MX2013013722A

MX2013013722A - Formulaciones topicas estabilizadas que contienen microcapsulas de nucleo-cubierta.

Info

Publication number: MX2013013722A
Application number: MX2013013722A
Authority: MX
Inventors: Ofer Toledano
Original assignee: Sol Gel Technologies Ltd
Priority date: 2011-06-29
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2014-02-27
Also published as: EP2726067B1; CN107625743A; ES2786103T3; CA2834681C; WO2013001536A1; MX363379B; AU2012277322A1; JP2014518259A; BR112013031813A2; EA201490178A1; IL229083A0; JP6033859B2; EP3698778B1; KR20140043397A; ES2902498T3; CA2834681A1; EP2726067A4; EP2726067A1; CN103732217A; CN107625743B

Abstract

La presente descripción se refiere a composiciones para aplicación tópica, donde las composiciones comprenden microcápsulas que tienen un núcleo que comprende peróxido de benzoílo y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, microcápsulas que tienen un núcleo que comprende un retinoide y una cubierta que comprende un polímero inorgánico y un agente estabilizador. La composición puede estar en una variedad de formas, tales como emulsión y gel.

Description

FORMULACIONES TÓPICAS ESTABILIZADAS QUE CONTIENEN MICROCAPSULAS DE NÚCLEO-CUBIERTA DATOS DE SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense serie N° 61/502,725, presentada el 29 de junio de 2011, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

ANTECEDENTES Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para aplicación tópica y, particularmente, a composiciones de formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta.

Descripción de la técnica relacionada Las microcápsulas que tienen un núcleo rodeado dentro de una cubierta de óxido metálico se han propuesto como formas controladas de composiciones administradas tópicamente. Se ha mostrado que varios agentes ,ictivos, tales como agentes anti-acné, se pueden encapsular dentro de la cubierta de óxido metálico. Por ejemplo, la solicitud internacional N° PCT/IL/2008/000140 (publicada como WO 2008/093346) describe métodos y composiciones que comprenden peróxido de benzoilo (BPO) y un retinoide, al menos uno de los cuales está encapsulado y, según algunas modalidades, ambos están encapsulados por una cubierta a base de sílice. La solicitud internacional N° PCT/IL2010/001092 (publicada como WO 2011/080741) describe métodos y composiciones que utilizan microcápsulas con un núcleo estabilizado con agentes activos encapsulados, tales como peróxido de benzoilo y/o ácido todo-trans-retinoico (ATRA) . Ambas solicitudes internacionales se incorporan a la presente mediante esta referencia en su totalidad.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se conocen varios métodos y composiciones que utilizan microcápsulas con un núcleo estabilizado con agentes activos encapsulados. Si bien son útiles varias modalidades de dichas composiciones que contienen BPO encapsulado y ATRA encapsulado para los fines deseados, durante la investigación adicional y el desarrollo del producto que involucra estas y otras composiciones de retinoide/BPO microencapsulado, se descubrió que algunas formulaciones mostraron determinados inconvenientes de vida útil, por ej . , estabilidad física, estabilidad del retinoide y/o problemas de contenido microbiano, particularmente luego del almacenamiento prolongado y/o temperaturas de almacenamiento elevadas. El alcance y origen de estos problemas no habían sido reconocidos anteriormente. Por ejemplo, se creía que las composiciones que contenían BPO posiblemente no presentarían problemas de contenido microbiano dado que BPO es un fuerte agente oxidante y antimicrobiano eficaz. Los intentos iniciales por abordar el problema de contenido microbiano incluyendo un antimicrobiano se vieron complicados por el descubrimiento de que algunos antimicrobianos dieron como resultado la degradación del retinoide. Los intentos iniciales por abordar el problema de estabilidad física incluyendo un estabilizador activo en la superficie a la composición también se vieron complicados por el descubrimiento de que algunos estabilizadores también dieron como resultado la degradación del retinoide.

Los inventores de la presente invención han descubierto que es posible proporcionar composiciones que comprenden tanto peróxido de benzoílo como un retinoide, cada uno en formas encapsuladas individuales, con estabilidad física, estabilidad del retinoide y/o estabilidad microbiana.

En sus primeros aspectos, la presente invención proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un polioxilestearato y un glicerilestearato, donde la · relación de dicho polioxilestearato con respecto a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1. En una modalidad, la relación de dicho polioxilestearato a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 1:10 a 10:1. En otra modalidad, la relación de dicho polioxilestearato a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 1:5 a 5:1. En otra modalidad, la relación de dicho polioxilestearato a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 2:3 a 3:2.

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde dicha composición se encuentra en forma de gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante.

En aun otro aspecto adicional, la invención proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; y una cantidad de agente estabilizador que es eficaz para: (i) mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 90 % de las cantidades iniciales, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 30 °C durante tres meses; y (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se midió mediante la Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes.

En aun otro aspecto adicional, la invención proporciona una composición en forma de gel para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y al menos un polímero no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar al menos una estabilización que se selecciona del grupo que consiste en (i) estabilización de viscosidad, donde la viscosidad de dicha composición se mantiene de modo que el cambio de la viscosidad de dicha composición, según la medición luego de la elaboración seguida de tres meses de almacenamiento a 25 °C, es menos de alrededor de 30 %, y (ii) estabilización de degradación, donde la cantidad de degradación de dicho ATRA, según se mide luego de la elaboración seguido de tres meses de almacenamiento a 25 °C, es menos de alrededor de 10 %.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; y un agente estabilizador que comprende al menos un tensioactivo no iónico y al menos un antimicrobiano en cantidades eficaces para: (i) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 90 % de las cantidades iniciales, según la medición luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30°C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; y (ii) mantener el conteo microbiano de la composición en un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se midió mediante la Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes.

La invención también proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, el peróxido de benzoilo está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, el ATRA está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 0,1 % en peso, en función del peso total de la composición; y un agente estabilizador que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano que se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil urea; donde el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo a un nivel de al menos alrededor de 5,4 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años, (ib) mantener la cantidad de ATRA a un nivel de al menos alrededor de 0,09 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se midió mediante la Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad absoluta de dicha composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % y alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se midió luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención proporciona una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice, el peróxido de benzoilo está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 3 % en peso, en función del peso total de la composición; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice, el ATRA está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 0,05 % en peso, en función del peso total de la composición; y un agente estabilizador que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano que se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil urea; donde el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo a un nivel de al menos alrededor de 2,7 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años, (ib) mantener la cantidad de ATRA a un nivel de al menos alrededor de 0,045 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se midió mediante la Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad absoluta de dicha composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro del intervalo de alrededor de 70 % y alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se midió luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

La invención también proporciona un producto envasado que comprende un recipiente hermético y una composición como se describe en la presente contenida dentro del recipiente hermético .

Estos aspectos y otras modalidades de estos se describen más detalladamente a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para comprender la descripción y ver cómo puede llevarse a la práctica, se describirán las modalidades, únicamente como ejemplos no taxativos, con referencia a los dibujos adjuntos, donde : La Fig. 1 ilustra los contenidos de ATRA y BPO de una serie de formulaciones de la invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 15-33, luego del almacenamiento durante 4 semanas a 40 C. También se muestra la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP) , propilparabeno (PP) , fenoxietanol (PE) y/o imidazolidinil urea (GE) ) y la presencia (+) o ausencia (-) de 0,4 % Carbopol en cada una de las formulaciones.

La Fig. 2 ilustra la viscosidad absoluta de las formulaciones de la invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 15-33, luego del almacenamiento durante 4 semanas a 40 C. También se muestra la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP) , propilparabeno (PP) , fenoxietanol (PE) y/o imidazolidinil urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de 0,4 % Carbopol en cada una de las formulaciones.

La Fig. 3 ilustra los contenidos de ATRA y BPO de una serie de formulaciones de la invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 15-33, luego del almacenamiento durante 4 semanas a 30 C. También se muestra la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP) , propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE) y/o imidazolidinil urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de 0,4 % Carbopol en cada una de las formulaciones .

La Fig. 4 ilustra los contenidos de ATRA y BPO de una serie de formulaciones de la invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 15-33, luego del almacenamiento durante 4 semanas a 25 C. También se muestra la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP) , propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE) y/o imidazolidinil urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de 0,4 % Carbopol en cada una de las formulaciones .

La Fig. 5 ilustra la viscosidad absoluta de las formulaciones de la invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 15-33, luego del almacenamiento durante 4 semanas a 25 C. También se muestra la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP) , propilparabeno (PP), fenoxietanol (PE) y/o imidazolidinil urea (GE)) y la presencia (+) o ausencia (-) de 0,4.% Carbopol en cada una de las formulaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Algunas modalidades proporcionan una composición para aplicación tópica, donde la composición contiene: microcápsulas que tienen un núcleo que comprende BPO y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, microcápsulas que tienen un núcleo que comprende un retinoide y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, y un agente estabilizador. El agente estabilizador proporciona estabilización física (por ej . , estabilización de viscosidad absoluta) , estabilización química (por ej . , estabilización de ingredientes activos) y/o estabilización antimicrobiana a la composición, como se describe más detalladamente a continuación. La composición puede tener varias formas que incluyen, de modo no taxativo, forma de emulsión, forma de crema, forma de solución acuosa, forma de aceite, forma de ungüento, forma de pasta, forma de gel, forma de loción y forma de suspensión. En algunas modalidades, las microcápsulas tienen un núcleo que comprende un retinoide o BPO puede estar en forma de una emulsión antes de la formación de la composición. En modalidades adicionales, estas emulsiones se pueden incorporar a una crema, gel, loción u otra forma que proporciona la composición descrita anteriormente.

En algunas modalidades, la composición se encuentra en forma de gel. Sorprendentemente, se ha descubierto que una formulación de gel que comprende tanto peróxido de benzoilo como retinoide en formas encapsuladas individuales proporciona estabilidad del retinoide en presencia de un dispersante polimérico no iónico y un agente espesante en la formulación de gel. Por ejemplo, una modalidad proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde dicha composición se encuentra en forma de gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante. Tal como se ilustra en los Ejemplos que figuran a continuación, en algunas modalidades, la estabilidad del retinoide en un gel que contiene un dispersante polimérico no iónico (tal como PVP) es sorprendentemente superior a la del retinoide en forma de gel que no contiene un dispersante polimérico no iónico.

En otras modalidades, la composición se encuentra en forma de emulsión. Sorprendentemente, se ha descubierto que, en algunas modalidades, el retinoide en la emulsión es sorprendentemente estable. Este hallazgo es contrario a las expectativas del experto en la técnica que en su lugar habría esperado que el aceite y los tensioactivos en la emulsión aumentaran la velocidad de lixiviación del retinoide fuera de su microcápsula protectora. Sorprendentemente, no se observó dicho aumento en la lixiviación. Por ejemplo, una modalidad proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un polioxilestearato y un glicerilestearato, donde la relación de dicho polioxilestearato con respecto a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1. En una modalidad, la relación de dicho polioxilestearato a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 1:10 a 10:1. En otra modalidad, la relación de dicho polioxilestearato a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 1:5 a 5:1. En otra modalidad, la relación de dicho polioxilestearato a dicho glicerilestearato se encuentra en el intervalo de 2:3 a 3:2. Tal como se ilustra en los Ejemplos que figuran a continuación, en algunas modalidades, la estabilidad del retinoide en forma de emulsión es sorprenden emen e comparable a la del retinoide en forma de gel.

Se pueden usar varios aceites naturales y aceites sintéticos (tales como aceites de silicona) y mezclas de estos como el componente oleoso de la emulsión de aceite en agua. Los ejemplos no taxativos de aceites sintéticos incluyen aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprilico/cáprico, aceite de silicona (tal como dimeticona y ciclometicona) y mezclas de estos. Los ejemplos no taxativos de aceites naturales incluyen escualeno, aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de orujo y mezclas de estos. Las cantidades de- aceite en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 50 % p/p. En una modalidad, las cantidades de aceite en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,5 % p/p a alrededor de 20 % p/p. En una modalidad, las cantidades de aceite en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 1 % p/p a alrededor de 10 % p/p.

Las formas de gel y emulsión de la composición opcionalmente pueden contener otros ingredientes. Por ejemplo, en una modalidad, la composición puede contener al menos un humectante. Los ejemplos no taxativos de humectantes incluyen humectantes solubles en agua que se seleccionan del grupo que consiste en propilenglicol , glicerina, polietilenglicol X y mezclas de estos, donde X indica la cantidad promedio de unidades de etilenglicol y se encuentra en el intervalo de 200 a 10,000.

Microcápsulas Tal como se usa en la presente, el término "microcápsula" se refiere a cualquier micro o nanoparticula con una estructura de núcleo-cubierta que puede recubrir, encapsular o encerrar los compuestos que incluyen, de modo no taxativo, ingredientes activos, tales como BPO y/o un retinoide (por ej . , ATRA) . En algunas modalidades, las microcápsulas se elaboran mediante un proceso de sol-gel, por ej . , tal como se describe en términos generales en WO 03/034979 y WO 2011/080741.

Núcleo Tal como se usa en la presente, el término "núcleo" se refiere a la parte interior de una microcápsula que comprende al menos un ingrediente activo rodeado por una cubierta de la microcápsula. En algunas modalidades, el núcleo puede ser sólido a temperatura ambiente. En otras modalidades, el núcleo puede estar en fase semisólida a temperatura ambiente. En algunas modalidades, el núcleo puede estar en forma de emulsión, por ejemplo, una emulsión de aceite en agua. En algunas modalidades, el núcleo puede estar en forma de solución de aceite. En algunas modalidades, el núcleo puede estar en forma de solución acuosa. En algunas modalidades, el núcleo puede estar en forma de dispersión.

El núcleo puede contener uno o más compuestos adicionales.

Los ejemplos no taxativos de los compuestos adicionales que pueden estar presentes en el núcleo incluyen materiales de cambio de fase (PCM), portadores, excipientes, antioxidantes, polímeros farmacéuticamente aceptables y sales. En algunas modalidades, el núcleo comprende al menos un material de cambio de fase. Tal como se describe en otra parte de la presente más detalladamente, los ejemplos de materiales de cambio de fase incluyen, de modo no taxativo, parafinas naturales y sintéticas, aléanos, alquenos y alquinos Ci0-Cioo (lineales, ramificados y cíclicos) , alcoholes alifáticos Cio-Cioo (por ej . , alcoholes grasos), ácidos grasos, cera de carnauba, cera de abejas y mezclas de estos. En algunas modalidades, el núcleo comprende al menos un antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, de modo no taxativo, butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol (BHA) , vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C y una o más sales de vitamina C.

Cubierta Tal como se usa en la presente, el término "cubierta" se refiere a la parte de una microcápsula que rodea el núcleo de la microcápsula. En algunas modalidades, la cubierta comprende un polímero inorgánico (por ejemplo, un polímero de sílice) . En algunas modalidades, el polímero inorgánico' sé puede preparar a partir de un precursor sol-gel.

Tal como se usa en la presente, el término "precursor sol-gel" se refiere a cualquier monómero organometálico metálico o semimetálico, o un prepolímero (lo que significa que se polimerizaron varios monómeros juntos) de este, que proporcionan un material de vidrio o cerámico mediante polimerización in situ (un proceso de polimerización sol-gel inorgánico) . En algunas modalidades, el precursor sol-gel puede ser un monómero organometálico metálico o semimetálico. Los ejemplos de precursor sol-gel incluyen, de modo no taxativo, un monómero de alcóxido metálico; un monómero de alcóxido - semimetálico; un monómero de éster metálico; un monómero de éster semimetálico; un monómero de silazano; una sílice coloidal; un monómero de la fórmula M(R)n(P)m, donde M puede ser un elemento metálico o semimetálico, R puede ser un sustituyente hidrolizable, n puede ser un número entero de 2 a 6, P puede ser un sustituyente no polimerizable y m puede ser un número entero de 0 a 6; y un polímero parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado de este. Se pueden usar varios elementos metálicos o semimetálicos en el precursor sol-gel, por ejemplo, Si, Ti, Zr, Al y Zn. Los ejemplos de monómeros de alcóxido semimetálico incluyen, de modo no taxativo, tetrametoxisilano (también conocido como tetrametil ortosilicato o TMOS) , tetraetoxisilano (también conocido como tetraetil ortosilicato o TEOS) , dimetildimetoxisilano, metiltrimetoxisilano, dietildimetoxisilano y silicato de sodio .

En algunas modalidades, el precursor sol-gel se puede seleccionar de un monómero de alcóxido de silicio; un monómero de éster de silicio; un monómero de la fórmula Si(R)n(P)m donde R puede ser un sustituyente hidrolizable, n puede ser un número entero de 2 a 4, P puede ser un sustituyente no polimerizable, y m puede ser un número entero de 0 a 4; un polímero parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado de cualquiera de los que anteceden, y mezclas de cualquiera de los que anteceden. Los ejemplos no taxativos de monómero de alcóxido de silicio incluyen tetrametoxisilano, tetraetoxisilano y combinaciones de estos. Los ejemplos no taxativos de monómeros de la fórmula Si(R)n(P)m incluyen trimetoxisilano de metilo, dimetoxisilano de dimetilo y combinaciones de estos.

Ingrediente activo Tal como se usa en la presente, el término "ingrediente activo" se refiere a una molécula o sustancia que se puede utilizar en medicina y/o cosméticos y que proporciona al producto final al menos una propiedad deseada. Las cantidades de ingredientes activos en las composiciones descritas en la presente se expresan en términos de porcentaje en peso de los ingredientes activos en la composición en función del peso total de la composición, a menos que se indique de otro modo. Los ejemplos de ingredientes activos incluyen, de modo no taxativo, BPO y retinoides (por ej . , ATRA) . El ingrediente activo puede estar presente en la composición descrita en la presente en una variedad de concentraciones. Por ejemplo, en determinadas modalidades, la cantidad de ingrediente activo en la composición puede ser de alrededor de 0,001 %, alrededor de 0,005 %, alrededor de 0,01 %, alrededor de 0,05 %, alrededor de 0,1 %, alrededor de 0,5 %, alrededor de 1 %, alrededor de 3 %, alrededor de 5 %, alrededor de 6 %, alrededor de 7 %, alrededor de 8 %, alrededor de 9 %, alrededor de 10 %, alrededor de 15 %, alrededor de 20 % o intervalos entre cualesquiera dos de estos valores, en peso, en función del peso total de la composición. En algunas modalidades, la cantidad de ingrediente activo se puede encontrar en el intervalo de alrededor de 0,01 % a alrededor de 1 % en peso, en función del peso total de la composición. En algunas modalidades, la cantidad de ingrediente activo se puede encontrar en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de la composición. En modalidades particulares, la cantidad de ingrediente activo puede ser de alrededor de 3 % en peso o alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición. En otras modalidades, la cantidad de ingrediente activo puede ser de alrededor de 0,1 % en peso o alrededor de 0,05 % en peso, en función del peso total de la composición. En las modalidades donde hay varios ingredientes activos presentes, se puede incluir cualquier combinación de las cantidades mencionadas anteriormente .

El ingrediente activo puede ser un agente farmacéutico, un agente cosmético, un agente dermatológico, un agente agroquimico o cualquier combinación de los que se mencionan anteriormente. En modalidades particulares, el agente farmacéutico, agente cosmético y/o agente dermatológico puede ser un agente anti-acné. Los ejemplos de ingredientes activos incluyen, de modo no taxativo, peróxido de benzoílo (BPO) y un retinoide. Los ejemplos de retinoides incluyen, de modo no taxativo, todo-trans-retinol, ácido todo-trans-retinoico (también conocido como tretinoína o ATRA) , retinol, retinal, isotretinoina, alitretinoina, etretinato (y su metabolito acitretina), tazaroteno, bexaroteno y adapaleno . En algunas modalidades, el ingrediente activo puede ser peróxido de benzoílo. En algunas modalidades, el ingrediente activo puede ser un retinoide. En algunas modalidades, el ingrediente activo puede ser ATRA. En algunas modalidades, el retinoide puede estar presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,01 % a alrededor de 1 % en peso, en función del peso total de la composición. En modalidades particulares, el retinoide puede estar presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,05 % en peso a alrededor de 0,1 % en peso, en función del peso total de la composición. En algunas modalidades, el peróxido de benzoílo puede estar en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de la composición. En algunas modalidades, el BPO puede estar presente en la composición en una cantidad de alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición. En otras modalidades, el BPO puede estar presente en la composición en una cantidad de alrededor de 3 % en peso, en función del peso total de la composición.

En una modalidad, la cantidad de BPO puede ser de alrededor de 6 % en peso y la cantidad de retinoide puede ser de alrededor de 0,1 % en peso. Un ejemplo de modalidad puede ser una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende : una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; el peróxido de benzoilo está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; el ATRA está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 0,1 % en peso, en función del peso total de la composición; y un agente estabilizador que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano que se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil urea; donde el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo a un nivel de al menos alrededor de 5,4 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ib) mantener la cantidad de ATRA a un nivel de al menos alrededor de 0,09 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se midió mediante la Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad absoluta de dicha composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se midió luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

En otra modalidad, la cantidad de BPO puede ser de alrededor de 3 % en peso y la cantidad de retinoide puede ' ser de alrededor de 0,05 % en peso. Un ejemplo de modalidad puede ser una composición en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; el peróxido de benzoilo está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 3 % en peso, en función del peso total de la composición; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; el ATRA está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 0,05 % en peso, en función del peso total de la composición; y un agente estabilizador que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano que se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil urea; donde el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo a un nivel de al menos alrededor de 2,7 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ib) mantener la cantidad de ATRA a un nivel de al menos alrededor de 0,045 % en peso en función del peso total de la composición, según se midió luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se midió mediante la Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad absoluta de dicha composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se midió luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

En algunas modalidades, la microcápsula puede estar configurada para liberar al menos un ingrediente activo encapsulado en el núcleo mediante extracción. Tal como se usa en la presente, el término "extracción" se refiere a una acción o mecanismo que induce el ingrediente activo que se debe liberar de su encapsulante luego de la aplicación tópica. En algunas modalidades, la extracción se puede inducir mediante una acción de frotamiento o esparcido. En algunas modalidades, la extracción se puede inducir mediante secado de la composición. En algunas modalidades, la extracción se puede inducir poniendo en contacto las microcápsulas con una grasa, un lipido y/o un aceite. En algunas modalidades, la grasa, lipido y/o aceite están presentes en la piel. En algunas modalidades, la extracción se puede inducir poniendo en contacto la microcápsula con agua, un electrolito, un tensioactivo, un agente amortiguador o cualquier mezcla de estos. En algunas modalidades, el agua y el electrolito están presentes en un fluido corporal, tal como sudor, o están presentes en la superficie de la piel. En algunas modalidades, el electrolito, el tensioactivo, el agente amortiguador o las mezclas de estos se agregan a la composición antes de la aplicación tópica.

Agente estabilizador Se ha descubierto actualmente que varios compuestos, denominados en la presente "agente/s estabilizador/es", cuando se usan en una cantidad eficaz en una composición tal como se describe en la presente, pueden proporcionar varios tipos de estabilización, incluyendo estabilización de ingrediente activo, estabilización de viscosidad absoluta y/o estabilización antimicrobiana. Por ejemplo, en varias modalidades, una cantidad eficaz de agente estabilizador en una composición tal como se describe en la presente puede cumplir con al menos uno de los siguientes tipos o grados de estabilización: (a) mantener la cantidad de ingredientes activos (por ej . , cantidad de BPO y la cantidad de retinoide) en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 90 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C por dos meses, 30 °C por tres meses, 25 °C por seis meses y 5 °C por dos años; (b) mantener la cantidad de ingredientes activos (por ej . , cantidad de BPO y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 97 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 5 °C por dos años; (c) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se mide por Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; (d) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 61, según se mide por Prueba de Limites Microbianos (MLT) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 25 °C durante seis meses; (e) mantener la viscosidad absoluta de la composición a un nivel que se selecciona del grupo que consiste en un millón cps o menos, alrededor de 500,000 o menos y alrededor de 300,000 o menos, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C por tres meses; (f) mantener la viscosidad absoluta de la composición a un nivel que se selecciona del grupo que consiste en alrededor de 60, 000 cps o menos, alrededor de 80, 000 o más y alrededor de 120,000 o más, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C por tres meses; (g) mantener la viscosidad absoluta de la composición a un nivel dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C por tres meses .

Un estabilizador puede ser un único compuesto o una mezcla de compuestos. En algunas modalidades, un estabilizador puede proporcionar un único tipo de estabilidad, tal como estabilización de ingrediente activo, estabilización de viscosidad absoluta o estabilización antimicrobiana, incluyendo, de modo no taxativo, uno de los tipos de estabilización (a) a (g) que anteceden. En otras modalidades, un estabilizador puede proporcionar dos o más tipos de estabilidad, tal como dos o más de estabilización de ingrediente activo, estabilización de viscosidad absoluta o estabilización antimicrobiana, incluyendo, de modo no taxativo, múltiples tipos de estabilización (a) a (g) que anteceden. En algunas modalidades, una cantidad eficaz de un estabilizador proporciona un tipo o tipos particulares de estabilidad y una cantidad diferente proporciona un tipo o tipos diferentes de estabilidad. La experimentación de rutina guiada por las enseñanzas que se proporcionan en la presente se pueden usar para identificar compuestos y mezclas de estos que proporcionan uno o más tipos de estabilidad y por lo tanto todas las combinaciones de agentes estabilizadores eficaces y tipos de estabilización están abarcados por las descripciones proporcionadas en la presente.

Se pueden usar varios compuestos como agente estabilizador, incluyendo tensioactivos no iónicos, polímeros no iónicos solubles en agua (incluyendo dispersantes poliméricos no iónicos y polímeros no iónicos solubles en agua) , antimicrobianos, agentes espesantes (incluyendo agentes espesantes iónicos y no iónicos) y mezclas de estos.

Los ejemplos no taxativos de tensioactivos no iónicos útiles como agentes estabilizadores incluyen, de modo no taxativo, polioxilestearatos y glicerilestearatos . Los ejemplos no taxativos de polioxilestearatos adecuados incluyen estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20, estearato de polioxilo-40 , estearato de polioxilo-100 y mezclas de estos. Los ejemplos no taxativos de glicerilestearatos adecuados incluyen monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo y mezclas de estos. Las cantidades de polioxilestearatos y/o glicerilesteratos en la composición (tal como en una composición en emulsión) puede estar en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 30 % p/p. En una modalidad, las cantidades de polioxilestearatos y/o glicerilesteratos en la composición puede estar en el intervalo de alrededor de 0,5 % p/p a alrededor de 10 % p/p. En una modalidad, las cantidades de polioxilestearatos y/o glicerilesteratos en la composición puede estar en el intervalo de alrededor de 1 % p/p a alrededor de 5 % p/p.

Los ejemplos no taxativos de polímeros no iónicos solubles en agua incluyen dispersantes poliméricos no iónicos tales como (de modo no taxativo) polivinilpirrolidona (PVP), co-vinil acetato de polivinilpirrolidona, poliamida, poliuretano, poliurea y mezclas de estos. Las cantidades de polímeros no iónicos solubles en agua (tales como dispersantes poliméricos) en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 20 % p/p. En una modalidad, las cantidades de polímeros no iónicos solubles en agua en la composición puede estar en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 10 % p/p. En una modalidad, las cantidades de polímeros no iónicos solubles en agua en la composición puede estar en el intervalo de alrededor de 0,5 % p/p a alrededor de 5 % p/p.

Los ejemplos no taxativos de agentes espesantes incluyen hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa (HEC) , hidroximetil celulosa (H C) homopolimero de ácido poliacrilico, copolímero de ácido poliacrilico, sílice y sus derivados, goma xantana, goma arábica, alcohol poliviní lico, alcoholes grasos, veegum, laponita, arcilla y mezclas de estos. Los polímeros y copolímeros de ácido poliacrilico pueden denominarse en la presente carbómeros, que están comercialmente disponibles con varios nombres comerciales tales como CARBOMER 934, CARBOMER 941, CARBOMER 934P, CARBOPOL 910, CARBOPOL 934, CARBOPOL 941, etc. Las cantidades de agentes espesantes en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,01 % p/p a alrededor de 10 % p/p. En una modalidad, las cantidades de agentes espesantes en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 5 % p/p. En una modalidad, las cantidades de agentes espesantes en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 2 % p/p. En una modalidad de una composición que contiene tanto un dispersante polimérico y un agente espesante, el dispersante polimérico puede ser diferente del agente espesante.

En una modalidad, el agente estabilizador es polivinilpirrolidona (PVP) , estearato de polioxilo 100, monoestearato de glicerol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol , imidazolidinil urea o una mezcla de estos. Otros compuestos útiles como agentes estabilizadores se pueden identificar por experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente. Con respecto a las composiciones que contienen BPO como ingrediente activo, el BPO no se considera agente estabilizador incluso si presenta propiedades antimicrobianas. Por lo tanto, la referencia en la presente a un agente estabilizador o antimicrobiano en una composición que contiene BPO como ingrediente activo será entendida por un experto en la técnica como una referencia a un segundo antimicrobiano que no es BPO.

El agente estabilizador puede ser un único compuesto o una mezcla de compuestos y puede proporcionar más de un tipo de estabilidad, por ejemplo, estabilización de ingrediente activo, estabilización de viscosidad absoluta y/o estabilización antimicrobiana. Por ejemplo, en una modalidad, el agente estabilizador puede ser estearato de polioxilo 100, monoestearato de glicerol o una mezcla de estos, en una cantidad que proporciona estabilización de ingrediente activo y estabilización de viscosidad absoluta, tal como se describe en la presente. En otra modalidad, el agente estabilizador puede ser un antimicrobiano, incluyendo de modo no taxativo, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol , imidazolidinil urea o una mezcla de estos, en una cantidad que proporciona estabilización de ingrediente activo y estabilización antimicrobiana tal como se describe en la presente. En otra modalidad, el agente estabilizador puede incluir estearato de polioxilo 100, monoestearato de glicerol o una mezcla de estos y también incluye metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil urea o una mezcla de estos, en una cantidad que proporciona estabilización de ingrediente activo, estabilización de viscosidad absoluta y estabilización antimicrobiana tal como se describe en la presente.

En algunas modalidades, el agente estabilizador puede estar presente en una cantidad eficaz para mantener la viscosidad de la composición. En algunas modalidades, la viscosidad de la composición se puede mantener de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a 25 °C puede ser menor que alrededor de 30 %. En algunas modalidades, la viscosidad de la composición se puede mantener de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 25 °C puede ser menor que alrededor de 20 %. En algunas modalidades, la viscosidad de la composición se puede mantener de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 5 °C puede ser menor que alrededor de 30 %.

En algunas modalidades, el agente estabilizador puede estar presente en una cantidad eficaz para inhibir la degradación de al menos un ingrediente activo en la composición. En algunas modalidades, el ingrediente activo puede ser un retinoide. En algunas modalidades, el ingrediente activo puede ser ácido todo-trans-retinoico (ATRA) . En algunas modalidades, la cantidad de degradación del ATRA, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 25 °C, puede ser menor que alrededor de 10 %. En algunas modalidades, la cantidad de degradación del ATRA, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 25 °C, puede ser menor que alrededor de 5 %. En algunas modalidades, la cantidad de degradación del ATRA, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 5 °C, puede ser menor que alrededor de 10 %. En algunas modalidades, la cantidad de degradación del ATRA, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 5 °C, puede ser menor que alrededor de 5 % .

Los expertos en la técnica comprenden que el valor obtenido por una medición de viscosidad absoluta depende del instrumento de medición, husillo usado, velocidad del instrumento y temperatura de medición. Las mediciones de viscosidad absoluta a las que se hace referencia en la presente se toman usando un viscómetro Brookfield LVDV-II + Pro equipado con un adaptador de muestra pequeño, husillo #63 (LV3) o husillo # SC4-25 a 1 rpm y a temperatura de 30 °C + 0.5 °C. La estabilidad antimicrobiana se puede medir de acuerdo con los criterios de USP 51, según se mide por Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes y/o la estabilidad microbiana se puede medir de acuerdo con los criterios de USP 61, según se mide por Prueba de Limites Microbianos (MLT) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 25 °C durante seis meses .

Material de cambio de fase Tal como se usa en la presente, el término "material de cambio de fase" (PCM) se refiere a cualquier sustancia capaz de cambiar su estado de materia (fase) o al menos su viscosidad, de acuerdo con la temperatura a la que se expone. Los PCM típicamente tienen un alto calor de fusión que les permite fundirse y solidificarse a determinadas temperaturas y son capaces de almacenar y liberar grandes cantidades de energía. El calor se absorbe o libera cuando el material PCM cambia de sólido a líquido y viceversa. Cuando un PCM alcanza la temperatura a la que cambia de fase o viscosidad (por ejemplo, su temperatura de fusión) , absorbe grandes cantidades de calor pero se mantiene a temperaturas casi constantes. El PCM continúa absorbiendo calor sin un aumento significativo en temperatura hasta que todo el material se transforme en la fase liquida. Cuando la temperatura ambiente alrededor del material liquido resultante cae, el PCM se solidifica, liberando su calor latente almacenado.

Tal como se describe en la presente, un PCM típicamente no reacciona con el ingrediente activo encapsulado en la microcápsula, la emulsión formada y la cubierta de la microcápsula descrita en la presente. En algunas modalidades, el PCM puede ser un material orgánico. Los ejemplos de PCM incluyen, de modo no taxativo, parafinas naturales o sintéticas (típicamente compuestos que tienen una fórmula molecular CnH2n+2, (n=10-100)), alcanos C10-C100 lineales ramificados y cíclicos, alquenos C10-C100 lineales ramificados y cíclicos (compuestos que tienen la cantidad mencionada de carbonos y al menos un enlace doble) , alquinos C10-C100 lineales y ramificados (compuestos que tienen la cantidad mencionada de carbonos y al menos un enlace triple) , alcoholes alifáticos lineales y ramificados (típicamente compuestos que tienen la fórmula molecular CH3(CH2)nOH o versiones ramificadas de estos, donde n=10-100) y ácidos grasos (típicamente compuestos que tienen la fórmula molecular CH3 (CH2) 2nCOOH y versiones ramificadas de estos, donde n=10-100) o cualquier combinación de estos.

En algunas modalidades, el PCM puede ser una proteina natural o una sintética. En algunas modalidades, el PCM puede ser un alcohol alifático Ci0-Ci0o (por ejemplo, alcohol alifático Cío, C20/ C30, C40 / C50, C60f C7O, Ceo, C90 a C100 ) · En otras modalidades, el PCM puede ser un ácido graso alifático C10-C100 (por ejemplo, ácidos grasos alifáticos Cío, CiOr C30, C40, C50 , ^o, C70 , Cg<j, Cg0 a C100 ) · En una modalidad, el PCM puede ser al menos un alcohol graso. Los ejemplos no taxativos de alcoholes grasos incluyen alcohol octilico, 2-etil hexanol, alcohol nonilico, alcohol decilico, undecanol, alcohol dodecilico, alcohol tridecilico, alcohol tetradecilico, alcohol pentadecilico, alcohol cetilico, alcohol palmitoleico, alcohol heptadecilico, alcohol cetoestearilico, alcohol estearilico, alcohol isoestearilico, alcohol elaidilico, alcohol oleilico, alcohol linoleico, alcohol elaidolinolénico, alcohol ricinoleico, alcohol nonadecilico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosilico, alcohol behenilico, alcohol erucilico, alcohol lignocérico, alcohol cerilico, alcohol montanilo, alcohol cluitilo, alcohol miricilico, alcohol melisilico, alcohol geddil, alcohol cetearilico y mezclas de estos. Las cantidades de alcohol graso en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 0,2 % p/p a alrededor de 50 % p/p. En una modalidad, las cantidades de alcohol graso en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 1 % p/p a alrededor de 20 % p/p. En una modalidad, las cantidades de alcohol graso en la composición pueden estar en el intervalo de alrededor de 3 % p/p a alrededor de 10 % p/p.

Los ejemplos de PCM incluyen, de modo no taxativo: Cera carnauba (punto de fusión 82-86 °C) , cera de abeja pura (punto de fusión 61-65 °C) , cera de abeja pura blanca, (punto de fusión 61-65 °C), cera de abeja blanqueada técnica, (punto de fusión 61-65 °C) , cera Montan blanqueada (punto de fusión 80-86 °C) , cera Montan blanqueada, parcialmente saponificada (punto de fusión 99-105 °C) , ácido montánico (punto de fusión 81-87 °C) , cera hidrocarburo sintética (punto de fusión 106-114 °C) , cera microcristalina (punto de fusión 89-95 °C) , cera microcristalina (punto de fusión 76-82 °C) , cera cura parcialmente saponificada (punto de fusión 104-109 °C) , cera de abeja amarilla (punto de fusión 61-66 °C) , cera de pulido (punto de fusión 78-84 °C) , cera de ricino (punto de fusión 83-89 °C) , Microwax (punto de fusión 89-95°C), Microwax (punto de fusión 80-86°C) , Microwax (punto de fusión 76-82 °C) , Ozoquerita (punto de fusión 72-79 °C) , cera microcristalina, plástica (punto de fusión 76-82 °C) , cera microcristalina, suave (punto de fusión 74-80 °C) , mezcla de cera (punto de fusión 62-68 °C) , cera poliolefina (punto de fusión 65-75 °C) , Lanolina, goma laca, cera Bayberry (punto de fusión 45 °C) , cera Candelilla (punto de fusión 67-79 °C) , cera Ouricury, cera de salvado de arroz (punto de fusión 77 - 86 °C) , vela de soja (cera), parafina (punto de fusión 47 - 64 °C) , cera china y cualquier combinación de estos.

En algunas modalidades, el núcleo comprende al menos un PCM. En algunas modalidades, el PCM puede ser una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático, un éster de un ácido graso o combinaciones de estos. En algunas modalidades, el éster de un ácido graso comprende cera de abeja natural o sintética.

En algunas modalidades, el PCM puede estar en el núcleo de microcápsulas obtenidas y no incorporado en ninguna parte de la cubierta de las microcápsulas descritas en la presente.

Composiciones para aplicación tópica Tal como se usa en la presente, el término aplicación "tópica" se refiere a una aplicación a la piel, pelo, orejas y/o membranas mucosas .

Algunas modalidades descritas en la presente proporcionan una composición para aplicación tópica, donde la composición contiene: una variedad de primeras microcápsulas que tienen un núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, una variedad de segundas microcápsulas que tienen un núcleo que comprende un retinoide y una cubierta que comprende un polímero inorgánico, y un agente estabilizador.

Algunas modalidades descritas en la presente proporcionan una composición en una forma de gel para aplicación tópica, donde la composición comprende: una variedad de primeras microcápsulas que tienen un núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una variedad de segundas microcápsulas que tienen un núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una cubierta que comprende un segundo polímero de sílice y al menos un polímero no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de viscosidad y/o estabilización de degradación. En algunas modalidades, la estabilización de viscosidad significa que la viscosidad de la composición se puede mantener de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de 25 °C puede ser menor que alrededor de 30 %. En algunas modalidades, la estabilización de degradación significa que la cantidad de degradación del ATRA, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a alrededor de "25 °C, puede ser menor que alrededor de 10 %.

En algunas modalidades, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de viscosidad. En algunas modalidades, la estabilización de viscosidad puede ser eficaz para mantener la viscosidad de la composición a más que alrededor de 20,000 cps, alrededor de 25,000 cps, alrededor de 30,000 cps, alrededor de 35,000 cps, alrededor de 40,000 cps, alrededor de 45,000 cps o alrededor de 50,000 cps según se mide luego de su fabricación, seguido de 3 meses de almacenamiento a una temperatura de almacenamiento. La temperatura de almacenamiento puede ser de alrededor de 5 °C o alrededor de 25 °C. En algunas modalidades, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de degradación. En algunas modalidades, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad tal que la cantidad de degradación de ATRA puede ser menor que alrededor de 10 %, 8 % o 5 % . En algunas modalidades, el polímero .no iónico puede ser polivinilpirrolidona .

En determinadas modalidades, el polímero no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de viscosidad y la estabilización de degradación. Los expertos en la técnica pueden identificar otros polímeros no iónicos y cantidades eficaces de estos que proporcionan la estabilización de viscosidad y/o la estabilización de degradación usando experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente. Los ejemplos no taxativos de polímeros no iónicos adecuados incluyen polivinilpirrolidona (PVP), co-vinil acetato de polivinilpirrolidona, poliamida, poliuretano, poliurea y mezclas de estos.

Algunas modalidades proporcionan una composición en una forma de emulsión para aplicación tópica, donde la composición comprende: una variedad de primeras microcápsulas que tienen un núcleo que comprende peróxido de benzoílo y una cubierta que comprende un polímero de sílice; una variedad de segundas microcápsulas que tienen un núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una cubierta que comprende un polímero de sílice y al menos un tensioactivo no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar estabilización de viscosidad y/o estabilización de degradación.

En algunas modalidades, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de viscosidad. En . algunas modalidades, la estabilización de viscosidad puede ser eficaz para mantener la viscosidad de la composición a más que alrededor de 60,000 cps, 70,000 cps, 80,000 cps, 90,000 cps, 100,000 cps, 110,000 cps, 120,000 cps, 130, 000 cps, 140, 000 cps, 150, 000 cps, 160,000 cps o 170,000 cps según se mide luego de su fabricación, seguido de tres meses de almacenamiento a una temperatura de almacenamiento. La temperatura de almacenamiento puede ser alrededor de 5 °C o alrededor de 25 °C. En algunas modalidades, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de degradación. En algunas modalidades, el tensioactivo . no iónico puede estar presente en una cantidad tal que la cantidad de degradación de ATRA puede ser menor que alrededor de 10 %, 8 % o 5 %.

En algunas modalidades, el tensioactivo no iónico puede estar presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de viscosidad y la estabilización de degradación. Los ejemplos no taxativos de tensioactivos no iónicos incluyen polioxilestearatos y glicerilestearatos . Los ejemplos no taxativos de polioxilestearatos adecuados incluyen estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20, estearato de polioxilo-40 y estearato de polioxilo-100. Los ejemplos no taxativos de glicerilestearatos incluyen monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo y mezclas de estos. Los expertos en la técnica pueden identificar otros tensioactivos no iónicos y cantidades eficaces de estos que proporcionan la estabilización de viscosidad y/o la estabilización de degradación usando experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, el tensioactivo no iónico comprende una combinación de estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol .

Varias estabilizaciones descritas en la presente, por ejemplo, la estabilización de viscosidad y/o estabilización de degradación, pueden ser eficaces durante un periodo de almacenamiento mayor que 3 meses a una temperatura de almacenamiento. Por ejemplo, en algunas modalidades, las diversas estabilizaciones de viscosidad y/o las estabilizaciones de degradación descritas en la presente son eficaces durante un periodo de almacenamiento de alrededor de 6 meses, alrededor de 9 meses, alrededor de 12 meses, alrededor de 15 meses, alrededor de 18 meses o alrededor de 24 meses. En algunas modalidades, la temperatura de almacenamiento puede ser de alrededor de 5 °C o alrededor de 25 °C.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para preparar una composición que comprende microcápsulas descritas en la presente. Los expertos en la técnica comprenderán la forma en que los ejemplos de trabajo establecidos a continuación proporcionan una descripción específica " de cómo hacer composiciones particulares y componentes de estas. Los expertos en la técnica también comprenderán la forma en que los ejemplos de trabajo específicos se pueden generalizar y adaptar para producir las otras composiciones descritas en la presente y componentes de esta .

En aun otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar una afección de superficie (por ej . , una enfermedad o trastorno de la piel) en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración tópica al sujeto de una cantidad eficaz de una composición tal como se describe en la. presente. Los ejemplos no taxativos de afecciones de superficie que se pueden tratar por aplicación tópica de cantidades eficaces de las composiciones descritas en la presente incluyen acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, áreas infectadas mucosas, dermatitis inflamatoria y combinaciones de estas. En este contexto, los términos tales como "tratar", "tratamiento", etc. incluyen inhibir la afección de superficie (por ej . , deteniendo su desarrollo), aliviar la afección de superficie (por ej . , provocando regresión) y/o aliviar una o más afeccionas provocadas por la afección de superficie (por ej . , reducir uno o más síntomas). El experto en la técnica puede determinar las cantidades eficaces de las composiciones descritas en la presente para tratar varias afecciones de superficie en la forma normal, por ej . , mediante ensayos clínicos, con ajustes apropiados por médicos expertos en los casos individuales.

En aun otro aspecto, la presente descripción proporciona un producto envasado que comprende un recipiente hermético y una composición como se describe en la presente contenida dentro del recipiente hermético. El recipiente hermético puede tener muchas configuraciones diferentes, por e . , incluyendo de modo no taxativo los diversos tipos de recipientes que se usan para envasar productos de crema, gel y ungüento para uso del consumidor. · Los ejemplos no taxativos de recipientes herméticos adecuados incluyen botellas tipo bomba, botellas tipo boquilla, tubos, bolsitas, paquetes y varias otras configuraciones conocidas por los expertos en la técnica.

Una modalidad proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde la composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un polioxilestearato y un glicerilestearato donde la relación del polioxilestearato al glicerilestearato está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1.

En varias modalidades, el polioxilestearato se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo-8, estearato de polioxilo-20 , estearato de polioxilo-40 y estearato de polioxilo-100.

En varias modalidades, el glicerilestearato se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo y mezclas de estos.

En varias modalidades, la cantidad del polioxilestearato en la composición está en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 30 % p/p.

En varias modalidades, la cantidad del glicerilestearato en la composición está en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 30 % p/p.

En varias modalidades, la composición también comprende al menos un alcohol graso.

En varias modalidades, el al menos un alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol octilico, 2-etil hexanol, alcohol nonilico, alcohol decilico, undecanol, alcohol dodecilico, alcohol tridecilico, alcohol tetradecilico, alcohol pentadecílico , alcohol cetilico, alcohol palmitoleico, alcohol heptadecilico, alcohol cetoestearilico, alcohol estearilico, alcohol isoestearilico, alcohol elaidilico, alcohol oleilico, alcohol linoleico, alcohol elaidolinolénico, alcohol ricinoleico, alcohol nonadecilico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosilico, alcohol behenilico, alcohol erucilico, alcohol lignocérico, alcohol cerilico, alcohol montanilo, alcohol cluitilo, alcohol miricilico, alcohol melisilico, alcohol geddil, alcohol cetearilico y mezclas de estos.

En varias modalidades, la cantidad del al menos un alcohol graso en la composición está en el intervalo de alrededor de 0,2 % p/p a alrededor de 50 % p/p.

En varias modalidades, la composición también comprende un homopolimero o copolimero de ácido poliacrilico.

En varias modalidades, el aceite en la emulsión de aceite en agua se selecciona del grupo que consiste en aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprilico/cáprico, escualano, escualeno, aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de orujo, dimeticona, ciclometicona y mezclas de estos.

En varias modalidades, el aceite está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 50 % p/p.

En varias modalidades, el agua en la emulsión de aceite en agua también comprende al menos un humectante soluble en agua.

En varias modalidades, el al menos un humectante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, glicerina y polietilenglicol-X, donde X está en el intervalo de 200 a 10,000.

Otra modalidad proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde la composición esta en forma de gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante .

En varias modalidades, el al menos un dispersante polimérico no iónico se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP) , co-vinil acetato de polivinilpirrolidona, poliamida, poliuretano, poliurea y mezclas de estos.

En varias modalidades, el al menos un agente espesante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa (HEC) , hidroximetil celulosa (HMC) , homopolímero de ácido poliacrílico, copolímero de ácido poliacrílico, alcohol graso, sílice y sus derivados, goma xantana, goma arábica, alcohol polivinílico, veegum, laponita, arcilla y mezclas de estos.

En varias modalidades, el al menos un agente espesante es un agente no iónico.

En varias modalidades, el al menos un agente espesante es un agente iónico.

En varias modalidades, el al menos un agente espesante está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,01 % p/p a alrededor de 10 % p/p.

En varias modalidades, la composición también comprende glicerina.

En varias modalidades, el dispersante polimérico no iónico está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 20 % p/p.

En varias modalidades, la composición también comprende al menos un agente antimicrobiano.

En varias modalidades, el al menos un agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil urea y mezclas de estos .

En varias modalidades, al menos uno de las primeras microcápsulas núcleo-cubierta y las segundas microcápsulas núcleo-cubierta también comprenden al menos un material de cambio de fase que se selecciona del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático y un ácido graso.

En varias modalidades, el primer polímero inorgánico es diferente del segundo polímero inorgánico.

En varias modalidades, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico son iguales.

En varias modalidades, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico se preparan cada uno independientemente de un precursor sol-gel que se selecciona del grupo que consiste en un monómero de alcóxido metálico, monómero de alcóxido semimetálico, un monómero de éster metálico, un monómero de éster semimetálico, un monómero de silizano, una sílice coloidea, un monómero de fórmula M(R)n(P)m, donde M es un elemento metálico o semimetálico, R es un sustituyente hidrolizable, n es un entero de 2 a 6, P es un sustituyente no polimerizable y m es un entero de 0 a 6 y un polímero parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado de estos.

En varias modalidades, el monómero de alcóxido semimetálico se selecciona del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, dimetildimetoxisilano, metiltrimetoxisilano, dimetildimetoxisilano, y silicato de sodio.

En varias modalidades, la cantidad del peróxido de benzoílo se encuentra en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la cantidad del retinoide se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,01 % a alrededor de 1 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la composición también comprende alíñenos un antioxidante.

En varias modalidades, el al menos un antioxidante se selecciona del grupo que consiste en butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol , vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C o cualquier combinación de estos.

En varias modalidades, el al menos un antioxidante se incorpora al núcleo de la segunda microcápsula de núcleo-cubierta .

Una modalidad proporciona una composición para aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; y una cantidad de agente estabilizador que es eficaz para: (i) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 90 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 30 °C durante tres meses; y (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se mide por Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes.

En varias modalidades, el agente estabilizador se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, estearato de polioxilo 100, monoestearato de glicerol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil urea y mezclas de estos .

En varias modalidades, el agente estabilizador es adicionalmente eficaz para (iii) mantener la viscosidad absoluta de la composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

En varias modalidades, la viscosidad absoluta de la composición se mantiene a alrededor de 500,000 cps o menos.

En varias modalidades, el agente estabilizador es adicionalmente eficaz para (iv) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 61, según se mide por Prueba de Limites Microbianos (MLT) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 25 °C durante seis meses.

En varias modalidades, el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para mantener la cantidad de peróxido de benzoílo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 90 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años.

En varias modalidades, el agente estabilizador está presentes en una cantidad eficaz para mantener la cantidad de peróxido de benzoilo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 97 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que de 5 °C durante dos años; En varias modalidades, el agente estabilizador es una mezcla que comprende al menos dos que se seleccionan del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, estearato de polioxilo 100, monoestearato de glicerol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol e imidazolidinil urea.

En varias modalidades, el segundo núcleo comprende adicionalmente al menos un material de cambio de fase que se selecciona del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático y un ácido graso.

En varias modalidades, el primer polímero inorgánico y el segundo polímero inorgánico se preparan cada uno independientemente de un precursor sol-gel que se selecciona del grupo que consiste en un monómero de alcóxido metálico, un monómero de alcóxido semimetálico, un monómero de éster metálico, un monómero de éster semimetálico, un monómero de silazano, una sílice coloidal, un monómero de fórmula M(R)n(P)m/ donde M es un elemento metálico o semimetálico, R es un sustituyente hidrolizable, n es un entero de 2 a 6, P es un sustituyente no polimerizable y m es un entero de 0 a 6 y un polímero parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado de este.

En varias modalidades, la cantidad del peróxido de benzoilo se encuentra en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la composición está en una forma que se selecciona del grupo que consiste en una emulsión, una crema, una solución acuosa, un aceite, un ungüento, una pasta, un gel, una loción y una suspensión.

En varias modalidades, las microcápsulas están configuradas para liberar al menos uno de peróxido de benzoilo y de retinoide mediante extracción.

En varias modalidades, el segundo núcleo adicionalmente comprende un antioxidante.

En varias modalidades, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol, vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C.

Otra modalidad proporciona una composición en forma de gel para la aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un primer polímero de sílice; y al menos un polímero no iónico en una cantidad eficaz para proporcionar al menos una estabilización que se selecciona del grupo que consiste en (i) estabilización de viscosidad por medio de la cual se mantiene la viscosidad de la composición de manera que el cambio en la viscosidad de la composición, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a 25 °C, es menos que alrededor de 30 %, y (ii) estabilización de degradación por medio de la cual la cantidad de degradación del ATRA, según se mide luego de su elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a 25 °C, es menor que alrededor de 10 %.

En varias modalidades, el polímero no iónico está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de viscosidad .

En varias modalidades, la estabilización de viscosidad es eficaz para mantener la viscosidad de la composición a más que alrededor de 25,000 cps según se mide luego de la elaboración, seguido de tres meses de almacenamiento a 25 °C.

En varias modalidades, el polímero no iónico está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de degradación .

En varias modalidades, la cantidad de degradación del ATRA es menos que alrededor de 5 %.

En varias modalidades, el polímero no iónico está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la estabilización de viscosidad y la estabilización de degradación.

En varias modalidades, el polímero no iónico es polivinilpirrolidona .

En varias modalidades, el segundo núcleo comprende adicionalmente al menos un material de cambio de fase que se selecciona del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático, y un éster de un ácido graso.

En varias modalidades, el éster de un ácido graso comprende una cera de abeja.

En varias modalidades, el segundo núcleo comprende adicionalmente un antioxidante.

En varias modalidades, el primer polímero de sílice y. el segundo polímero de sílice se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel que se selecciona del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano y silicato de sodio.

En varias modalidades, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo se encuentra en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la cantidad inicial del peróxido de benzoilo es de alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la cantidad inicial del peróxido de benzoilo es de alrededor de 3 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la cantidad inicial del ATRA se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,01 % a alrededor de 1 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la cantidad inicial del ATRA es de alrededor de 0,1 % en peso, en función del peso total de la composición .

En varias modalidades, la cantidad inicial del ATRA es de alrededor de 0,05 % en peso, en función del peso total de la composición .

Otra modalidad proporciona una composición en forma de emulsión para la aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un primer polímero de sílice; y un agente estabilizador que comprende al menos un tensioactivo no iónico y al menos un antimicrobiano en cantidades eficaces para : (i) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 90 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; y (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se mide por Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes.

En varias modalidades, el agente estabilizador es adicionalmente eficaz para (iii) mantener la viscosidad absoluta de la composición a alrededor de 3 millones cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

En varias modalidades, el agente estabilizador es eficaz para mantener la viscosidad absoluta de la compresión en el intervalo de alrededor de 80000 cps a alrededor de un millón cps según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

En varias modalidades, el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para mantener la cantidad de peróxido de benzoilo y la cantidad de retinoide en la composición a un nivel que es de al menos alrededor de 97 % de las cantidades iniciales, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que de 5 °C durante dos años En varias modalidades, el tensioactivo no iónico comprende estearato de polioxilo 100, monoestearato de glicerol o una combinación de estos.

En varias modalidades, el segundo núcleo comprende adicionalmente al menos un material de cambio de fase que se selecciona del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático, un ácido graso, un éster de un alcohol alifático y un éster de un ácido graso.

En varias modalidades, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol, vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C, y una sal de vitamina C. En varias modalidades, el primer polímero inorgánico es diferente del segundo polímero inorgánico.

En varias modalidades, el primer polímero de sílice y el segundo polímero de sílice se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel que se selecciona del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, y silicato de sodio.

En varias modalidades, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo se encuentra en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de la composición .

En varias modalidades, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo es de alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición.

En varias modalidades, la cantidad inicial del peróxido de benzoílo es de alrededor de 3 % en peso, en función del peso total de la composición.

Otra modalidad proporciona una composición en forma de emulsión para la aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; el peróxido de benzoilo está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 6 % en peso, en función del peso total de la composición; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; el ATRA está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 0,1 % en peso, en función del peso total de la composición; y un agente estabilizador que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano que se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil urea; donde el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo a un nivel de al menos alrededor de 5,4 % en peso en función del peso total de la composición, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ib) mantener la cantidad de AT A a un nivel de al menos alrededor de 0,09 % en peso en función del peso total de la composición, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se mide por Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad absoluta de la composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

En varias modalidades, el agente estabilizador es adicionalmente eficaz para (iv) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 61, según se mide por Prueba de Límites Microbianos (MLT) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 25 °C durante seis meses.

Otra modalidad proporciona una composición en forma de emulsión para la aplicación tópica, que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoílo y una primera cubierta que comprende un primer polímero de sílice; el peróxido de benzoílo está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 3 % en peso, en función del peso total de la composición; una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero de sílice; el ATRA está presente en la composición en una cantidad inicial de alrededor de 0,05 % en peso, en función del peso total de la composición; y un agente estabilizador que comprende (a) al menos un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en estearato de polioxilo 100 y monoestearato de glicerol; y (b) al menos un antimicrobiano que se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno e imidazolidinil urea; donde el agente estabilizador está presente en una cantidad eficaz para: (ia) mantener la cantidad de peróxido de benzoilo a un nivel de al menos alrededor de 2,7 % en peso en función del peso total de la composición, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ib) mantener la cantidad de ATRA a un nivel de al menos alrededor de 0, 045 % en peso en función del peso total de la composición, según se mide luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento que se selecciona del grupo que consiste en 40 °C durante dos meses, 30 °C durante tres meses, 25 °C durante seis meses y 5 °C durante dos años; (ii) mantener el conteo microbiano de la composición a un nivel que cumple con los criterios de USP 51, según se mide por Prueba de Eficiencia Antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento de la composición a una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes; y (iii) mantener la viscosidad absoluta de la composición a alrededor de un millón cps o menos y dentro de un intervalo de alrededor de 70 % a alrededor de 130 % de la viscosidad absoluta inicial, según se mide luego del almacenamiento de la composición a 25 °C durante tres meses.

Otra modalidad proporciona un producto envasado, que comprende un recipiente hermético y la composición como se describe en la presente contenida en el recipiente hermético.

EJEMPLOS Se describen modalidades adicionales de forma detallada en los siguientes ejemplos que no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 1: Preparación de ATRA encapsulado (3,06 % suspensión en agua de E-ATRA) a) Fase de aceite Se mezcló 8,62 gramos de butilhidroxitolueno (BHT) y 45,9 gramos de ácido todo-trans-retinoico (ATRA) en 129,3 gramos de escualeno. Se agregó 86,16 gramos de tetr etoxisilano (TEOS) , y la mezcla resultante se molió a 5000 rpm en un molino de bolas durante 10 minutos con un mezclador de propulsor superior a una velocidad de 250 rpm durante 7 minutos, seguido de 400 rpm durante 3 minutos. Se dividió de manera proporcional 140,4 gramos de tretinoina molida en aceite y luego se calentó a 60 °C. Se agregó 9,0 gramos de cera de abeja y se dividió en la fase de aceite. b) Fase de agua Se disolvieron 3,3 gramos de CTAC (cloruro de cetrimonio) en 490,0 g de agua a 60 °C. A menos que se indique lo contrario, en todos los ejemplos descritos en la presente, el término "agua" se refiere a agua estéril para irrigación (USP) . c) Etapa de r¡úcleo-cujierta Se prepararon 124,5 gramos de la fase de aceite en la etapa (a) a la fase de agua y se homogeneizaron a 4000 rpm durante 1 minuto. Se agregaron 17,9 gramos de solución extra pura de silicato de sodio (28 %) a la emulsión. El pH de la emulsión se ajustó hasta 4,0 utilizando solución 5N HCl. Se agregó agua para completar el peso total de la mezcla a 650 gramos. Luego se agitó la suspensión durante 17 horas a 25 °C para que la hidrólisis de TEOS se complete. La composición del producto de suspensión de agua de ATRA encapsulado final se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Composición de la suspensión en agua de ATRA encapsulado al 3,06 % Ejemplo 2 Preparación de BPO encapsulado (suspensión en agua de E-BPO al 15 %) a) Preparación de solución de peróxido de benzoilo y cóctel de ácido Se preparó una solución de peróxido de benzoilo (BPO) mezclando 125,67 gramos de CTAC CT-429 (cloruro de cetrimonio 30 %) 3008 gramos de peróxido de benzoilo hidroso, y 5200 gramos de agua sometido a alto cizallamiento . Se homogeneizó la solución durante 60 minutos a 33 °C (no más de 45 °C) , y luego se ajustó el pH de la solución a 7,0 utilizando una solución de hidróxido de sodio (20 %) .

Se preparó un cóctel de ácido utilizando 493 gramos de ácido clorhídrico (37 %), 98 gramos de ácido cítrico anhidro, 147 gramos de ácido láctico (90 %) y 794 gramos de agua. b) Ciclo de recubrimiento El ciclo de recubrimiento se inició agregando 38 gramos de solución de silicato de sodio extra pura (28 %) a la solución de peróxido de benzoílo preparada en la etapa a) sometida a alto cizallamiento, luego se agregó el cóctel de ácido preparado en la etapa (a) para ajustar el pH para que sea menor que 6,8, y luego se agregaron 57 gramos de solución de PDAC (3 %) a la mezcla. El ciclo se repitió 50 veces mientras que la mezcla se agitó a alto cizallamiento durante 17 horas. Luego de 50 ciclos, el pH de la mezcla se ajustó a 5,0 utilizando el cóctel de ácido, y se agregó agua para completar el peso total de la mezcla a 15 kilogramos. La composición del producto de suspensión de BPO final se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2 : Composición de la suspensión en agua de BPO encapsulado al 15 % Ejemplo 3 Preparación de la formulación de ATRA encapsulado (0,1 %) y BPO encapsulado (6 ¾) en emulsión (Formulación I) Fase de aceite: Se mezclaron 720,0 gramos de ciclometicona 5-N, 540,0 gramos de alcohol cetílico, 360,0 gramos de estearato de polioxilo 100 y 540,0 gramos de monoestearato de glicerilo a 70 °C.

Fase de agua: Se disolvieron 18,0 gramos de sal disódica de etilendiaminotetraacetato en 6500 gramos de agua. Se agregó a la solución 720,0 gramos de glicerina (99,5 %). Luego de que se calentó la solución a 70 °C, se agregaron 72,0 gramos de Carbopol 980 NF y la mezcla resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos para asegurarse que todos los materiales estén completamente fundidos y disueltos. Luego se agregaron 76,5 gramos de hidróxido de sodio (20 %) y la mezcla se agitó a alto cizallamiento durante 10 min a no menos de 70 °C.

Se agregó la fase de aceite a la fase de agua a alto cizallamiento a 78 °C, y la emulsión resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos. Se mezclaron 72,0 gramos de ácido cítrico y 7152 gramos de suspensión de agua de BPO encapsulado al 15 % elaborada como se describió en el Ejemplo 2. Se agregó la mezcla resultante a la emulsión a 65 °C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió a 35 °C y el pH de la emulsión se ajustó hasta 3,5 utilizando solución 5N HCl. Luego se agregaron 588,2 gramos de suspensión de agua de ATRA encapsulado al 3,06 % elaborada como se describe en el Ejemplo 1, la emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos. Se agregó 5N HCl para ajusta el pH a 3,6, y luego se agregó agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó los 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este Ejemplo se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3 : Composición de la Formulación I Preparación de la formulación de ATRA encapsulado (0 1 %) y BPO encapsulado (6 ¾) en gel (Formulación II) Se mezclaron 20,0 gramos de PVP (Plasdone K-29/30) y 80 gramos de agua para preparar 100 gramos de solución de polivinilpirrolidona (PVP) al 20 %. Se mezclaron y agitaron 850,0 gramos de glicerina (99,5 %) y 7900 gramos de agua durante 10 minutos a 2800 rpm. Se agregaron 212,5 gramos de Natrosol (250 HHX) y 42,5 gramos de Klucel (HF Pharm) , y el gel resultante se homogeneizó a 8400 rpm durante al menos 70 minutos hasta que desaparecieron los grumos. Luego se mezclaron y agitaron 17,0 gramos de PVP (20 %) y 6755 gramos de suspensión en agua de BPO encapsulado al 15 % preparada como se describe en el Ejemplo 2 durante 10 minutos, la mezcla se agregó al gel a alto cizallamiento . Luego se ajustó el pH del gel a 3,5 utilizando 5N HC1. Luego se mezclaron y agitaron 6,9 gramos de PVP (20 %) y 555,55 gramos de suspensión en agua de ATRA encapsulado al 3,06 % preparada como se describe en el Ejemplo 1 durante 10 minutos, la mezcla se agregó al gel y el pH del gel se ajustó a 3,5 utilizando 5N HC1. Se agregó agua para completar el peso total de la mezcla a 17 kilogramos, y finalmente la mezcla se mezcló hasta formar una sustancia homogénea. La composición de la formulación preparada en este Ejemplo se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4 : Composición de la Formulación II Preparación de ATRA encapsulado (suspensión en agua de E-ATRA al 0,635 % ) a) Fase de aceite Se mezclaron 8,62 gramos de butilhidroxitolueno (BHT) y 29,7 gramos de ácido todo-trans-retinoico (ATRA) en 145,51 gramos de Escualano. Se agregaron 86,17 gramos de tetraetoxisilano (TEOS) , y la mezcla resultante se molió en un molino de bolas a 5000 rpm durante 10 minutos a 25 °C con un mezclador de propulsor superior a una velocidad de 250 rpm durante 10 minutos. Se dividieron de manera proporcional 196,56 gramos de tretinoina molida en aceite y luego se calentó a 60 °C. Se agregaron 12,6 gramos de cera de abeja y se dividió en la fase de aceite. b) Fase de agua Se disolvieron 5,28 gramos de CTAC (cloruro de cetrimonio) en 792,0 gramos de agua a 60 °C. c) Etapa de núcleo-cubierta Se prepararon 199,2 gramos de la fase de aceite en la etapa (a) a la fase de agua y se homogeneizaron a 4000 rpm durante 1 minuto. Se agregaron 28,64 gramos de solución extra pura de silicato de sodio (28 %) a la emulsión. El pH de la emulsión se ajustó hasta 4,1 utilizando solución 5N HC1. Se agitó la emulsión durante 17 horas a 25 °C, y el pH de la emulsión era 4,2. d) Etapa de recubrimiento Se agregaron 960,0 gramos de ATRA encapsulado elaborado en la etapa (c) a 945, 0 gramos de agua a alto cizallamiento . Se agregaron 7,68 gramos de solución extra pura de silicato de sodio (28 %), luego el pH de la mezcla se ajustó a 2,3 utilizando solución 5N HC1. El ciclo de recubrimiento se repitió 10 veces. Luego se agregó un total de 76,8 gramos de silicato de sodio (25 %) , se agregaron 947,2 gramos de PDAC-7 (3 %) y la mezcla se homogeneizo durante 10 minutos. El pH de la mezcla se ajustó 4,3 utilizando la solución al 10 % de hidróxido de sodio, y se agregó agua para completar el peso total de la mezcla a 2992 gramos. La composición del producto de suspensión en agua de ATRA final se muestra en la Tabla. 5.

Tabla 5 : Composición de la suspensión ' en agua de ATRA encapsulado al 0,635 % Policuartenio-7 (10 %) a 1750,0 gramos de agua para preparar solución de PDAC al 3 %. Luego se mezclaron 1133,9 gramos de solución de PDAC al 3 % y 6666,7 gramos de suspensión en agua de BPO encapsulado al 15 %, la mezcla se agregó al gel a alto cizallamiento . Luego se ajustó el pH del gel a 3,5 utilizando solución 5N HC1. Luego se agregaron 2672,9 gramos de suspensión en agua de ATRA encapsulado al 0,635 % preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, el gel se agitó a 1400 rpm durante 15 minutos, y el pH del gel luego se ajustó a 3,6 utilizando solución 5N HCl. Luego se agregó agua para completar el peso total a 17 kilogramos, finalmente la mezcla se mezcló hasta formar una sustancia homogénea. La composición de la formulación preparada en este Ejemplo se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6: Composición de la Formulación III Ejemplo 7 Preparación de la formulación de ATRA encapsulado (0,1 %) y BPO encapsulado (6 %) en gel (Formulaciones IV-VII) Se prepararon cuatro formulaciones adicionales de ATRA encapsulado y BPO encapsulado siguiendo los procedimientos descritos en la sección de Ejemplos de la Solicitud de Patente Internacional PCT/IL2010/001092. Las composiciones de cada una de las cuatro formulaciones preparadas en este ejemplo se muestran en las Tablas 7-10.

Tabla 7 : Composición de la Formulación Tabla 8 : Composición de la Formulación V Tabla 9 : Composición de la Formulación VI Tabla 10: Composición de la Formulación VII Ejemplo 8 Estabilidad de las Formulaciones de ATRA encapsulado y BPO encapsulado En este ejemplo, las formulaciones que se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 6 y 7 se almacenaron a 5 °C y 25 °C/RH al 60 %, respectivamente, durante tres meses para evaluar la estabilidad de ATRA y BPO.

Análisis de estabilidad de ATRA El diluyente se preparó disolviendo 1 g de BHT en 1000 mi de acetonitrilo . Se extrajo ATRA y sus productos de degradación de cada una de las formulaciones con el diluyente. El contenido de ATRA y de sus productos de degradación desconocidos se determinó comparando con un estándar externo mediante método HPLC utilizando un sistema de HPLC Agilent 1200 o equivalente. Las condiciones de HPLC utilizadas se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11: Condiciones de HPLC para el Análisis de contenido de ATRA El contenido de ATRA en la muestra se calculó utilizando la fórmula : %ATRA= AmUeStra *P Rj Wmuestra donde : Amuestra = área pico de ATRA que surge de la preparación de muestra; Rf = promedio de factor de respuesta (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones de primer estándar y una inyección de segundo estándar) ; Wmuestra= peso de muestra en mg; V = volumen de la solución de muestra (50 mi); P = pureza estándar de ATRA en porcentaje.

El contenido de producto de degradación individual (por ejemplo, RRT 0,248, 0,538, 0,560) en la muestra como porcentaje de cantidad etiquetada de ATRA (0,1 %) se calculó utilizando la fórmula: % <.e produc,o de degradación donde : Adp = área pico del producto de degradación que surge de la preparación de muestra; RF = promedio de factor de respuesta (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones de primer estándar y una inyección de segundo estándar) ; Wmuestra= peso de la muestra en mg; V = volumen de la solución de muestra (50 mi); P = pureza estándar de ATRA en porcentaje.

La suma de los otros productos de degradación desconocidos en la muestra como porcentaje de cantidad etiquetada de ATRA (0,1 %) se calculó utilizando la fórmula: % Suma de otro producto de degradación = Rf*Wmuestra*01 donde : ?Adp = suma del área de otro producto de degradación desconocido que surge de la Preparación de Muestra; RF = promedio de factor de respuesta (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones de primer estándar y una inyección de segundo estándar) ; Wmuestra= peso de la muestra en mg; V = volumen de la solución de muestra (50 mi) ; P = pureza estándar de ATRA en porcentaje.

Un resumen del contenido de ATRA de las formulaciones evaluadas durante los tres meses de almacenamiento se muestra en la Tabla 12, y un resumen de las impurezas relacionadas con ATRA de las formulaciones durante los tres meses de almacenamiento se muestra en la Tabla 13.

Como se muestra en las Tablas 12 y 13, el contenido de ATRA es más estable durante los tres meses de almacenamiento para las formulaciones preparadas de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 3 y 4 (es decir, las Formulaciones I y II) comparado con las formulaciones preparadas de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 6 y 7 (es decir, las Formulaciones III-VI) . Los contenidos de ATRA en las Formulaciones I y II eran sorpresivamente estables durante los tres meses de almacenamiento a 25 °C. La estabilidad inesperada de las Formulaciones I y II indica que estas formulaciones se pueden almacenar a temperatura ambiente en vez de 5 °C durante la vida útil del producto.

Tabla 12 : Resultados de estabilidad basados en el contenido de ATRA Tabla 13: Resultados de estabilidad basados en las impurezas relacionadas con ATRA: Análisis de estabilidad de BPO Se extrajo BPO de cada una de las formulaciones en THF y acetonitrilo . El contenido de BPO se determinó comparando con un estándar externo mediante método HPLC utilizando un sistema de HPLC Agilent 1200 o equivalente. Las condiciones de HPLC utilizadas se muestran en la Tabla 14.

Tabla 14: Condiciones de HPLC para el Análisis de contenido de BPO El contenido de BPO en la muestra se calculó utilizando fórmula : Amuestm*V * Dmuestra* %Pstcl % BPO¦¦ Rf * Vi 'muestra donde : Amuestra = BPO área pico que surge de la Preparación de la Muestra; Dmuestra = factor de dilución de Muestra (4) Wmuestra= peso de la muestra en mg; Rf = promedio de factor de respuesta (área/concentración) (promedio de cinco inyecciones de primer estándar y una inyección de segundo estándar) ; V = volumen de la solución de muestra (50 mi); P = pureza del estándar (porción de BPO en el Estándar) *(% ) (* Estándar BPO hidroso contiene alrededor de BPO al 75 %) Los cambios en el contenido de BPO durante el almacenamiento de tres meses se resumen en la Tabla 15.

Tabla 15: Resumen de los resultados de estabilidad basados en el contenido de BPO: Ejemplo 9 Viscosidad de las Formulaciones de ATRA encapsulado y BPO encapsulado Las formulaciones que se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 6 y 7 se almacenaron a 5 °C y 25 °C/RH al 60 %, respectivamente, durante tres meses para estudiar sus cambios en la viscosidad en el tiempo.

Se midió la viscosidad de cada una de las seis formulaciones preparadas de acuerdos con los procedimientos descritos en los Ejemplos 4, 6 y 7 (Formulación II-VII) utilizando un viscómetro Brookfield LVDV-II + Pro en las siguientes condiciones: velocidad del husillo 1 rpm, tiempo de medición total: 10 minutos y la temperatura 30 °C + 0,5 °C. Para la Formulaciones II y III, se utilizó el husillo # 63 (LV3) . Para la Formulaciones IV-VII, se utilizó el husillo # SC4-25.

Se midió la viscosidad de la formulación preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 (Formulación I) utilizando un ' viscómetro Brookfield LVDV-II+Pro equipado con un soporte helipath en las siguientes condiciones: velocidad del husillo 2 rpm, intervalo de tiempo de medición: 30 segundos, tiempo de medición total: 4 minutos, a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C) .

Las viscosidades de las formulaciones evaluadas durante los tres meses de almacenamiento se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16: Resumen de las viscosidades durante almacenamiento de tres meses Crecimiento microbiano en las Formulaciones de ATRA encapsulado y BPO encapsulado Las formulaciones que se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 3 y 4 (Formulaciones I y II) se almacenaron a 25 °C/RH al 60 %, durante tres meses para estudiar el crecimiento microbiano en el tiempo. Los resultados del crecimiento microbiano se resumen en la Tabla 17. Fue sorprendente descubrir que no hubo crecimiento significativo de moho o de levadura en la Formulación I (es decir, la formulación preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3), que además indica que esta formulación se puede almacenar a temperatura ambiente en vez de a 5 °C durante la vida útil del producto.

Tabla 17: Crecimiento microbiano a 25 °C en formulaciones E- ATRA y E-BPO Ejemplo 11 Evaluación de la efectividad antimicrobiana de la Formulación (I) La evaluación de la efectividad antimicrobiana (AET) de la Formulación (I) se realizó de acuerdo con la USP 51 en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes. Los resultados se resumen en la Tabla 18 y muestran que la Formulación (I) cumple con los criterios de la USP 51.

Tabla 18: AET de Formulación (I) a 40 °C Ejemplo 12 Evaluación de los límites microbianos de la Formulación (I) y la Formulación (II) La evaluación de los límites microbianos (MLT) de la Formulación (I) y la Formulación (II) se realizó de acuerdo con la USP 61 en una condición de almacenamiento de 25 °C durante seis meses. En resumen, se considera que una formulación cumple con los criterios de la USP 61 cuando al ser evaluado en estas condiciones da como resultado un conteo de bacterias totales de no más de 200 cfu y conteo de moho y levadura total de no más de 20 cfu. Tanto la Formulación (I) y la Formulación (II) cumplen con estos criterios; sin embargo el conteo de moho y levadura total de la Formulación (II) fue de 20 cfu. Este resultado indica un potencial para que otras muestras o variantes de la Formulación (I) y la Formulación (II) no cumplan con los criterios de la USP 61, tal como se midió mediante la evaluación de límites microbianos (MLT) luego del almacenamiento de la composición en una condición de almacenamiento de 25 °C durante seis meses, y/o un potencial para no cumplir con los criterios de la USP 51, tal como se midió con la evaluación de efectividad antimicrobiana (AET) luego del almacenamiento en una condición de almacenamiento de 40 °C durante un mes.

Ejemplo 13 Preparación de formulación de ATRA encapsulado (0,1 ¾) y BPO encapsulado (6 %) en emulsión con agente estabilizador antimicrobiano (Formulación VIII) La Formulación (VIII) se elaboró de manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 3 para la Formulación (I), salvo que se incluyeron antimicrobianos (metilparabeno e imidazolidinil urea), de la siguiente manera: Preparación de ATRA encapsulado (suspensión en agua de E-ATRA al 3,06 %) a) Fase de aceite Se mezclaron 8,62 gramos de butilhidroxitolueno (BHT) y 45,9 gramos de ácido todo-trans-retinoico (ATRA) en 129,3 gramos de escualano. Se agregaron 86,16 gramos de tetraetoxisilano (TEOS), y la mezcla resultante se molió a 5000 rpm en un molino de bolas durante 10 , minutos con un mezclador de propulsor superior a una velocidad de 250 rpm durante 7 minutos, -seguido de 400 rpm durante 3 minutos. Se dividieron en alícuotas 140,4 gramos de tretinoína molida en aceite y luego se calentaron a 60 °C. Se agregaron 9,0 gramos de cera de abeja y se fusionaron en la fase de aceite. b) Fase de agua Se disolvieron 3,3 gramos de CTAC (cloruro de cetrimonio) en 490,0 g de agua a 60 °C. A menos que se indique lo contrario, en todos los ejemplos descritos en la presente, el término "agua" se refiere a agua estéril para irrigación (USP) . c) Paso de núcleo-cubierta Se agregaron 124,5 gramos de la fase de aceite preparada en la etapa (a) a la fase de agua y se homogeneizaron a 4000 rpm durante 1 minuto. Se agregaron 17,9 gramos de solución extra pura de silicato de sodio (28 %) a la emulsión. El pH de la emulsión se ajustó hasta 4,0 utilizando solución de 5N HCl. Se agregó agua para completar el peso total de la mezcla a 650 gramos. Luego se agitó la suspensión durante 17 horas a 25 °C para que la hidrólisis de TEOS se complete. La composición del producto de suspensión en agua de ATRA encapsulado final se muestra en la Tabla 19.

Tabla 19: Composición de la suspensión en agua de ATRA encapsulado al 3,06 % Preparación dé BPO encapsulado (suspensión en agua de E-BPO al 15 %) (a) Preparación de solución de peróxido de benzoilo y cóctel de ácido Se preparó una solución de peróxido de benzoilo (BPO) mezclando 125,67 gramos de CTAC CT-429 (Cloruro de cetrimonio al 30 %), 3008 gramos de peróxido de benzoilo hidroso y 5200 gramos de agua sometido a alto cizallamiento . Se homogeneizó la solución durante 60 minutos a 33 °C (no más de 45 °C) , y luego se ajustó el pH de la solución hasta 7,0 utilizando una solución de hidróxido de sodio (20 %) .

Se preparó un cóctel de ácido utilizando 493 gramos de ácido clorhídrico (37 %), 98 gramos de ácido cítrico anhidro, 147 gramos de ácido láctico (90 %), y 794 gramos de agua. (b) Ciclo de recubrimiento El ciclo de recubrimiento se inició agregando 38 gramos de solución extra pura de silicato de sodio (28 %) a la solución de peróxido de benzoilo preparada en la etapa a) sometida a alto cizallamiento, luego se agregó el cóctel de ácido preparado en la etapa (a) para ajustar el pH para que sea menor que 6,8, y luego se agregaron 57 gramos de solución de PDAC (3 %) a la mezcla. El ciclo se repitió 50 veces mientras que la mezcla se agitó a alto cizallamiento durante 17 horas. Luego de los 50 ciclos, el pH de la mezcla se ajustó hasta 5,0 utilizando el cóctel de ácido, y se agregó agua para completar el peso total de la mezcla a 15 kilogramos. La composición del producto de suspensión en agua de BPO final se muestra en la Tabla 20.

Tabla 20: Composición de la suspensión en agua de BPO encapsulado al 15 % Preparación de la Formulación (VIII) : ATRA encapsulado (0,1 %) y BPO encapsulado (6 %) en emulsión con antimicrobianos Fase de aceite: Se mezclaron 720,0 gramos de ciclometicona 5-N, 540,0 gramos de alcohol cetilico, 360,0 gramos de estearato de polioxilo 100 y 540, 0 gramos de mono y diglicéridos a 70 °C.

Fase de agua: Se disolvieron 18,0 gramos de sal disódica de et ilendiaminotetraacetato en 6500 gramos de agua. Se agregaron 720,0 gramos de glicerina (99,5 %), 45,0 gramos de metilparabeno y 45,0 gramos de imidazolidinil urea a la solución. Luego de que se mezcló la solución a 2800 rpm durante 10 minutos, se agregaron 72,0 gramos de Carbopol 980 NF y la mezcla resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos para asegurarse de que todos los materiales estén completamente fundidos y disueltos. La solución se calentó hasta 70 °C mezclando continuamente, luego se agregaron 76,5 gramos de hidróxido de sodio (20 %) y la mezcla se agitó a alto cizallamiento durante 10 min a no menos de 70 °C.

Se agregó la fase de aceite a la fase de agua a alto cizallamiento a 70 °C, y la emulsión resultante se homogeneizó a 3300 rpm durante 10 minutos. Se mezclaron 72,0 gramos de ácido cítrico y 7152 gramos de suspensión en agua de BPO encapsulado al 15 % elaborada como se describió en el Ejemplo 2. Se agregó la mezcla resultante a la emulsión a 65 °C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió hasta 35 °C y el pH de la emulsión se ajustó hasta 3.5 utilizando solución 5N HCl. Luego se agregaron 588,2 gramos de suspensión en agua de ATRA encapsulado al 3,06 % elaborada como se describe en el Ejemplo 1, la emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos. Se agregó 5N HCl para ajustar el pH a 3,4-3,7, y luego se agregó agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó los 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este Ejemplo se muestra en la Tabla 21.

Tabla 21: Composición de la Formulación VIII Ejemplo 14 Estabilidad de Formulación (VIII) en varias condiciones almacenamiento Se midieron la viscosidad absoluta, el nivel de ATRA y el nivel de BPO para las muestras de las composiciones preparadas como se describe anteriormente en el Ejemplo 13 para la Formulación (VIII) luego del almacenamiento en las condiciones indicadas. Los resultados se muestran en las Tablas 24-24, respectivamente .

Tabla 22: Estabilidad de viscosidad absoluta de la Formulación Tabla 23: Estabilidad de ATRA de la Formulación (VIII) Tabla 24: Estabilidad de BPO en la Formulación (VIII) Ejemplos 15-33 Efecto de la selección antimicrobiana en el nivel de ATRA para las variantes de la Formulación (VIII) Se preparó una serie de formulaciones de ATRA/BPO (que se muestran en las Figuras 1 a 5) de manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 13 para la Formulación (VIII), salvo que varió el contenido de Carbopol y el tipo y cantidad de antimicrobiano. Se realizaron mediciones de viscosidad absoluta inicial, contenido de ATRA inicial y contenido de BPO inicial. Luego, las muestras de las formulaciones de ATRA/BPO se almacenaron durante cuatro semanas a 40 °C, 30 °C o 25 °C. Se realizaron mediciones de viscosidad absoluta, contenido de ATRA y contenido de BPO luego del almacenamiento, y se ilustran en las FIGS. 1-5 en términos del porcentaje de los valores iniciales. También se muestran la cantidad de antimicrobianos (% en peso de metilparabeno (MP) , propilparabeno (PP) , fenoxietanol (PE) y/o imidazolidinil urea (GE)) y la presencia ( + ) o ausencia (-) de 0,4 % de Carbopol en cada una de las formulaciones en las FIGS. 1-5.

Mientras que se han descrito varios aspectos y modalidades en la presente, otros aspectos y modalidades serán evidentes para los expertos en la técnica. Los varios aspectos y modalidades descritos en la presente tienen el fin de ilustrar y no pretenden ser taxativos; el verdadero alcance y espíritu se indica en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para aplicación tópica que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde dicha composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un polioxilestearato y un glicerilestearato donde la relación de dicho polioxilestearato al glicerilestearato está en el intervalo de 0,1:10 a 10:0,1.

2. La composición de la reivindicación 1, donde dicho polioxilestearato se selecciona del grupo que consiste en estearato de Polioxilo-8, estearato de Polioxilo-20, estearato de Polioxilo-40 y estearato de Polioxilo-100.

3. La composición de la reivindicación 1, donde dicho glicerilestearato se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo y mezclas de estos.

4. La composición de la reivindicación 1, donde la cantidad de dicho polioxilestearato en dicha composición está en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 30 % p/p.

5. La composición de la reivindicación 1, donde la cantidad de dicho glicerilestearato en dicha composición está en el intervalo de alrededor de 0,1 % p/p a alrededor de 30 % p/p.

6. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición comprende además al menos un alcohol graso.

7. La composición de la reivindicación 6, donde dicho al menos un alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol octilico, 2-etil hexanol, alcohol nonilico, alcohol decilico, undecanol, alcohol dodecilico, alcohol tridecilico, alcohol tetradecilico, alcohol pentadecilico, alcohol cetilico, alcohol palmitoleico, alcohol heptadecilico, alcohol cetoestearilico, alcohol estearilico, alcohol isoestearilico, alcohol elaidilico, alcohol oleilico, alcohol linoleico, alcohol elaidolinolénico, alcohol ricinoleico, alcohol nonadecilico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosilico, alcohol behenilico, alcohol erucilico, alcohol lignocérico, alcohol cerilico, alcohol montanilo, alcohol cluitilo, alcohol miricilico, alcohol melisilico, alcohol geddil, alcohol cetearilico y mezclas de estos.

8. La composición de la reivindicación 7, donde la cantidad de dicho al menos un alcohol graso en dicha composición está en el intervalo de alrededor de 0,2 % p/p a alrededor de 50 % p/p.

9. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición comprende además un homopolimero o copolimero del ácido poliacrilico .

10. La composición de la reivindicación 1, donde dicho aceite en dicha emulsión de aceite en agua se selecciona del grupo que consiste en aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprilico/cáprico, escualano, escualeno, aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de orujo, dimeticona, ciclometicona y mezclas de estos.

11. La composición de la reivindicación 10, donde dicho aceite está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 50 % p/p.

12. La composición de la reivindicación 1, donde dicha agua en dicha emulsión de aceite en agua también comprende al menos un humectante soluble en agua.

13. La composición de la reivindicación 12, donde dicho al menos un humectante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, glicerina y polietilenglicol-X, donde X está en el intervalo de 200 a 10,000.

14. Una composición para aplicación tópica que comprende: una variedad de primeras microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un primer núcleo que comprende peróxido de benzoilo y una primera cubierta que comprende un primer polímero inorgánico y una variedad de segundas microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden un segundo núcleo que comprende un retinoide y una segunda cubierta que comprende un segundo polímero inorgánico; donde dicha composición esta en forma de gel que comprende al menos un dispersante polimérico no iónico y al menos un agente espesante .

15. La composición de la reivindicación 14, donde dicho al menos un dispersante polimérico no iónico se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), co-vinil acetato de polivinilpirrolidona, poliamida, poliuretano, poliurea y mezclas de estos.

16. La composición de la reivindicación 14, donde dicho al menos un agente espesante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa (HEC) , hidroximetil celulosa (H C) , homopolimero de ácido poliacrilico, copolimero de ácido poliacrilico, alcohol graso, sílice y sus derivados, goma xantana, goma arábica, alcohol polivinílico, veegum, laponita, arcilla y mezclas de estos.

17. La composición de la reivindicación 14, donde dicho al menos un agente espesante es un agente no iónico.

18. La composición de la reivindicación 14, donde dicho al menos un agente espesante es un agente iónico.

19. La composición de la reivindicación 14, donde dicho al menos un agente espesante está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,01 % p/p a alrededor de 10 % p/p.

20. La composición de la reivindicación 14, donde dicha composición también comprende glicerina.

21. La composición de la reivindicación 14, donde dicho dispersante polimérico no iónico está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,05 % p/p a alrededor de 20 % p/p.

22. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 14, que comprende además al menos un agente antimicrobiano.

23. La composición de acuerdo con la reivindicación 22, donde dicho al menos un agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, imidazolidinil urea y mezclas de estos.

24. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 14, donde al menos una de dichas primeras microcápsulas núcleo-cubierta y dichas segundas microcápsulas núcleo-cubierta también comprenden al menos un material de cambio de fase que se selecciona del grupo que consiste en una parafina natural, una parafina sintética, un alcohol alifático y un ácido graso.

25. La composición de las reivindicaciones 1 o 14, donde dicho primer polímero inorgánico es diferente de dicho segundo polímero inorgánico.

26. La composición de las reivindicaciones 1 o 14, donde dicho primer polímero inorgánico y dicho segundo polímero inorgánico son iguales.

27. La composición de las reivindicaciones 1 o 14, donde dicho primer polímero inorgánico y dicho segundo polímero inorgánico se preparan cada uno independientemente a partir de un precursor sol-gel que se selecciona del grupo que consiste en un monómero de alcóxido metálico, un monómero de alcóxido semimetálico, un monómero de éster metálico, un monómero de éster semimetálico, un monómero de silazano, una sílice coloidal, un monómero de la fórmula M(R)n(P)m, donde M es un elemento metálico o semimetálico, R es un sustituyente hidrolizable, n es un número entero de 2 a 6, P es un sustituyente no polimerizable y m es un número entero de 0 a 6, y un polímero parcialmente hidrolizado y parcialmente condensado de este.

28. La composición de la reivindicación 27, donde dicho monómero de alcóxido semimetálico se selecciona del grupo que consiste en tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, dimetildimetoxisilano, metiltrimetoxisilano, dimetildimetoxisilano y silicato de sodio.

29. La composición de las reivindicaciones 1 o 14, donde la cantidad de dicho peróxido de benzoílo se encuentra en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso, en función del peso total de dicha composición.

30. La composición de las reivindicaciones 1 o 14, donde la cantidad de dicho retinoide está en el intervalo de alrededor de 0,01 % a alrededor de 1 % en peso, en función del peso total de dicha composición.

31. La composición de las reivindicaciones 1 o 14, que comprende además al menos un antioxidante.

32. La composición de la reivindicación 31, donde dicho al menos un antioxidante se selecciona del grupo que consiste en butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol , vitamina E, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina E, vitamina C, un éster de vitamina C y una sal de vitamina C o cualquier combinación de estos.

33. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 31 o 32, donde dicho al menos un antioxidante se incorpora al núcleo de dicha segunda microcápsula núcleo-cubierta.