PCM puede ser al menos un alcohol graso. Ejemplos no limitativos de alcoholes grasos incluyen alcohol octílico, 2-etilhexanol, alcohol nonílico, alcohol decílico, undecanol, alcohol dodecílico, alcohol tridecílico, alcohol tetradecílico, alcohol pentadecílico, alcohol cetílico, alcohol palmitoleílico, alcohol heptadecílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol elaidílico, alcohol oleílico, alcohol linoleílico, alcohol elaidolinolenílico, alcohol ricinoleílico, alcohol nonadecílico, alcohol araquidílico, alcohol heneicosílico, alcohol behenílico, alcohol erucílico, alcohol lignocerílico, alcohol cerílico, alcohol montanílico, alcohol cluitílico, alcohol miricílico, alcohol melisílico, alcohol gedílico, alcohol cetearílico y sus mezclas. Las cantidades de alcohol graso en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,2% en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso. En una realización, las cantidades de alcohol graso en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1% en peso/peso a aproximadamente 20% en peso/peso. En una realización, las cantidades de alcohol graso en la composición pueden estar en el intervalo de aproximadamente 3% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso.
Los PCM ejemplares incluyen, pero no se limitan a: cera de carnauba (p.f. 82-86°C), cera de abejas pura (p.f. 61-65°C), cera de abejas blanca pura (p.f. 61-65°C), cera de abejas blanqueada técnica (p.f. 61-65°C), cera Montan blanqueada (p.f. 80-86°C), cera Montan blanqueada, parcialmente saponificada (p.f. 99-105°C), ácido montánico (p.f. 81-87°C), cera hidrocarbonada sintética (p.f. 106-114°C), cera microcristalina (p.f. 89-95°C), cera microcristalina (p.f. 76-82°C), cera dura parcialmente saponificada (p.f. 104-109°C), cera de abejas amarilla (p.f.
61-66°C), cera pulidora (p.f. 78-84°C), cera de ricino (p.f. 83-89°C), Microwax (microcera) (p.f. 89-95°C), Microwax (p.f. 80-86°C), Microwax (p.f. 76-82°C), ozoquerita (p.f. 72-79°C), cera microcristalina, plástica (p.f. 76-82°C), cera microcristalina, blanda (p.f. 74-80°C), mezcla de ceras (p.f. 62-68°C), cera poliolefínica (p.f. 65-75°C), lanolina, goma laca, cera de arrayán (p.f. 45°C), cera candelilla (p.f. 67-79°C), cera Ouricury, cera de salvado de arroz (p.f.
77 - 86°C), vela de soja (cera), parafina (p.f. 47 - 64°C), cera china, y cualquiera de sus combinaciones.
En algunas realizaciones, el núcleo comprende al menos un PCM. En algunas realizaciones, el PCM puede ser una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático, un éster de un ácido graso, o sus combinaciones. En algunas realizaciones, el éster de un ácido graso comprende cera de abejas natural o sintética.
En algunas realizaciones, el PCM puede estar en el núcleo de las microcápsulas obtenidas y no incorporado en cualquier parte de la cubierta de las microcápsulas descritas en la presente memoria.
Composiciones para aplicación tópica
Como se usa en la presente memoria, la expresión aplicación “tópica” se refiere a una aplicación sobre la piel, el cabello, las orejas y/o las membranas mucosas.
Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una composición para aplicación tópica, en donde la composición comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, una pluralidad de segundas microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende un retinoide, y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, y un agente estabilizante.
Algunas realizaciones dadas a conocer en la presente memoria (no cubiertas por las reivindicaciones) proporcionan una composición en forma de gel para aplicación tópica, donde la composición comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una pluralidad de segundas microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y al menos un polímero no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de la viscosidad y/o estabilización de la degradación. En algunas realizaciones, la estabilización de la viscosidad significa que la viscosidad de la composición puede mantenerse de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 25°C puede ser menor de aproximadamente el 30%. En algunas realizaciones, la estabilización de la degradación significa que la cantidad de degradación del ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a aproximadamente 25°C puede ser menor de aproximadamente el 10%.
En algunas realizaciones, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de la viscosidad. En algunas realizaciones, la estabilización de la viscosidad puede ser eficaz para mantener la viscosidad de la composición en más de aproximadamente 20,000 cps, aproximadamente 25,000 cps, aproximadamente 30,000 cps, aproximadamente 35,000 cps, aproximadamente 40,000 cps, aproximadamente 45.000 cps, o aproximadamente 50,000 cps medida después de la fabricación seguida por 3 meses de almacenamiento a una temperatura de almacenamiento. La temperatura de almacenamiento puede ser aproximadamente 5°C o aproximadamente 25°C. La conversión de cP a la unidad del SI Pa*s es 1 cP = 0,001 Pa*s. Esta conversión puede usarse en toda la descripción.
En algunas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de la degradación. En algunas realizaciones, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad tal que la cantidad de degradación de ATRA puede ser menor que aproximadamente 10%, 8%, o 5%. En algunas realizaciones, el polímero no iónico puede ser poli(vinilpirrolidona).
En ciertas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de la viscosidad y la estabilización de la degradación. Otros polímeros no iónicos y cantidades eficaces de los mismos que proporcionan la estabilización de la viscosidad y/o la estabilización de la degradación pueden ser identificados por los expertos en la técnica utilizando experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de polímeros no iónicos adecuados incluyen poli(vinilpirrolidona) (PVP), poli(vinilpirrolidona-co-acetato de vinilo), poliamida, poliuretano, poliurea, y sus mezclas.
Algunas realizaciones proporcionan una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, en donde la composición comprende: una pluralidad de primeras microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una cubierta que comprende un polímero de sílice; una pluralidad de segundas microcápsulas que tienen un núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA), y una cubierta que comprende un polímero de sílice; y al menos un tensioactivo no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de la viscosidad y/o estabilización de la degradación.
En algunas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de la viscosidad. En algunas realizaciones, la estabilización de la viscosidad puede ser eficaz para mantener la viscosidad de la composición en más de aproximadamente 60.000 cps, 70,000 cps, 80,000 cps, 90,000 cps, 100,000 cps, 110,000 cps, 120,000 cps, 130,000 cps, 140,000 cps, 150,000 cps, 160,000 cps, o 170,000 cps medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a una temperatura de almacenamiento. La temperatura de almacenamiento puede ser aproximadamente 5°C o aproximadamente 25°C. En algunas realizaciones, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de la degradación. En algunas realizaciones, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad tal que la cantidad de degradación de ATRA puede ser inferior a aproximadamente 10%, 8%, o 5%.
En algunas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de la viscosidad y la estabilización de la degradación. Ejemplos no limitativos de tensioactivos no iónicos incluyen estearatos de polioxilo y estearatos de glicerilo. Ejemplos no limitativos de estearatos de polioxilo incluyen estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20, estearato de polioxilo-40, y estearato de polioxilo-100. Ejemplos no limitativos de estearatos de glicerilo incluyen monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, y sus mezclas. Otros tensioactivos no iónicos y cantidades eficaces de los mismos que proporcionan la estabilización de la viscosidad y/o la estabilización de la degradación se pueden identificar por los expertos en la técnica utilizando experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria. En algunas realizaciones, el tensioactivo no iónico comprende una combinación de estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol.
Diversas estabilizaciones descritas en la presente memoria, por ejemplo, la estabilización de la viscosidad y/o la estabilización de la degradación, pueden ser eficaces durante un tiempo de almacenamiento superior a 3 meses a una temperatura de almacenamiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las diversas estabilizaciones de la viscosidad y/o las estabilizaciones de la degradación descritas en la presente memoria son eficaces durante un tiempo de almacenamiento de aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses, o aproximadamente 24 meses. En algunas realizaciones, la temperatura de almacenamiento puede ser aproximadamente 5°C, o aproximadamente 25°C.
En otro aspecto, no cubierto por las reivindicaciones, la presente descripción proporciona métodos para preparar una composición que comprende microcápsulas descritas en la presente memoria. Los expertos en la técnica entenderán la manera en que los ejemplos de trabajo expuestos más adelante proporcionan una descripción específica de cómo preparar composiciones particulares y sus componentes. Los expertos en la técnica entenderán también la manera en que los ejemplos de trabajo específicos pueden generalizarse y adaptarse para producir las otras composiciones descritas en la presente memoria y sus componentes.
En aún otro aspecto, no cubierto por las reivindicaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar una afección superficial (por ejemplo, una enfermedad o trastorno de la piel) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al sujeto una cantidad eficaz de una composición como se describe en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de afecciones superficiales que se pueden tratar mediante aplicación tópica de cantidades eficaces de las composiciones descritas en la presente memoria incluyen el acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, áreas de mucosa infectadas, dermatitis inflamatoria, y sus combinaciones. En este contexto, términos tales como “tratar”, “tratando”, “tratamiento”, etc., incluyen inhibir la afección superficial (por ejemplo, deteniendo su desarrollo), aliviar la afección superficial (por ejemplo, causando regresión) y/o aliviar una o más afecciones causadas por la afección superficial (por ejemplo, reduciendo uno o más síntomas). Las cantidades eficaces de las composiciones descritas en la presente memoria para tratar diversas afecciones superficiales se pueden determinar por los expertos en la técnica de la manera habitual, por ejemplo, mediante ensayos clínicos, con ajustes apropiados por parte de clínicos expertos en casos individuales. Las referencias a métodos de tratamiento en [0082] han de interpretarse como referencias para los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En aún otro aspecto, no cubierto por las reivindicaciones, la presente divulgación proporciona un producto empaquetado, que comprende un recipiente sellable y una composición, como se describe en la presente memoria, que está contenida dentro del recipiente sellable. El recipiente sellable puede tener muchas configuraciones diferentes, por ejemplo, que incluyen, pero no se limitan a, los diversos tipos de recipientes que se usan para envasar productos de crema, gel y pomada para uso del consumidor. Ejemplos no limitativos de recipientes sellables adecuados incluyen botellas de tipo bomba, botellas de tipo boquilla, tubos, bolsitas, paquetes, y otras diversas configuraciones conocidas por los expertos en la técnica.
Una realización proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende entre aproximadamente 3% y 6% p/p de peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende entre aproximadamente 0,05-0,1% p/p de retinoide y al menos un material de cambio de fase y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico;
en la que la composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un estearato de polioxilo y un estearato de glicerilo en donde la relación del estearato de polioxilo al estearato de glicerilo está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1.
En diversas realizaciones, el estearato de polioxilo se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20, estearato de polioxilo-40, y estearato de polioxilo-100.
En diversas realizaciones, el estearato de glicerilo se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo y sus mezclas.
En diversas realizaciones, la cantidad del estearato de polioxilo en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 30% en peso/peso.
En diversas realizaciones, la cantidad del estearato de glicerilo en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 30% en peso/peso.
En diversas realizaciones, la composición comprende, además, al menos un alcohol graso.
En diversas realizaciones, el al menos un alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol octílico, 2-etilhexanol, alcohol nonílico, alcohol decílico, undecanol, alcohol dodecílico, alcohol tridecílico, alcohol tetradecílico, alcohol pentadecílico, alcohol cetílico, alcohol palmitoleílico, alcohol heptadecílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol elaidílico, alcohol oleílico, alcohol linoleílico, alcohol elaidolinolenílico, alcohol ricinoleílico, alcohol nonadecílico, alcohol araquidílico, alcohol heneicosílico, alcohol behenílico, alcohol erucílico, alcohol lignocerílico, alcohol cerílico, alcohol montanílico, alcohol cluitílico, alcohol miricílico, alcohol melisílico, alcohol gedílico, alcohol cetearílico y sus mezclas.
En diversas realizaciones, la cantidad del al menos un alcohol graso en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0,2% en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso.
En diversas realizaciones, la composición comprende además un poli(ácido acrílico) homopolimérico o copolimérico.
En diversas realizaciones, el aceite en la emulsión de aceite en agua se selecciona del grupo que consiste en aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, escualano, escualeno, aceite de almendras, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de semilla de uva, dimeticona, ciclometicona y sus mezclas.
En diversas realizaciones, el aceite está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso.
En diversas realizaciones, el agua en la emulsión de aceite en agua comprende además al menos un humectante soluble en agua.
En diversas realizaciones, el al menos un humectante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, glicerina, y poli(etilenglicol)-X, en donde X está en el intervalo de 200 a 10,000.
Otra realización (no cubierta por las reivindicaciones) proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico;
en donde la composición está en forma de gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un dispersante polimérico no iónico se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), polivinilpirrolidona-co-acetato de vinilo, poliamida, poliuretano, poliurea y sus mezclas.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un agente espesante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroximetilcelulosa (HMC), poli(ácido acrílico) homopolimérico, poli(ácido acrílico) copolimérico, alcohol graso, sílice y sus derivados, goma xantano, goma arábiga, poli(alcohol vinílico), veegum, laponita, arcilla, y sus mezclas.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un agente espesante es un agente no iónico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un agente espesante es un agente iónico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un agente espesante está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01% p/p a aproximadamente 10% p/p. En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la composición comprende además glicerina. En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el dispersante polimérico no iónico está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso/peso a aproximadamente 20% en peso/peso.
En diversas realizaciones, la composición comprende además al menos un agente antimicrobiano.
En diversas realizaciones, el al menos un agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil-urea y sus mezclas.
En diversas realizaciones, al menos una de las primeras microcápsulas de núcleo-cubierta y las segundas microcápsulas núcleo-cubierta comprenden además al menos un material de cambio de fase seleccionado del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, y un ácido graso.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico es diferente del segundo polímero inorgánico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico son iguales.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel seleccionado del grupo que consiste en un monómero de alcóxido metálico, un monómero de alcóxido semimetálico, un monómero de éster metálico, un monómero de éster semimetálico, un monómero de silazano, una sílice coloidal, un monómero de la fórmula M(R)n(P)m, en donde M es un elemento metálico o semimetálico, R es un sustituyente hidrolizable, n es un número entero de 2 a 6, P es un sustituyente no polimerizable, y m es un número entero de 0 a 6, y un polímero suyo parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el monómero de alcóxido semimetálico se selecciona del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, dimetildimetoxisilano, metiltrimetoxisilano, dimetildimetoxisilano, y silicato sódico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la cantidad de peróxido de benzoílo está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de la composición. En diversas realizaciones, la cantidad del retinoide está en el intervalo de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la composición comprende, además, al menos un antioxidante.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado, vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C o cualquiera de sus combinaciones.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el al menos un antioxidante se incorpora en el núcleo de la segunda microcápsula de núcleo-cubierta.
Una realización no cubierta por las reivindicaciones proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-corteza que comprende un segundo núcleo, que comprende un retinoide, y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; y
una cantidad de un agente estabilizante que es eficaz para:
(i) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel que es al menos aproximadamente 90% de las cantidades iniciales, medidos después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 30°C durante tres meses; y
(ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en poli(vinilpirrolidona), estearato de polioxilo-100, monoestearato de glicerol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil-urea y sus mezclas.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es además eficaz para (iii) mantener la viscosidad aparente de la composición en aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la viscosidad aparente de la composición se mantiene en aproximadamente 500,000 cps o menos.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es además eficaz para (iv) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 61, medido por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel de al menos aproximadamente 90% de las cantidades iniciales, medidos después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel de al menos 97% de las cantidades iniciales, medidos después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 5°C durante dos años.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es una mezcla que comprende al menos dos seleccionados del grupo que consiste en poli(vinilpirrolidona), estearato de polioxilo-100, monoestearato de glicerol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, e imidazolidinil-urea.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el segundo núcleo comprende, además, al menos un material de cambio de fase seleccionado del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, y un ácido graso.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico es diferente del segundo polímero inorgánico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico son iguales.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel seleccionado del grupo que consiste en un monómero de alcóxido metálico, un monómero de alcóxido semimetálico, un monómero de éster metálico; un monómero de éster semimetálico; un monómero de silazano; una sílice coloidal; un monómero de la fórmula M(R)n(P)m, en donde M es un elemento metálico o semimetálico, R es un sustituyente hidrolizable, n es un número entero de 2 a 6, P es un sustituyente no polimerizable y m es un número entero de 0 a 6; y un polímero suyo parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el monómero de alcóxido semimetálico se selecciona del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, dimetildimetoxisilano, metiltrimetoxisilano, dimetildimetoxisilano, y silicato sódico.
En diversas realizaciones, la cantidad del peróxido de benzoílo está en un intervalo de aproximadamente 3% a 6% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad del retinoide está en el intervalo de aproximadamente 0,05% a 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una emulsión, una crema, una disolución acuosa, un aceite, una pomada, una pasta, un gel, una loción y una suspensión.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, las microcápsulas están configuradas para liberar al menos uno del peróxido de benzoílo y el retinoide por extracción.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el segundo núcleo comprende además un antioxidante.
En diversas realizaciones, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado, vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C.
Otra realización, no cubierta por las reivindicaciones, proporciona una composición en forma de gel para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y
al menos un polímero no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar al menos una estabilización seleccionada del grupo que consiste en
(i) estabilización de la viscosidad mediante lo cual la viscosidad de la composición se mantiene de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a 25°C, es menor de aproximadamente 30%, y
(ii) estabilización de la degradación mediante lo cual la cantidad de degradación del ATRA, medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a 25°C, es menor de aproximadamente 10%.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el polímero no iónico está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de la viscosidad.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la estabilización de la viscosidad es eficaz para mantener la viscosidad de la composición a más de aproximadamente 25,000 cps medida después de la fabricación seguida por tres meses de almacenamiento a 25°C.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el polímero no iónico está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de la degradación.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, la cantidad de degradación del ATRA es menor de aproximadamente 5%.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el polímero no iónico está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de la viscosidad y la estabilización de la degradación.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el polímero no iónico es polivinilpirrolidona. En diversas realizaciones, el segundo núcleo comprende, además al menos un material de cambio de fase seleccionado del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático, y un éster de un ácido graso.
En diversas realizaciones, el éster de un ácido graso comprende una cera de abejas.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el segundo núcleo comprende además un antioxidante.
En diversas realizaciones, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado, vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico es diferente del segundo polímero inorgánico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico son iguales.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero de sílice y el segundo polímero de sílice se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel seleccionado del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, y silicato sódico.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo está en el intervalo de aproximadamente 3% a 6% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo es de aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo es de aproximadamente 3% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del ATRA está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del ATRA es de aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del ATRA es de aproximadamente 0,05% en peso, basado en el peso total de la composición.
Otra, no cubierta por las reivindicaciones, proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA), y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y
un agente estabilizante que comprende al menos un tensioactivo no iónico y al menos un antimicrobiano en cantidades eficaces para:
(i) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es al menos aproximadamente 90% de las cantidades iniciales, medida después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años; y
(ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es además eficaz para (iii) mantener la viscosidad aparente de la composición a aproximadamente tres millones de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En diversas no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es eficaz para mantener la viscosidad aparente de la composición en el intervalo de aproximadamente 80000 cps a aproximadamente un millón de cps medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es además eficaz para (iv) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 61, medido por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición en un nivel de al menos aproximadamente 97% de las cantidades iniciales, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 5°C durante dos años.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el tensioactivo no iónico comprende estearato de polioxilo-100, monoestearato de glicerol o su combinación.
En diversas realizaciones, el segundo núcleo comprende, además al menos un material de cambio de fase seleccionado del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático, y un éster de un ácido graso.
En diversas realizaciones, el éster de un ácido graso comprende una cera de abejas.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el segundo núcleo comprende además un antioxidante.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado, vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico es diferente del segundo polímero inorgánico.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico son iguales.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel seleccionado del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, y silicato sódico.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo está en el intervalo de aproximadamente 3% a 6% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo es de aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo es de aproximadamente 3% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del ATRA está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del ATRA es de aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición.
En diversas realizaciones, la cantidad inicial del ATRA es de aproximadamente 0,05% en peso, basado en el peso total de la composición.
Otra realización, no cubierta por las reivindicaciones, proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, estando presente el peróxido de benzoílo en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 6% en peso, basado en el peso total de la composición;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, estando presente el ATRA en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 0,1% en peso, basado en el peso total de la composición; y
un agente estabilizante que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil-urea;
en donde el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para:
(ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo en un nivel de al menos aproximadamente 5,4% en peso basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ib) mantener la cantidad de ATRA en un nivel de al menos aproximadamente 0,09% en peso basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes; y
(iii) mantener la viscosidad aparente de la composición en aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es además eficaz para (iv) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 61, medido por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses.
Otra realización, no cubierta por las reivindicaciones, proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende:
una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, estando presente el peróxido de benzoílo en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 3% en peso, basado en el peso total de la composición;
una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende ácido retinoico todo-trans (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, estando presente el ATRA en la composición en una cantidad inicial de aproximadamente 0,05% en peso, basado en el peso total de la composición; y
un agente estabilizante que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en estearato de polioxilo-100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil-urea;
en donde el agente estabilizante está presente en una cantidad eficaz para:
(ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo en un nivel de al menos aproximadamente 2,7% en peso basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ib) mantener la cantidad de ATRA en un nivel de al menos aproximadamente 0,045% en peso, basado en el peso total de la composición, medido después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento seleccionada del grupo que consiste en 40°C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25°C durante seis meses y 5°C durante dos años;
(ii) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 51, medido por las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes; y
(iii) mantener la viscosidad aparente de la composición en aproximadamente un millón de cps o menos y dentro de un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la viscosidad aparente inicial, medida después del almacenamiento de la composición a 25°C durante tres meses.
En diversas realizaciones, no cubiertas por las reivindicaciones, el agente estabilizante es además eficaz para (iv) mantener el recuento microbiano de la composición en un nivel que cumpla con los criterios de la USP 61, medido por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses.
Otra realización, no cubierta por las reivindicaciones, proporciona un producto envasado, que comprende un recipiente sellable y la composición, como se describe en la presente memora, contenida dentro del recipiente sellable.
Ejemplos
Se describen realizaciones adicionales con más detalle en los ejemplos siguientes, que de ningún modo pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1: Preparación de ATRA encapsulado (suspensión acuosa de E-ATRA al 3,06%)
a) Fase oleosa
Se mezclaron 8,62 gramos de hidroxitolueno butilado (BHT) y 45,9 gramos de ácido retinoico todo-trans (ATRA) en 129,3 gramos de escualano. Se añadieron 86,16 gramos de tetraetoxisilano (TEOS), y la mezcla resultante se molió a 5000 rpm en un molino de bolas durante 10 minutos con un mezclador de hélice superior a una velocidad de 250 rpm durante 7 minutos, seguida por 400 rpm durante 3 minutos. Se extrajeron alícuotas de 140,4 gramos de tretinoína molida en aceite y después se calentó a 60°C. Se añadieron 9,0 gramos de cera de abejas y se fundieron en la fase oleosa.
b) Fase acuosa
Se disolvieron 3,3 gramos de CTAC (cloruro de cetrimonio) en 490,0 g de agua a 60°C. A menos que se indique de otro modo, en todos los ejemplos descritos en la presente memoria, el término “agua” se refiere a agua estéril para irrigación (USP).
c) Etapa de núcleo-cubierta
124,5 gramos de la fase oleosa preparada en la etapa (a) se añadieron a la fase acuosa y se homogeneizó a 4000 rpm durante 1 minuto. Se añadieron a la emulsión 17,9 gramos de disolución extra pura de silicato sódico (28%). El pH de la emulsión se ajustó a 4,0 usando disolución de HCl 5 N. Se añadió agua para completar el peso total de la mezcla a 650 gramos. La suspensión se agitó después durante 17 horas a 25°C para que se completara la hidrólisis de TEOS. La composición de la suspensión acuosa final de ATRA encapsulado se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Composición de la suspensión acuosa de ATRA al 3,06% encapsulado
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 2
Preparación de BPO encapsulado (suspensión acuosa de E-BPO al 15%)
a) Preparación de disolución de peróxido de benzoílo y cóctel ácido
Se preparó una disolución de peróxido de benzoílo (BPO) mezclando bajo alto cizallamiento 125,67 gramos de CTAC CT-429 (cloruro de cetrimonio al 30%), 3008 gramos de peróxido de benzoílo hidratado, y 5200 gramos de agua. La disolución se homogeneizó durante 60 minutos a 33°C (no más de 45°C), y después el pH de la disolución se ajustó a 7,0 usando disolución de hidróxido sódico (20%).
Se preparó un cóctel ácido usando 493 gramos de ácido clorhídrico (37%), 98 gramos de ácido cítrico anhidro, 147 gramos de ácido láctico (90%), y 794 gramos de agua.
b) Ciclo de revestimiento
El ciclo de revestimiento se inició añadiendo 38 gramos de disolución extra pura de silicato sódico (28%) a la disolución de peróxido de benzoílo preparada en la etapa a) bajo alto cizallamiento, seguido por la adición del cóctel ácido preparado en la etapa (a) para ajustar el pH a menos de 6,8, y seguido por la adición de 57 gramos de disolución de PDAC (3%) a la mezcla. El ciclo se repitió 50 veces mientras la mezcla se agitaba bajo alto cizallamiento durante 17 horas. Después de 50 ciclos, el pH de la mezcla se ajustó a 5,0 usando el cóctel ácido, y se añadió agua para completar el peso total de la mezcla a 15 kilogramos. La composición del producto final de suspensión acuosa de BPO se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Composición de la suspensión acuosa de BPO encapsulado al 15%
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 3
Preparación de formulación de ATRA encapsulado (0,1%) y BPO encapsulado (6%) en emulsión (formulación I) Fase oleosa: 720,0 gramos de ciclometicona 5-N, 540,0 gramos de alcohol cetílico, 360,0 gramos de estearato de polioxilo-100, y 540,0 gramos de monoestearato de glicerilo se mezclaron a 70°C.
Fase acuosa: se disolvieron 18,0 gramos de sal de etilendiaminotetraacetato disódico en 6500 gramos de agua, se añadieron 720,0 gramos de glicerina (99,5%) a la disolución. Después de que la disolución se calentó a 70°C, se añadieron 72,0 gramos de Carbopol 980 NF y la mezcla resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos para garantizar que todos los materiales se fundieron y disolvieron completamente. Se añadieron después 76,5 gramos de hidróxido sódico (20%) y la mezcla se agitó bajo alto cizallamiento durante 10 minutos a no menos de 70°C.
La fase oleosa se añadió a la fase acuosa bajo alto cizallamiento a 78°C, y la emulsión resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos. Se mezclaron 72,0 gramos de ácido cítrico y 7152 gramos de suspensión acuosa de BPO al 15% encapsulado preparada como se describe en el Ejemplo 2. La mezcla resultante se añadió a la emulsión a 65°C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió a 35°C y el pH de la emulsión se ajustó a 3,5 usando disolución de HCl 5 N. Después de añadir 588,2 gramos de suspensión acuosa de ATRA encapsulado al 3,06%, preparada como se describe en el Ejemplo 1, la emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos. Se añadió HCl 5 N para ajustar el pH a 3,6, y después se añadió agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3: Composición de la formulación I
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 4 (ejemplo de referencia)
Preparación de formulación de ATRA encapsulado (0,1%) y BPO encapsulado (6%) en gel (formulación II)
Se mezclaron 20,0 gramos de PVP (Plasdone K-29/30) y 80 gramos de agua para preparar 100 gramos de disolución de poli(vinilpirrolidona) (PVP) al 20%. Se mezclaron 850,0 gramos de glicerina (99,5%) y 7900 gramos de agua y se agitó durante 10 minutos a 2800 rpm. Se añadieron 212,5 gramos de Natrosol (250HHX) y 42,5 gramos de Klucel (HF Pharm), y el gel resultante se homogeneizó a 8400 rpm durante al menos 70 minutos hasta que estuvo libre de grumos. Después de mezclar y agitar durante 10 minutos 17,0 gramos de PVP (20%) y 6755 gramos de suspensión acuosa de BPO al 15% encapsulado y preparada como se describe en el Ejemplo 2, la mezcla se añadió al gel bajo alto cizallamiento. El pH del gel se ajustó después a 3,5 usando HCl 5 N. Después de mezclar y agitar durante 10 minutos 6,9 gramos de PVP (20%) y 555,55 gramos de suspensión acuosa de ATRA encapsulado al 3,06% preparada como se describe en el Ejemplo 1, la mezcla se añadió al gel y el pH del gel se ajustó después a 3,5 usando HCl 5 N. Se añadió agua para completar el peso total de la mezcla a 17 kilogramos, y la mezcla finalmente se mezcló hasta homogeneidad. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 4.
Tabla 4: Composición de la formulación II
Figure imgf000023_0002
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
Preparación de ATRA encapsulado (suspensión acuosa de E-ATRA al 0,635%)
a) Fase oleosa
8,62 gramos de hidroxitolueno butilado (BHT) y 29,7 gramos de ácido retinoico todo-trans (ATRA) se mezclaron en 145,51 gramos de escualano. Se añadieron 86,17 gramos de tetraetoxisilano (TEOS), y la mezcla resultante se molió en un molino de bolas a 5000 rpm durante 10 minutos a 25°C con un mezclador de hélice superior a una velocidad de 250 rpm durante 10 minutos. Se extrajeron alícuotas de 196,56 gramos de tretinoína molida en aceite y después se calentó a 60°C. Se añadieron 12,6 gramos de cera de abejas y se fundieron en la fase oleosa.
b) Fase acuosa
Se disolvieron 5,28 gramos de CTAC (cloruro de cetrimonio) en 792,0 g de agua a 60°C.
c) Etapa de núcleo-cubierta
199,2 gramos de la fase oleosa preparada en la etapa (a) se añadieron a la fase acuosa y se homogeneizó a 4000 rpm durante 1 minuto. Se añadieron a la emulsión 28,64 gramos de disolución extra pura de silicato sódico (28%). El pH de la emulsión se ajustó a 4,1 usando disolución de HCl 5 N. La emulsión se agitó durante 17 horas a 25°C, y el pH de la emulsión fue 4,2.
d) Etapa de revestimiento
960,0 gramos de ATRA encapsulado preparado en la etapa (c) se añadieron a 945,0 gramos de agua bajo alto cizallamiento. Se añadieron 7,68 gramos de disolución extra pura de silicato sódico (28%), después el pH de la mezcla se ajustó a 2,3 usando disolución de HCl 5 N. El ciclo de revestimiento se repitió 10 veces. Después de añadir un total de 76,8 gramos de silicato sódico (25%), se añadieron 947,2 gramos de PDAC-7 (3%) y la mezcla se homogeneizó durante 10 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 4,3 usando disolución de hidróxido sódico al 10%, y se añadió agua para completar el peso total de la mezcla a 2992 gramos. La composición del producto final de suspensión acuosa de ATRA se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5: Composición de la suspensión acuosa de ATRA encapsulado al 0,635%
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 6 (ejemplo de referencia)
Preparación de formulaciones de ATRA encapsulado (0,1%) y BPO encapsulado (6%) en gel (formulación III)
Se mezclaron 850,0 gramos de glicerina (99,5%) y 4600 gramos de agua y se agitaron durante 10 minutos a 2800 rpm. Después de añadir secuencialmente 212,5 gramos de Natrosol (250HHX) y 42,5 gramos de Klucel (HF Pharm), el gel resultante se homogeneizó a 8400 rpm durante al menos 70 minutos hasta que estuvo libre de grumos. Se añadieron 750,0 gramos de Polyquarternium-7 (10%) a 1750,0 gramos de agua para preparar disolución de PDAC al 3%. Después de mezclar 1133,9 gramos de disolución de PDAC al 3% y 6666,7 gramos de suspensión acuosa de BPO encapsulado al 15%, la mezcla se añadió al gel bajo alto cizallamiento. El pH del gel se ajustó después a 3,5 usando disolución de HCl 5 N. Después de añadir 2672,9 gramos de suspensión acuosa de ATRA encapsulado al 0,635% preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, el gel se agitó a 1400 rpm durante 15 minutos, y el pH del gel se ajustó después a 3,6 usando disolución de HCl 5 N. Después de añadir agua para completar el peso total a 17 kilogramos, la mezcla finalmente se mezcló hasta homogeneidad. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6: Composición de la formulación III
Figure imgf000025_0001
Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)
Preparación de formulaciones de ATRA encapsulado (0,1%) y BPO encapsulado (6%) en gel (formulaciones IV-VII)
Se prepararon cuatro formulaciones adicionales de ATRA encapsulado y BPO encapsulado siguiendo los procedimientos descritos en la sección de Ejemplos de la solicitud de patente internacional PCT/IL2010/001092. Las composiciones de cada una de las cuatro formulaciones preparadas en este ejemplo se muestran en las Tablas 7-10.
Tabla 7: Composición de la formulación IV
Figure imgf000025_0002
Tabla 8: Composición de la formulación V
Figure imgf000026_0001
Tabla 9: Composición de la formulación VI
Figure imgf000026_0002
Tabla 10: Composición de la formulación VII
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 8
Estabilidad de formulaciones de ATRA encapsulado y BPO encapsulado
En este ejemplo, formulaciones que se prepararon según los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 6 y 7 se almacenaron a 5°C y 25°C/60% HR, respectivamente, durante tres meses para evaluar la estabilidad de ATRA y BPO. Solo la Formulación (I) se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones.
Análisis de la estabilidad de ATRA
Se preparó diluyente disolviendo 1 g de BHT en 1000 ml de acetonitrilo. ATRA y sus productos de degradación se extrajeron de cada una de las formulaciones con el diluyente. El contenido de ATRA y sus productos de degradación desconocidos se determinaron en comparación con un patrón externo mediante el método de HPLC usando el sistema Agilent 1200 HPLC o equivalente. Las condiciones de HPLC usadas se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11: Condiciones de HPLC para análisis del contenido de ATRA
Figure imgf000027_0001
El contenido de ATRA en la muestra se calculó usando la fórmula:
n/ A m uestra*V*P
% A T R A = -------------------------
R f * Wmuestra
en donde:
Amuestra = área de pico de ATRA que surge de la preparación de la muestra;
Rf = factor de respuesta promedio (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones del primer patrón y una inyección del segundo patrón);
Wmuestra = peso de la muestra en mg;
V = volumen de disolución de muestra (50 ml);
P = pureza del patrón ATRA en porcentaje.
El contenido de producto de degradación individual (por ejemplo, RRT 0,248, 0,538, 0,560) en la muestra como porcentaje de la cantidad etiquetada de ATRA (0,1%) se calculó usando la fórmula:
A d p * V * P * 100
% de producto de degradació n = --------------------------Rf * W m u e s t ra * 0.1
en donde:
Adp = área de pico del producto de degradación que surge de la preparación de la muestra;
Rf = factor de respuesta promedio (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones del primer patrón y una inyección del segundo patrón);
Wmuestra = peso de la muestra en mg;
V = volumen de disolución de muestra (50 ml);
P = pureza del patrón ATRA en porcentaje.
La suma de otros productos de degradación desconocidos en la muestra como porcentaje de la cantidad etiquetada de ATRA (0,1%) se calculó usando la fórmula:
Z Ad p * V * P * 100
% de la suma de otro producto de degradación = -------------------------Rf * Wm u e s t ra * 0.1
en donde:
SAdp = suma del área de otro producto de degradación desconocido que surge de la preparación de la muestra; Rf = factor de respuesta promedio (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones del primer patrón y una inyección del segundo patrón);
Wmuestra = peso de la muestra en mg;
V = volumen de disolución de muestra (50 ml);
P = pureza del patrón ATRA en porcentaje.
En la Tabla 12 se muestra un compendio del contenido de ATRA de las formulaciones probadas durante el almacenamiento de tres meses, y en la Tabla 13 se muestra un compendio de las impurezas relacionadas con el ATRA de las formulaciones probadas durante el almacenamiento de tres meses.
Como se muestra en las Tablas 12 y 13, el contenido de ATRA es más estable durante el almacenamiento de tres meses para las formulaciones preparadas según los procedimientos descritos en los Ejemplos 3 y 4 (es decir, las formulaciones I y II) en comparación con las formulaciones preparadas según los procedimientos descritos en los Ejemplos 6 y 7 (es decir, las formulaciones III-VI). Los contenidos de ATRA en las formulaciones I y II fueron sorprendentemente estables durante el almacenamiento de tres meses a 25°C. La inesperada estabilidad de las formulaciones I y II indica que estas formulaciones se pueden almacenar a temperatura ambiente en lugar de 5°C durante la vida útil del producto.
Tabla 12: Resultados de estabilidad basados en el contenido de ATRA
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Tabla 13: Resultados de estabilidad basados en impurezas relacionadas con ATRA:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Análisis de la estabilidad de BPO
Se extrajo BPO de cada una de las formulaciones en THF y acetonitrilo. El contenido de BPO se determinó en comparación con un patrón externo mediante el método de HPLC usando el sistema Agilent 1200 HPLC o equivalente. Las condiciones de HPLC usadas se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14: Condiciones de HPLC para análisis de contenidos de BPO
Figure imgf000032_0002
El contenido de BPO en la muestra se calculó usando la fórmula:
Amuestra * V * Dmuestra * % P std
% B P O = ---------------------------------------------------------
R f * W m uestra
en donde:
Amuestra = área de pico de BPO que surge de la preparación de la muestra;
Dmuestra= factor de dilución de la muestra (4)
Wmuestra = peso de la muestra en mg;
Rf = factor de respuesta promedio (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones del primer patrón y una inyección del segundo patrón);
V = volumen de disolución de muestra (50 ml);
P = pureza del patrón (parte de BPO en el patrón)*(%) (* el patrón de BPO hidratado contiene aproximadamente 75% de BPO)
Los cambios en el contenido de BPO durante el almacenamiento de tres meses se compendian en la Tabla 15. Tabla 15: Compendio de los resultados de estabilidad basados en el contenido de BPO:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 9
Viscosidad de las formulaciones de ATRA encapsulado y BPO encapsulado
Las formulaciones preparadas según los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 6 y 7 se almacenaron a 5°C y 25°C/60% HR, respectivamente, durante tres meses para estudiar sus cambios en la viscosidad a lo largo del tiempo. Solo la Formulación (I) se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones.
Para las seis formulaciones preparadas según los procedimientos descritos en los Ejemplos 4, 6 y 7 (formulaciones II-VII), la viscosidad de cada formulación se midió usando un viscosímetro Brookfield LVDV-II+Pro en las condiciones siguientes: velocidad de husillo 1 rpm, tiempo total de medida: 10 minutos, y temperatura de 30°C ± 0,5°C. Para las formulaciones II y III, se usó el husillo # 63 (LV3). Para las formulaciones IV-VII, se usó el husillo # SC4-25.
Para la formulación preparada según los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 (formulación I), la viscosidad se midió usando un viscosímetro Brookfield LVDV-II+Pro con soporte helipath en las condiciones siguientes: velocidad de husillo 2 rpm, intervalo de tiempo de medida: 30 segundos, tiempo total de medida: 4 minutos, a temperatura ambiente 20°C - 25°C).
Las viscosidades de las formulaciones probadas durante el almacenamiento de tres meses se compendian en la Tabla 16.
Tabla 16: Compendio de las viscosidades durante el almacenamiento de tres meses
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 10
Crecimiento microbiano en formulaciones de ATRA encapsulado y BPO encapsulado
Las formulaciones preparadas según los procedimientos descritos en los Ejemplos 3 y 4 (formulaciones I y II) se almacenaron a 25°C/60% HR durante tres meses para estudiar el crecimiento microbiano a lo largo del tiempo. Solo la Formulación (I) se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones. Los resultados del crecimiento microbiano se compendian en la Tabla 17. Fue sorprendente encontrar que no hay crecimiento significativo de levadura o moho en la formulación I (es decir, la formulación preparada según los procedimientos descritos en el Ejemplo 3), lo que indica además que esta formulación puede almacenarse a temperatura ambiente en lugar de 5°C durante la vida útil del producto.
Tabla 17: Crecimiento microbiano a 25°C en formulaciones de E-ATRA y E-BPO
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 11
Pruebas de efectividad antimicrobiana de la formulación (I)
Las pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) de la formulación (I) se realizaron de acuerdo con la USP 51 en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes. Los resultados se compendian en la Tabla 18 y muestran que la formulación (I) cumple con los criterios de la USP 51.
Tabla 18: AET de la formulación (I) a 40°C
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 12
Pruebas de límites microbianos de la formulación (I) y la formulación (II)
Las pruebas de límites microbianos (MLT) de la formulación (I) y formulación (II) se realizó según la USP 61 en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses. Solo la Formulación (I) se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones. Brevemente, se considera que la formulación cumple con los criterios de la USP 61 cuando las pruebas en estas condiciones dan como resultado un recuento total de bacterias de no más de 200 ufc (unidades formadoras de colonias) y un recuento total de levaduras y mohos de no más de 20 ufc. Tanto la formulación (I) como la formulación (II) cumplieron este criterio; sin embargo, el recuento total de levaduras y mohos para la formulación (II) fue 20 ufc. Este resultado indica la posibilidad de que otras muestras o variantes de la formulación (I) y la formulación (II) no cumplan con los criterios de la USP 61, medidas por las pruebas de límites microbianos (MLT) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25°C durante seis meses, y/o una posibilidad para no cumplir con los criterios de la USP 51, medidas por pruebas de efectividad antimicrobiana (AET) después del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40°C durante un mes.
Ejemplo 13
Preparación de formulación de ATRA encapsulado (0,1%) y BPO encapsulado (6%) en emulsión con agente estabilizante antimicrobiano (formulación VIII)
La formulación (VIII) se preparó de manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 3 para la formulación (I), excepto que se incluyeron antimicrobianos (metilparabeno e imidazolidinil-urea), como sigue: Preparación de ATRA encapsulado (suspensión acuosa de E-ATRA al 3,06%)
a) Fase oleosa
Se mezclaron 8,62 gramos de hidroxitolueno butilado (BHT) y 45,9 gramos de ácido retinoico todo-trans (ATRA) en 129,3 gramos de escualano. Se añadieron 86,16 gramos de tetraetoxisilano (TEOS), y la mezcla resultante se molió a 5000 rpm en un molino de bolas durante 10 minutos con un mezclador de hélice superior a una velocidad de 250 rpm durante 7 minutos, seguida por 400 rpm durante 3 minutos. Se extrajeron alícuotas de 140,4 gramos de tretinoína molida en aceite y después se calentó a 60°C. Se añadieron 9,0 gramos de cera de abejas y se fundieron en la fase oleosa.
b) Fase acuosa
Se disolvieron 3,3 gramos de CTAC (cloruro de cetrimonio) en 490,0 g de agua a 60°C. A menos que se indique de otro modo, en todos los ejemplos descritos en la presente memoria, el término “agua” se refiere a agua estéril para irrigación (USP).
c) Etapa de núcleo-cubierta
124,5 gramos de la fase oleosa preparada en la etapa (a) se añadieron a la fase acuosa y se homogeneizó a 4000 rpm durante 1 minuto. Se añadieron a la emulsión 17,9 gramos de disolución extra pura de silicato sódico (28%). El pH de la emulsión se ajustó a 4,0 usando disolución de HCl 5 N. Se añadió agua para completar el peso total de la mezcla a 650 gramos. La suspensión se agitó después durante 17 horas a 25°C para que se completara la hidrólisis de TEOS. La composición del producto de suspensión acuosa final de ATRA encapsulado se muestra en la Tabla 19.
Tabla 19: Composición de la suspensión acuosa de ATRA al 3,06% encapsulado
Figure imgf000036_0001
Preparación de BPO encapsulado (suspensión acuosa de E-BPO al 15%)
(a) Preparación de disolución de peróxido de benzoílo y cóctel ácido
Se preparó una disolución de peróxido de benzoílo (BPO) mezclando bajo alto cizallamiento 125,67 gramos de CTAC CT-429 (cloruro de cetrimonio al 30%), 3008 gramos de peróxido de benzoílo hidratado, y 5200 gramos de agua. La disolución se homogeneizó durante 60 minutos a 33°C (no más de 45°C), y después el pH de la disolución se ajustó a 7,0 usando disolución de hidróxido sódico (20%).
Se preparó un cóctel ácido usando 493 gramos de ácido clorhídrico (37%), 98 gramos de ácido cítrico anhidro, 147 gramos de ácido láctico (90%), y 794 gramos de agua.
(b) Ciclo de revestimiento
El ciclo de revestimiento se inició añadiendo 38 gramos de disolución extra pura de silicato sódico (28%) a la disolución de peróxido de benzoílo preparada en la etapa (a) bajo alto cizallamiento, seguido por la adición del cóctel ácido preparado en la etapa (a) para ajustar el pH a menos de 6,8, y seguido por la adición de 57 gramos de disolución de PDAC (3%) a la mezcla. El ciclo se repitió 50 veces mientras la mezcla se agitaba bajo alto cizallamiento durante 17 horas. Después de 50 ciclos, el pH de la mezcla se ajustó a 5,0 usando el cóctel ácido, y se añadió agua para completar el peso total de la mezcla a 15 kilogramos. La composición del producto final de suspensión acuosa de BPO se muestra en la Tabla 20.
Tabla 20: Composición de la suspensión acuosa de BPO encapsulado al 15%
Figure imgf000037_0002
Preparación de formulación (VIII): ATRA encapsulado (0,1%) y BPO encapsulado (6%) en emulsión con antimicrobianos
Fase oleosa: se mezclaron a 70°C 720,0 gramos de ciclometicona 5-N, 540,0 gramos de alcohol cetílico, 360,0 gramos de estearato de polioxilo-100, y 540,0 gramos de mono- y di-glicéricos.
Fase acuosa: 18,0 gramos de sal de etilendiaminotetraacetato disódico se disolvieron en 6500 gramos de agua, 720,0 gramos de glicerina (99,5%), 45,0 gramos de metilparabeno, y se añadieron a la disolución 45,0 gramos de imidazolidinil-urea. Después de mezclar la disolución a 2800 rpm durante 10 minutos, se añadieron 72,0 gramos de Carbopol 980 NF y la mezcla resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos para garantizar que todos los materiales se fundieron y disolvieron completamente. La disolución se calentó a 70°C bajo mezcla continua, se añadieron después 76,5 gramos de hidróxido sódico (20%) y la mezcla se agitó bajo alto cizallamiento durante 10 minutos a no menos de 70°C.
La fase oleosa se añadió a la fase acuosa bajo alto cizallamiento a 70°C, y la emulsión resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos. Se mezclaron 72,0 gramos de ácido cítrico y 7152 gramos de suspensión acuosa de BPO al 15% encapsulado preparada como se describe en el Ejemplo 2. La mezcla resultante se añadió a la emulsión a 65°C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió a 35°C y el pH de la emulsión se ajustó a 3,5 usando disolución de HCl 5 N. Después de añadir 588,2 gramos de suspensión acuosa de ATRA encapsulado al 3,06% preparada como se describe en el Ejemplo 1, la emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos. Se añadió HCl 5 N para ajustar el pH a 3,4-3,7, y después se añadió agua hasta que el peso total de la emulsión llegó hasta 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 21.
Tabla 21: Composición de la formulación VIII
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0004
Ejemplo 14
Estabilidad de la formulación (VIII) en diversas condiciones de almacenamiento
La viscosidad aparente, el nivel de ATRA y nivel de BPO se midieron para muestras de composiciones preparadas como se describe anteriormente en el Ejemplo 13 para la formulación (VIII) después del almacenamiento en las condiciones indicadas. Los resultados se muestran en las Tablas 22-24, respectivamente.
Tabla 22: Estabilidad de la viscosidad aparente de la formulación (VIII)
Figure imgf000038_0001
Tabla 23: Estabilidad de ATRA de la formulación (VIII)
Figure imgf000038_0002
Tabla 24: Estabilidad de BPO de la formulación (VIII)
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0001
Ejemplos 15-33
Efecto de la selección de antimicrobianos en el nivel de ATRA para variantes de la formulación (VIII)
Se preparó una serie de formulaciones de ATRA/BPO (mostradas en las Figuras 1 a 5) de una manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 13 para la formulación (VIII) excepto que se varió el contenido de Carbopol y el tipo y la cantidad de antimicrobiano. Se realizaron medidas de la viscosidad aparente inicial, contenido inicial de ATRa y contenido inicial de BPO. Las muestras de las formulaciones de ATRa /BPO se almacenaron después durante cuatro semanas a 40°C, 30°C o 25°C. Las medidas de la viscosidad aparente, contenido de ATRA y contenido de BPO se realizaron después del almacenamiento, y se ilustran en las Figs. 1-5 en términos del porcentaje de los valores iniciales. La cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP), propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE), y/o imidazolidinil-urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de Carbopol al 0,4% en cada una de las formulaciones se muestran también en las Figs. 1-5.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Una composición para aplicación tópica, que comprende:
    una pluralidad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo, que comprende entre aproximadamente 3% y 6% p/p de peróxido de benzoílo, y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y
    una pluralidad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo, que comprende entre aproximadamente 0,05-0,1% p/p de retinoide y al menos un material de cambio de fase, y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; y
    en donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un estearato de polioxilo y un estearato de glicerilo en donde la relación de dicho estearato de polioxilo a dicho estearato de glicerilo está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1.
  2. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde dicho estearato de polioxilo se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20, estearato de polioxilo-40, y estearato de polioxilo-100.
  3. 3. La composición según la reivindicación 1 o 2, en donde la cantidad de dicho estearato de polioxilo en dicha composición está en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 30% en peso/peso.
  4. 4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho estearato de glicerilo se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo y sus mezclas.
  5. 5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de dicho estearato de glicerilo en dicha composición está en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso/peso a aproximadamente 30% en peso/peso.
  6. 6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende además al menos un alcohol graso.
  7. 7. La composición según la reivindicación 6, en donde la cantidad de dicho al menos un alcohol graso en dicha composición está en el intervalo de aproximadamente 0,2% en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso.
  8. 8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende además un poli(ácido acrílico) homopolimérico o copolimérico.
  9. 9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde un aceite está presente en la composición en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso.
  10. 10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un agente antimicrobiano.
  11. 11. La composición según la reivindicación 10, en donde el al menos un agente antimicrobiano es metilparabeno o imidazolidinil-urea.
  12. 12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un material de cambio de fase se selecciona del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático y un éster de un ácido graso.
  13. 13. La composición de la reivindicación 12, en donde el éster de un ácido graso es cera de abejas natural o sintética.
  14. 14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un material de cambio de fase es cera de carnauba (p.f. 82-86°C), cera de abejas pura (p.f. 61-65°C), cera de abejas blanca pura (p.f. 61-65°C), cera de abejas blanqueada técnica (p.f. 61-65°C), cera Montan blanqueada (p.f. 80-86°C), cera Montan blanqueada, parcialmente saponificada (p.f. 99-105°C), ácido montánico (p.f.
    81-87°C), cera hidrocarbonada sintética (p.f. 106-114°C), cera microcristalina (p.f. 89-95°C), cera microcristalina (p.f. 76-82°C), cera dura parcialmente saponificada (p.f. 104-109°C), cera de abejas amarilla (p.f. 61-66°C), cera pulidora (p.f. 78-84°C), cera de ricino (p.f. 83-89°C), Microwax (microcera) (p.f. 89-95°C), Microwax (p.f. 80-86°C), Microwax (p.f. 76-82°C), ozoquerita (p.f. 72-79°C), cera microcristalina, plástica (p.f. 76-82°C), cera microcristalina, blanda (p.f. 74-8o°C), mezcla de ceras (p.f.
    62-68°C), cera poliolefínica (p.f. 65-75°C), lanolina, goma laca, cera de arrayán (p.f. 45°C), cera candelilla (p.f. 67-79°C), cera Ouricury, cera de salvado de arroz (p.f. 77 - 86°C), vela de soja (cera), parafina (p.f.
    47 - 64°C), cera china, y cualquiera de sus combinaciones.
ES20156654T 2011-06-29 2012-06-28 Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta Active ES2902498T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161502725P 2011-06-29 2011-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2902498T3 true ES2902498T3 (es) 2022-03-28

Family

ID=47423504

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12804460T Active ES2786103T3 (es) 2011-06-29 2012-06-28 Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta
ES20156654T Active ES2902498T3 (es) 2011-06-29 2012-06-28 Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12804460T Active ES2786103T3 (es) 2011-06-29 2012-06-28 Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20130095185A1 (es)
EP (2) EP3698778B1 (es)
JP (1) JP6033859B2 (es)
KR (1) KR20140043397A (es)
CN (2) CN103732217A (es)
AU (1) AU2012277322A1 (es)
BR (1) BR112013031813A2 (es)
CA (1) CA2834681C (es)
EA (1) EA201490178A1 (es)
ES (2) ES2786103T3 (es)
IL (1) IL229083A0 (es)
MX (1) MX363379B (es)
WO (1) WO2013001536A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2431088A1 (en) 2005-08-02 2012-03-21 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US10688462B2 (en) 2008-07-31 2020-06-23 Sol-Gel Technologies Ltd. Microcapsules comprising active ingredients and a metal oxide shell, a method for their preparation and uses thereof
US11071878B2 (en) 2009-12-31 2021-07-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Core stabilized microcapsules, method of their preparation and uses thereof
EP3698778B1 (en) 2011-06-29 2021-10-13 Sol-Gel Technologies Ltd. Stabilized topical formulations containing core-shell microcapsules
US9687465B2 (en) * 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
JP5802821B2 (ja) * 2013-12-06 2015-11-04 花王株式会社 マイクロカプセルの製造方法
WO2015092602A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Topical pharmaceutical composition of a retinoid
GB201411704D0 (en) * 2014-07-01 2014-08-13 Lucideon Ltd Coated particles
EP3337472A4 (en) * 2015-08-20 2019-05-15 Sol-Gel Technologies Ltd. COMPOSITIONS FOR TOPICAL USE WITH BENZOYL PEROXIDE AND ADAPALS
EP3426706A1 (en) 2016-03-08 2019-01-16 Living Proof, Inc. Long lasting cosmetic compositions
CN107260586B (zh) * 2017-06-27 2020-08-04 国珍健康科技（北京）有限公司 一种卸妆乳凝胶及其制备方法
CA3069287C (en) 2017-07-12 2022-08-30 Sol-Gel Technologies Ltd. Methods and compositions for the treatment of acne
US20190015366A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions comprising encapsulated tretinoin
BR112020004127A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-01 Living Proof, Inc. composições protetoras de cor
BR112020004215A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-01 Living Proof, Inc. composições cosméticas de longa duração
WO2019195802A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Bausch Health Ireland Limited Polymeric emulsion delivery systems
CA3130441A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Method for treatment of moderate to severe erythema symptoms in rosacea patients
BR112022023798A2 (pt) * 2020-05-22 2023-01-03 Sol Gel Tech Ltd Microcápsulas estabilizadas, método de sua preparação e usos das mesmas
KR102220752B1 (ko) * 2020-08-13 2021-03-02 한국콜마주식회사 캡슐을 함유하는 화장료 조성물
CN116919939A (zh) * 2022-04-02 2023-10-24 南京毓浠医药技术有限公司 一种维a酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906108A (en) * 1973-10-12 1975-09-16 Johnson & Johnson Stabilized tretinoin cream emulsion
WO1994018940A1 (en) * 1993-02-26 1994-09-01 Estee Lauder, Inc. Titanium dioxide dispersions, cosmetic compositions and methods for using the same
US5401517A (en) * 1993-11-15 1995-03-28 Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. Cosmetic method for treatment of skin
US5720949A (en) * 1996-05-06 1998-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Foamable cosmetic mask product
US6238650B1 (en) * 1999-05-26 2001-05-29 Sol-Gel Technologies Ltd. Sunscreen composition containing sol-gel microcapsules
US7758888B2 (en) * 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
DE10117842A1 (de) * 2001-04-04 2002-10-17 Coty Bv Kosmetische Vitamin-A-haltige Zubereitung
US20030082217A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Isabelle Afriat Use of heat-stabilizing microcapsules to improve the activity or penetration of cosmetic or pharmaceutical active principles
US7923030B2 (en) * 2003-03-14 2011-04-12 Sol-Gel Technologies, Inc. Agent-encapsulating micro- and nanoparticles, methods for preparation of same and products containing same
US9107844B2 (en) * 2006-02-03 2015-08-18 Stiefel Laboratories Inc. Topical skin treating compositions
CA2677184C (en) * 2007-02-01 2014-12-23 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for topical application comprising a peroxide and retinoid
US20090130220A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-21 Johnson Pamela A Cosmetic composition having pomace olive oil
CN103142460B (zh) * 2007-11-30 2016-08-31 盖尔德马研究及发展公司 含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途
US10688462B2 (en) * 2008-07-31 2020-06-23 Sol-Gel Technologies Ltd. Microcapsules comprising active ingredients and a metal oxide shell, a method for their preparation and uses thereof
EA201200347A1 (ru) 2009-12-31 2012-07-30 Сол-Джел Текнолоджиз Лтд. Микрокапсулы со стабилизированным ядром, способ их получения и их применение
EP3698778B1 (en) 2011-06-29 2021-10-13 Sol-Gel Technologies Ltd. Stabilized topical formulations containing core-shell microcapsules

Also Published As

Publication number Publication date
US20130095185A1 (en) 2013-04-18
CA2834681C (en) 2019-03-12
WO2013001536A1 (en) 2013-01-03
MX363379B (es) 2019-03-21
MX2013013722A (es) 2014-02-27
ES2786103T3 (es) 2020-10-08
EP2726067A1 (en) 2014-05-07
EP2726067B1 (en) 2020-02-19
CN107625743B (zh) 2021-08-27
JP6033859B2 (ja) 2016-11-30
KR20140043397A (ko) 2014-04-09
BR112013031813A2 (pt) 2016-12-13
CN107625743A (zh) 2018-01-26
JP2014518259A (ja) 2014-07-28
CA2834681A1 (en) 2013-01-03
AU2012277322A1 (en) 2013-11-14
CN103732217A (zh) 2014-04-16
EA201490178A1 (ru) 2014-04-30
EP2726067A4 (en) 2014-12-24
EP3698778A1 (en) 2020-08-26
EP3698778B1 (en) 2021-10-13
IL229083A0 (en) 2013-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2902498T3 (es) Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta
ES2611499T3 (es) Microcápsulas de núcleo estabilizado, procedimiento para su preparación y usos de las mismas
CN104902875B (zh) 四环素局部制剂、其制备及用途
US20140147396A1 (en) Compositions for the treatment of rosacea
US20190015369A1 (en) Method of acne treatment by concomitant topical administration of benzoyl peroxide and tretinoin
US20180207451A1 (en) Core stabilized microcapsules, method of their preparation and uses thereof
JP6423355B2 (ja) 酒さの治療のための組成物
CA2996022C (en) Compositions for topical application comprising benzoyl peroxide and adapalene
CA2849881A1 (en) Pharmaceutical methods and topical compositions containing acitretin