JP4979109B2 - 局所的有効成分の増強された配合安定性および送達を示す組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、ゾル−ゲルマイクロカプセルに有効成分をカプセル化することに基づく、局所適用される治療成分または化粧品成分に対する送達システムに関する。より詳細には、本発明のマイクロカプセルは、保護バリアとして作用することによって、酸素、水と接触したときに、または局所配合物の他の成分と接触したときに分解する成分を保護するために役立ち、従って、配合物におけるこのような敏感な成分の安定性を高める。マイクロカプセルはさらに、皮膚を刺激する有効成分の接触を制限するために有用である。そのようなカプセルはまた、適用されると、カプセル化された成分を予め設計された放出機構によって放出することができ、従って、送達システムとして作用し得る。
【０００２】
本発明はさらに、上記マイクロカプセルの製造方法に関する。
【０００３】
発明の背景
老化および光老化の徴候を低下させるために、またはざ瘡、乾癬、脂漏症および感染症などの皮膚疾患を処置するために、皮膚または毛髪の状態および感覚を改善するために有益であるとして認識されている多くの有効成分は、化粧品組成物または薬学的調製物に配合することが困難である。多くの場合、このような有効成分は、水、酸素、酸化剤、微量の金属イオンと接触したときに、あるいは化粧品組成物または皮膚科学的組成物において一般に使用されている成分と接触したときに分解する。その結果、このような成分を含有する製品の貯蔵寿命は短くなる。
【０００４】
別の一般的な問題は、皮膚を処置することにおいて有効でありながら、これらの有効成分の多くが皮膚刺激を生じさせるということである。徐放性の送達システムは、任意の所与時点で、皮膚または毛髪と接触している有効成分の濃度を低下させることによってそのような刺激を減少させることに寄与し得る。持続した放出は、成分の活性の継続期間を延ばすことができる。
【０００５】
従って、配合物中の敏感な有効成分を保持および保護することができ、そして適用時に有効成分を送達することができる送達システムは好都合である。効果的な送達システムは、望ましくない分解に対して敏感な有効成分を安定化し、従って組成物の貯蔵寿命を延ばすはずである。カプセル化はまた、同じ組成物内に存在する不適合性の薬剤を分離および隔離するために役立ち得る。成分の活性は、持続した放出の結果として長くすることができ、一方で、任意の所与時点で皮膚と直接的に接触している有効成分の濃度が著しく低下しているので、皮膚刺激を低下させることができる。
【０００６】
香料は、組成物に添加されることが多い成分の一例である。香料は、治療効果を何ら有していないが、多くの場合、皮膚刺激を生じさせる。香料を包み込むことは、持続した放出の機構によってその有効性期間を延ばしながら、香料に対する皮膚感受性を低下さるために役立ち得る。着色剤および色素もまた、他の配合成分との適合性がないことが多いので、包み込みから利益を得ることができる。
【０００７】
様々な配合物が、これらの問題を解決するために開発されている。ｗ／ｏ型またはｏ／ｗ型の改善されたエマルションが開発されている。例えば、二重エマルションの使用を開示する米国特許第６１７１６００号に記載されるエマルションなどがある。米国特許第５８５１５３８号には、スポンジ状形態の有機ポリマーに存在する細孔に有効成分を吸着させることに基づく保護システムが開示される。米国特許第３９５７９７１号および米国特許第５８７４１０５号では、リポソームが送達システムとして利用される。
【０００８】
米国特許第６１０３２６７号および米国特許第６１４６６６４号は、ビタミンＡおよびビタミンＣなどの敏感な有効成分を非溶媒の分散物として安定化させることができ、そして皮膚に適用されたとき、それらが依然として活性であり得ることを示している。類似した方法が、米国特許第６０７７５２２号において、生物学的に活性な化合物を様々な用途のために安定化させるために使用されていた。
【０００９】
敏感な成分を保護するために利用することができる、薬物の制御された放出を行うための別の媒体は、ゾル−ゲルマトリックス内にドープすることである。この方法では、モノリス、粒子または他の形態（薄層物またはファイバーなど）が作製され、そして有効成分がソル−ゲルマトリックスの細孔内に固定化される。ゾル−ゲルマトリックスは少量の有効成分がドープされる。この方法は、米国特許第５５９１４５３号、国際特許出願公開ＷＯ９７４５３６７、米国特許第４１６９０６９号、ドイツ国特許ＤＥ１９８１１９００、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２３６および米国特許第４９８８７４４号において利用されている。ゾル−ゲルのドープされたマトリックスは、有効成分の（９５％ｗｔまでの）高負荷には耐えられない。高負荷を得るためには、コア−殻構造を形成させることが不可欠である。この場合、カプセル重量のほとんどが、カプセル化された有効成分の重量であり、そして薄い殻により、コアが効果的に保護される。
【００１０】
米国特許出願第０９／３７２１７６号には、有機化合物を様々な用途のために含有するシリカマイクロカプセルの調製方法が開示される。この方法は、米国特許出願第０９／３１８８２８号に開示されるカプセル化された日焼け止め剤有効成分を開発する際に利用されていた。この場合、有効成分は、シリカカプセル内に高度に保持され、有効成分に対する皮膚の暴露を最小限にしている。シリカのゾル−ゲルマイクロカプセルは、米国特許出願第０９／３７２１７６号のように形成された場合には、化学的および光化学的に安定であり、不活性であり、そして安全に使用される。化粧品組成物または薬学的組成物に配合された場合、シリカのゾル−ゲルマイクロカプセルは、化粧品に好ましい透明な製品をもたらす。カプセルの疎水性／親水性は、適切なゾル−ゲル前駆体および反応条件を選択することによって目的に合うように調整される。マイクロカプセル前駆体の構造を選択することにより、有効成分を取り囲むマイクロカプセル殻の特性が決定される。従って、例えば、一方または他方をカプセル化することによって、水溶性の活性物質および油溶性の活性物質がともに同じ配合物内に存在し得るように、疎水性／親水性を制御することができる。水相内への容易な取り込みを可能にする親水性の外側表面を有する、シリカにおける配合物内に多量のオイルを存在させることを必要としている疎水性物質をカプセル化することが可能である。一般に、外側に水相を有する水に基づく製造物またはエマルションは、皮膚に対する改善された感触をもたらすと見なされ、従って、多くの場合には、オイルに基づく製造物（軟膏）または油中水エマルションよりも好まれる。そのような理由から、水相内への容易な取り込みを可能にするために水分散性である送達システムを得ることは望ましい。
【００１１】
驚くべきことに、本出願人らは、敏感な有効成分を局所的に送達するためにゾル−ゲルマイクロカプセルが使用できることを発見した。米国特許出願第０９／３１８８２８号および同第０９／３７２１７６号（これらは参考として本明細書中に組み込まれる）には、カプセル化された有効成分がマイクロカプセルから出ないようにするマイクロカプセル配合物が開示されている。これは、有効成分が、配合物内の他の成分と接触したとき、または環境と接触したときのいずれかで不安定である場合、あるいは有効成分が適用される身体組織に対して刺激性である場合には望ましい。本発明の出願人らは、ゾル−ゲルマイクロカプセルが、適用されたとき、持続した様式または即時的な様式でその内容物の放出を開始させるように設計され得ることを発見した。本発明におけるゾル−ゲル法で形成されたカプセルは、局所適用前の敏感な成分を保護し、これにより、その安定性を増大させ、そしてその貯蔵寿命を延ばす。そのようなゾル−ゲルカプセルは、ミクロドメインまたは保護層を敏感な成分の周りに作ることによって、化粧品配合物内の有効成分を長期間にわたって安定化させることができる。本発明の組成物が局所適用された後、マイクロカプセルは壊れ、その内容物を放出する。従って、マイクロカプセルは送達システムとして機能する。従来のマイクロカプセルは、コア物質を有機ポリマーでコーティングすることによって調製されるが、本発明では、コア物質は無機ポリマーでコーティングされる。これにより、皮膚に適用しているとき、または皮膚に適用した後にカプセルの破壊およびその内容物の放出を生じさせる、剛性および摩擦感受性などの他にない特性がマイクロカプセルの壁にもたらされる。マイクロカプセル壁のために無機ポリマーを使用することにより、さらに、マイクロカプセル殻の細孔サイズを制御できることが可能になり、そして配合物における有機溶媒と皮膚の成分との両方に対する殻の感受性がなくなる。
【００１２】
本発明の様々なさらなる局面が、下記の好ましい実施形態の詳細な説明からより明らかになる。
【００１３】
本発明において、用語「有効成分」は、治療活性または化粧品活性を有する成分をいう。
【００１４】
本発明において、用語「局所適用」は、皮膚、毛髪、耳、粘膜に対する適用、直腸適用、鼻腔適用、ならびに口腔内の歯への適用をいう。
【００１５】
本発明において、用語「アジュバント」は、組成物内の有効成分の安定性を保つために有効成分とともに使用される物質をいう。
【００１６】
本発明において、用語「ＢＨＴ」は、ブチル化ヒドロキシトルエンをいう。
【００１７】
本発明において、用語「ＢＨＡ」は、ブチル化ヒドロキシアニソールをいう。
【００１８】
本発明において、用語「ビタミン」は、任意の受容可能なビタミン、その誘導体およびその塩をいう。
【００１９】
本発明において、用語「歯科用薬剤」は、歯漂白剤、みがき粉、練り歯みがきまたは口内洗浄剤のための芳香剤、ビタミン、あるいは歯または口腔に対して治療効果を有する他の物質をいう。
【００２０】
本発明において、用語「ＴＥＯＳ」は、シリカの前駆体であるテトラエトキシシランをいう。
【００２１】
発明の開示
従って、本発明の好ましい実施形態により、有効成分を安定化することができ、かつ成分を送達することができる局所適用される治療用組成物または化粧品組成物が提供される。本発明の組成物は、コア−殻構造を有する複数のマイクロカプセルを含む。この場合、マイクロカプセルは約０．１ミクロン〜１００ミクロンの直径を有する。それぞれのコアは少なくとも１つの有効成分を含み、そしてコアはマイクロカプセル殻内にカプセル化されている。殻は、ゾル−ゲル法によって得られる少なくとも１つの無機ポリマーからなり、そしてマイクロカプセル殻により、局所適用前の有効成分が保護され、そして有効成分が局所適用後に放出される。
【００２２】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、組成物は、
（ａ）少なくとも１つの有効成分をカプセル化する複数のマイクロカプセル、
（ｂ）有効成分をカプセル化する複数のマイクロカプセルであって、有効成分の少なくとも１つは（ａ）における有効成分の少なくとも１つとは異なる、マイクロカプセル
を含む。
【００２３】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、組成物は、薬学的キャリアまたは化粧品キャリアをさらに含む。いくつかの実施形態において、キャリアは、少なくとも１つのカプセル化されていない有効成分を含む。他の実施形態において、キャリアは、エマルション、クリーム、水溶液、オイル、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳液、懸濁物または粉末からなる群から選択される。
【００２４】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、キャリアは、増粘剤、皮膚軟化剤、乳化剤、湿潤剤、界面活性剤、懸濁剤、フィルム形成剤、保存剤、消泡剤、芳香剤、低級モノアルコール性ポリオール、高沸点溶媒、噴射剤、着色剤または顔料からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。
【００２５】
さらにまた、本発明の好ましい実施形態により、キャリアは、キャリア内にアジュバントをさらに含んでいる。１つの好ましい実施形態において、アジュバントは、抗酸化剤、金属封鎖剤、緩衝化剤またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２６】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、キャリアは、局所適用されたときにマイクロカプセルからの活性な薬剤の放出を開始させる少なくとも１つの補助剤を含む。いくつかの実施形態において、この補助剤は、界面活性剤、電解質、緩衝化剤、高沸点溶媒またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２７】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、組成物は、有効成分の放出を開始させるために局所適用前に組成物に添加される補助的なビヒクルをさらに含む。１つの好ましい実施形態において、補助的なビヒクルは、界面活性剤、電解質、緩衝化剤、高沸点溶媒またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。
【００２８】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態により、本発明における組成物の最終形態は、エマルション、クリーム、水溶液、オイル、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳液、懸濁物、粉末、エアロゾル、スプレー剤、フォーム、シャンプー、ヘアコンディショナ−、ラッカー、化粧用品、固体スティックまたは練り歯みがきからなる群から選択される。
【００２９】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、マイクロカプセルのコア内またはキャリア内に存在する有効成分は、ビタミン、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ざ瘡剤、抗ヒスタミン、酵素、補酵素、湿潤剤、皮膚科学的薬剤、昆虫忌避剤、香料、着色剤、色素、皮膚漂白剤、芳香族オイル、矯味剤、歯科用薬剤、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、有効成分は、マイクロカプセルの約０．００１重量％〜約９５重量％の量で存在する。
【００３１】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、マイクロカプセルのコアは、抗酸化剤、金属封鎖剤、緩衝化剤またはそれらの混合物からなる群から選択されるアジュバントをさらに含む。
【００３２】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、マイクロカプセルのコアは、エマルション、固体、オイル溶液、水溶液または分散物からなる群から選択される形態である。
【００３３】
さらにまた、本発明の好ましい実施形態により、マイクロカプセル殻を含む無機ポリマーは、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、式Ｍ（Ｒ）_ｎ（Ｐ）_ｍのモノマー（式中、Ｍは金属元素または半金属元素であり、Ｒは加水分解可能な置換基であり、ｎは２〜６の整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０〜６の整数である）、または部分的に加水分解され、そして部分的に縮合したそのポリマー、またはその任意の混合物からなる群から選択されるゾル−ゲル前駆体から調製される。
【００３４】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、カプセル化される有効成分は、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、ビタミンＣの塩、またはそれらの混合物からなる群から選択されるビタミンである。
【００３５】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、組成物は、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、ビタミンＣの塩またはそれらの混合物の群の１つに加えて、金属封鎖剤をマイクロカプセルのコア内にさらに含んでいる。いくつかの実施形態において、金属封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）またはヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、それらの誘導体、それらの塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３６】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、カプセル化される有効成分はレチノイドである。本発明の好ましい実施形態により、組成物は、レチノイドに加えて、抗酸化剤をマイクロカプセルのコア内にさらに含む。１つの好ましい実施形態において、抗酸化剤は、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、パルミチン酸ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＣのエステル、ビタミンＣの塩またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３７】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、カプセル化される歯科用薬剤は、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３８】
さらにまた、本発明の好ましい実施形態により、カプセル化される抗ざ瘡剤または歯科用薬剤は、過酸化ベンゾイルまたは過酸化尿素からなる群から選択される過酸化物である。
【００３９】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、キャリアは、過酸化ベンゾイルまたは過酸化尿素の存在下で皮膚の処置に有益であるカプセル化されていない成分をさらに含む。カプセル化されていない成分は、過酸化物の存在下で酸化され得る。１つの好ましい実施形態において、カプセル化されていない成分は、エリスロマイシン、シントマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、その塩、その誘導体、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４０】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、組成物は、ポリマー、脂肪酸、脂肪酸誘導体、界面活性剤、多糖、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸、それらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの成分をさらに含む。この成分はコア内に存在するか、またはマイクロカプセルの殻に結合される。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態により、ゾル−ゲルマイクロカプセルの調製方法もまた提供される。この方法は、
（ａ）ゾル−ゲル前駆体およびカプセル化される成分を含む疎水性溶液または疎水性分散物を調製する工程、
（ｂ）高剪断力のもとで水溶液中において工程（ａ）の疎水性の溶液または分散物を乳化して、エマルションを得る工程、
（ｃ）得られたエマルションを、選択されたｐＨにおいて第２の水溶液と混合および撹拌して、ゾル−ゲルマイクロカプセルを得る工程
を含む。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態により、本発明の方法において、疎水性の溶液または分散物は、界面活性剤、ポリマー、ポリマー界面活性剤、懸濁剤またはそれらの混合物をさらに含む。
【００４３】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、ゾル−ゲル前駆体は、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、シラザンモノマー、式Ｍ（Ｒ）_ｎ（Ｐ）_ｍのモノマー（式中、Ｍは金属元素または半金属元素であり、Ｒは加水分解可能な置換基であり、ｎは２〜６の整数であり、Ｐは非重合性置換基であり、ｍは０〜６の整数である）、部分的に加水分解され、そして部分的に縮合したそのポリマー、またはその任意の混合物からなる群から選択される。
【００４４】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、疎水性分散物は、下記の工程を含む方法によって調製される：
（ａ）液体、湿潤化剤またはそれらの組合わせからなる群から選択される少なくとも１つの添加剤とともに、カプセル化される固体成分を湿潤化および混合する工程、
（ｂ）固体を破砕または粉砕によって微粉状にして、添加剤における固体の分散物を得る工程。
【００４５】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、この方法は、工程（ａ）または工程（ｂ）において、あるいは工程（ａ）および工程（ｂ）の両方において少なくとも１つのオイルを添加して、オイルにおける固体の分散物を得ることをさらに含む。
【００４６】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、この方法は、工程（ａ）または工程（ｂ）においてゾル−ゲル前駆体を添加および混合する工程、あるいは工程（ａ）および工程（ｂ）の両方においてゾル−ゲル前駆体を添加および混合する工程をさらに含む。
【００４７】
さらにまた、本発明の好ましい実施形態により、この方法は、ゾル−ゲル前駆体を得られた分散物とともに添加および混合する工程をさらに含む。
【００４８】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、この方法は、少なくとも１つのオイルを添加し、混合して、オイルにおける固体の分散物を得る工程をさらに含む。
【００４９】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、本発明の方法において、疎水性分散物は、下記の工程を含む方法によって調製される：
（ａ）カプセル化される固体成分を破砕または粉砕によって微粒状にする工程、
（ｂ）液体、湿潤化剤またはそれらの組合わせからなる群から選択される少なくとも１つの添加剤とともに、カプセル化される固体成分を湿潤化および混合する工程。
１つの好ましい実施形態において、この方法は、オイル、ゾル−ゲル前駆体またはそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの分散相を添加し、混合して、分散物を得る工程をさらに含む。
【００５０】
さらにまた、本発明の好ましい実施形態により、固体の濃度は、固体およびオイルの総重量に基づいて約０．００１％〜９５％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【００５１】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、最終分散物における固体の濃度は約１％〜約９５％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【００５２】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、分散された固体の粒子サイズは約０．１ミクロン〜約２０ミクロンである。
【００５３】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、最終分散物におけるオイルの濃度は約５％〜約９９％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【００５４】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、液体は、疎水性液体、親水性液体、水性液体またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５５】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、疎水性液体は、オイル、ゾル−ゲル前駆体またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５６】
さらにまた、本発明の好ましい実施形態により、最終分散物におけるゾル−ゲル前駆体の濃度は約５％〜約９９％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【００５７】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、湿潤化剤として使用される親水性液体はグリセロールであり、そして湿潤化剤として使用される水性液体は水である。別の好ましい実施形態において、湿潤化剤は、界面活性剤、ポリマー界面活性剤またはそれらの混合物からなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態により、湿潤化剤が界面活性剤である場合、最終分散物における界面活性剤の濃度はおそらくは約０．１％〜約２０％（ｗｔ／ｗｔ）である。本発明の好ましい実施形態により、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５８】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、湿潤化剤として使用されるポリマー界面活性剤は、アニオン性ポリマー界面活性剤、カチオン性ポリマー界面活性剤、両性ポリマー界面活性剤、非イオン性ポリマー界面活性剤、炭化水素型ポリマー、シリコーンポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５９】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、炭化水素型ポリマーは、リン酸エステル、スルファート、カルボキシラート、スルホスクシナート、スルホナート、チオスルホナート、アミノプロピオナート、ベタイン、ホスホベタイン、アルキル四級化合物、アミド四級化合物、イミダゾリン四級化合物、カルボキシ四級化合物、アルコールアルコキシラート、アルカノールアミド、エステルからなる群から選択される少なくとも１つのイオン性官能基または非イオン性官能基を含む。
【００６０】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、湿潤化剤として使用されるシリコーンポリマーは、シリコーンホスファートエステルポリマー、シリコーンスルファートポリマー、シリコーンカルボキシラートポリマー、シリコーンスルホスクシナートポリマー、シリコーンスルホナートポリマー、シリコーンチオスルファートポリマー、シリコーン両性ポリマー、シリコーンベタインポリマー、シリコーンホスホベタインポリマー、シリコーンアルキル四級ポリマー、シリコーン四級ポリマー、シリコーンイミダゾリン四級ポリマー、シリコーンカルボキシ四級ポリマー、ジメチコーンコポリオールポリマー、シリコーンアルカノールアミドポリマー、シリコーンエステルポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６１】
さらに、本発明の好ましい実施形態により、本発明の方法において、オイルは、ミネラルオイル、ジメチコーン、シクロメチコーン、アルキルシロキサン、アルキルエーテルシロキサン、ジメチコーンコポリオール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、安息香酸イソステアリル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルベンゾアート、安息香酸オクチルドデシル、安息香酸ステアリル、安息香酸メチルグルセト−２０、二安息香酸ポロキサマー１８２、安息香酸ポロキサマー１０５、トランスクトル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、バーネル（Ｂｅｒｎｅｌ）エステル、ジエチルヘキシルマレアート、ジエチルヘキシルセバカート、ジエチルヘキシルアジパート、ジイソプロピルアジパート、ジイソプロピルセバカート、ジイソプロピルマレアート、エチルヘキシルサリシラート、トリデシルサリシラート、ブチルオクチルサリシラート、イソプロピルミリスタートまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６２】
図面の簡単な説明
本発明は、添付された図面を参照して、単に例として本明細書中に記載されるだけである。
図１は、ＯＭＣを含有するマイクロカプセルの懸濁物から２２時間の期間にわたって放出されるケイ皮酸オクチルメトキシ（ＯＭＣ）の量を例示するグラフである。
図２は、ＯＭＣをカプセル化するマイクロカプセルから最初の６時間の間に放出されるＯＭＣの量を例示するグラフである。
【００６３】
発明の詳細な説明
下記の詳細な説明は、本発明のいくつかの好ましい実施形態を例示することのみを意図することが理解される。下記の説明は、請求項に示される本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【００６４】
本発明は、局所適用後にその内容物を放出するように設計されたマイクロカプセル内に１つまたは複数の有効成分がカプセル化されている化粧品配合物または薬学的配合物において使用される組成物を開示する。敏感な有効成分をゾル−ゲルカプセルにカプセル化することにより、敏感な有効成分を配合物中の他の成分から、そして環境から保護することができ、従って、最終製品の貯蔵寿命が延長される。しかし、局所適用後、マイクロカプセルは壊れ、従って有効成分を放出して、皮膚に送達する。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態において、マイクロカプセルは、マイクロカプセルを構造的に弱くするその比較的大きいサイズ（３ミクロン〜５０ミクロンの直径）のために、皮膚または毛髪に適用されたときに壊れるように設計されている。その比較的もろい殻壁を砕くには十分な摩擦が、皮膚に適用されたときに生じる（殻壁の厚さは約１００ｎｍであり、これは相対的に薄くない。従って、マイクロカプセルの脆さは、むしろ、カプセルの直径が大きいためである）。
【００６６】
本発明において、本出願人らは、予め決められた様式で、すなわち、先行技術では達成されておらず、そして技術的に重要である方法でマイクロカプセルのサイズを制御することに成功した。これにより、有効成分を局所的に放出する時期をプログラム化することができ、そして多様な放出プロフィルを得ることができる。例えば、様々なサイズのマイクロカプセルを、有効成分が一定の期間にわたって放出されるように、１つの組成物に含めることができる。別の例では、１つの有効成分を含有するマイクロカプセルが適用後のある時点で放出され、その後、別のサイズのマイクロカプセルが別の時点で別の有効成分を放出し、これにより、価値のある治療効果または化粧効果をもたらしている。有効成分の放出は、即時的または持続的であるように設計することができる。これは、マイクロカプセルの殻の組成、その直径を変化させることによって、そしてマイクロカプセルを取り囲むキャリアの組成を変化させることによって制御することができる。
【００６７】
１つの実施形態において、本発明のマイクロカプセルは、マイクロカプセルを取り囲むキャリアの性質のために適用後に壊れるように設計される。１つの好ましい実施形態において、このようなキャリアは８０％〜９９％の水分含有量を有する。局所適用後、水が蒸発して、環境にさらされるカプセルが残る。マイクロカプセルは乾燥して、壊れ、これにより、その内容物を放出する。別の実施形態において、キャリアは、水分含有量が高いことに加えて、高沸点の溶媒を含有する。溶媒は、キャリア含有量の約１０重量％である。この設計では、有効成分は、マイクロカプセルの破壊によって放出されず、むしろ、適用後に水が蒸発し、そして溶媒がマイクロカプセル殻に浸透して、マイクロカプセル内から有効成分を溶解および抽出することができる。
【００６８】
別の実施形態において、カプセル化された物質は、皮膚に存在する水分または電解質、汗および皮脂によって抽出され得る。あるいは、最終製品は、例えば、放出を開始させる電解質、界面活性剤または緩衝化剤を含有し得る別の組成物を添加することによって、適用時にその組成を変化させることができる。
【００６９】
湿度および水分を維持することができる添加剤を、乾燥プロセスを制御するために、カプセルの調製時に添加することができる。そのような添加剤をゾル−ゲルの細孔内に包み込むことができ、または非加水分解性残基を介してゾル−ゲル前駆体に共有結合的に結合させることができる。有機ポリマーおよび／または界面活性剤を、マトリックスの表面性質および細孔を介した拡散速度を制御するために、ゾル−ゲルマトリックスを形成させながら添加することができる。マイクロカプセルの殻は一次ゾルのサブミクロン粒子から構成され得るので、殻の有効細孔サイズを、静電相互作用のために、電解質によって制御することができる。これは、有効成分を放出させるための引き金になり得る。
【００７０】
有効成分は、同じカプセル内に単独で、または同じカプセル内に他の成分とともにカプセル化することができる。敏感な成分の安定性を高める化合物を同時にカプセル化することは有益である。例えば、抗酸化剤を、「限局的な保護」を提供するために、酸素に敏感な成分または酸化剤に敏感な成分と同時にカプセル化することができる。同様に、塩基に敏感な活性物質を、局所的な緩衝剤源として作用し得るプロトン供与性化合物と同時にカプセル化することができる。酸に敏感な有効成分は、それらを保護するために、プロトン受容体と同時にカプセル化することができる。水に敏感な活性物質は、疎水性の発水性オイルにおける溶質としてそのような活性物質をカプセル化することによって、改善された安定性を示すことがある。日焼け止め剤有効成分を同時にカプセル化することにより、光に敏感な化合物を保護することができる。敏感な成分と保護剤成分とを１つのカプセルに同時にカプセル化することにより、両成分がカプセル内に一緒に入れられるので、保護剤成分の効力が高められる。さらに、そのような組織化された系を組み立てることによって、組成物に存在する保護剤成分の全体的な濃度を大きく低下させることができる。
【００７１】
カプセル化によりミクロドメインが配合物全体に形成されるので、１つの有効成分を、マイクロカプセルを取り囲むキャリア内に別の有効成分を存在させ得ながらカプセル化することができる。これは、複数の成分が相乗的に一緒に作用するが、１つの成分が他方と化学的に反応し得る場合には好都合である。例えば、過酸化ベンゾイル、レチノイドおよびある種の抗生物質はすべて、ざ瘡を処置するために有益であるが、過酸化ベンゾイルはそれ以外の有効成分を酸化するので、これらは一緒に配合することができない。従って、過酸化ベンゾイルをゾル−ゲルマイクロカプセル内にカプセル化することができ、そして別の有効成分を薬学的キャリア内に存在させることができる。
【００７２】
カプセルは化粧品組成物または薬学的組成物に容易に配合することができる。親水性の外側表面を有するカプセルは水相に分散させることができ、一方、疎水性の外側表面を有するカプセルは油相に分散させることができる。両方の場合において、単純な混合が、効果的な分散を達成するために十分である。最終的な製造物は、オイル、ゲル、固体スティック、ローション、クリーム、乳液、エアロゾル、スプレー剤、粉末、フォーム、シャンプー、ヘアコンディショナー、ラッカーまたは化粧用品の形態を取ることができる。マイクロカプセルは熱感受性ではなく、従って、カプセル化される活性成分が熱感受性でない場合には、マイクロカプセルを、この分野で受け入られているように、化粧品組成物の配合の際に通常的に使用されている温度に（例えば、８０℃までの最高温度に、２時間まで）加熱することができる。
【００７３】
ゾル−ゲル法は、純粋なシリカ、有機修飾されたシリカ、チタニア、シラザン、ジルコニア、アルミナなど、ならびにこれらの組合せを含む種々のカプセル化物質に適応させることができる。従って、殻の特性を、特定用途の要求に合うように改変することができる。
【００７４】
好ましくは、カプセルにおける有効成分の負荷量はマイクロカプセルの約０．００１重量％〜９５重量％の範囲であり、より好ましくはマイクロカプセルの約５重量％〜８０重量％の範囲である。コアの特性は、マイクロカプセルの調製プロセス、コアに存在する有効成分の割合、およびコアにおける有効成分の溶解性に依存する。例えば、コア内の固体有効成分の割合が高くなると、より粘性のコアが生じる。
【００７５】
直径が０．１μ〜１００μであるマイクロカプセルが得られる。より好ましくは、直径が３μ〜５０μであるマイクロカプセルが得られ、最も好ましくは、直径が８μ〜５０μであるマイクロカプセルが得られる。得られるマイクロカプセルは、滑らかで、そして必要な場合には透明であるので、化粧品および薬学的に受容可能であるが、十分に大きいので、表皮を浸透することができない。
【００７６】
本発明において、ゾル−ゲルマイクロカプセルは、下記の工程を使用して調製される：
（ａ）ゾル−ゲル前駆体およびカプセル化される成分を含む疎水性溶液または疎水性分散物を調製する工程、
（ｂ）高剪断力のもとで水溶液中において工程（ａ）の疎水性の溶液または分散物を乳化して、エマルションを得る工程、
（ｃ）得られたエマルションを、選択されたｐＨにおいて第２の水溶液と混合および撹拌して、ゾル−ゲルマイクロカプセルを得る工程
を含む。
【００７７】
カプセル化される油溶性の有効成分は、最初に、少なくとも１つのオイルに、またはゾル−ゲル前駆体に溶解され、疎水性の溶液が形成される。あるいは、疎水性の液体に溶解しない有効成分は、ゾル−ゲル前駆体と混和し得る好適なオイルに最初に分散することによって分散物としてカプセル化することができる。
【００７８】
疎水性の溶液または分散物は、界面活性剤、ポリマー、ポリマー界面活性剤、懸濁剤またはそれらの混合物をさらに含むことができる。
【００７９】
１つの方法により、疎水性の分散物は、液体、湿潤化剤またはそれらの組合せであり得る少なくとも１つの添加剤とともに、カプセル化される固体成分を最初に湿潤化および混合することによって調製することができる。
【００８０】
次に、この方法の第２工程において、固体は、添加剤における固体の分散物を得るために、破砕または粉砕によって微粒状にされる。ローラーミル、ボールミル、コロイドミル、高圧ミルまたは高剪断ミルをこの目的のために用いることができる。粉砕または破砕は、所望する粒子サイズにおける有効成分の分散物が得られるまで、液相内で続けられる。
【００８１】
湿潤化するために使用される液体は、疎水性液体、親水性液体、水溶液またはそれらの組合せであり得る。疎水性液体には、例えば、オイルまたはゾル−ゲル前駆体を挙げることができる。湿潤化工程で使用される同じオイルもまた、固体を分散するために、必要に応じて使用されるさらなる工程において後で使用することができる。
【００８２】
マイクロカプセルにおける有効成分の高負荷量を得るために、高濃度の成分が使用される場合、湿潤化段階において使用されるオイルの量は十分であり得るので、最終的な分散物を得るために、さらなる量のオイルは後の段階では必要とされ得ない。湿潤化工程において形成される分散物は非常に高濃度のスラリーである。
【００８３】
湿潤化工程において使用される湿潤化剤は、例えば、界面活性剤、ポリマー界面活性剤またはそれらの混合物であり得る。あるいは、グリセロール、水または有機溶媒もまた湿潤化工程において使用することができる。
【００８４】
必要な場合には、この方法に対する変形において、分散相として使用されるオイルは、第１または第２の工程のときに、微粒状化の前または微粒状化の後で加えることができる。従って、オイル内における固体の分散物が得られる。
【００８５】
ゾル−ゲル前駆体は、第１または第２の工程のときに、微粒状化の前または微粒状化の後で加えることができる。
【００８６】
別の方法により、疎水性分散物は、（上記に記載された方法の主要な工程の逆を表す）下記の工程を使用して調製することができる。
【００８７】
第１の工程において、カプセル化される固体成分が破砕または粉砕によって微粒状にされる。
【００８８】
第２の工程において、カプセル化される固体成分が、液体、湿潤化剤またはそれらの組合せであり得る少なくとも１つの添加剤とともに湿潤化および混合される。
【００８９】
この方法は、分散物を得るために、オイル、ゾル−ゲル前駆体またはそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの分散相を添加して、混合する工程をさらに含むことができる。
【００９０】
マイクロカプセルにおける有効成分の高負荷量を得るために、高濃度の成分が使用される場合、湿潤化段階において使用されるオイルの量は十分であり得るので、最終的な分散物を得るために、さらなる量のオイルは任意の後の段階では必要とされ得ない。この場合、湿潤化工程において形成される分散物は非常に高濃度のスラリーである。
【００９１】
好ましくは、最終製品のマイクロカプセルのコアに分散物としてカプセル化される固体有効成分の濃度は、高剪断力のもとで乳化が行われる直前に測定されたとき、約１％〜９５％（ｗｔ／ｗｔ）である。より好ましくは、この濃度は２０％〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）である。さらに、分散された固体の粒子サイズは、好ましくは約０．１ミクロン〜２０ミクロンであり、より好ましくは０．２ミクロン〜２ミクロンである。好ましくは、この段階（乳化直前）における界面活性剤の濃度は約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、最も好ましくは１ｗｔ％〜１０ｗｔ％である。さらに、この時点におけるオイルの好ましい濃度は約５ｗｔ％〜約９９ｗｔ％であり、最も好ましくは１０ｗｔ％〜４０ｗｔ％である。好ましくは、乳化直前の分散物におけるゾル−ゲル前駆体の濃度は約５ｗｔ％〜約９９ｗｔ％であり、好ましくは２０ｗｔ％〜６０ｗｔ％である。好ましくは、総重量（固体＋オイル）中の固体有効成分の濃度は約０．００１ｗｔ％〜９５ｗｔ％であり、より好ましくは４０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００９２】
ゾル−ゲル前駆体は、金属もしくは半金属のアルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、シラザンモノマー、半金属エステルモノマー、または式Ｍ（Ｒ）_ｎ（Ｐ）_ｍのモノマー（式中、「Ｍ」は金属元素または半金属元素であり、「Ｒ」は加水分解可能な置換基であり、「ｎ」は２〜６の整数であり、「Ｐ」は非重合性置換基であり、「ｍ」は０〜６の整数である）から選択することができる。あるいは、部分的に加水分解され、そして部分的に縮合したそのポリマー、またはそれらの任意の混合物を使用することができる。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態において、ゾル−ゲルマイクロカプセルは、シリカまたは有機修飾されたシリカのマイクロカプセルである。用語「有機修飾されたシリカのマイクロカプセル」は、ゾル−ゲル前駆体が式Ｍ（Ｒ）_ｎ（Ｐ）_ｍ（式中、「Ｍ」はＳｉであり、「Ｒ」は加水分解可能な置換基であり、「ｎ」は２〜５の整数であり、「Ｐ」は非重合性置換基であり、「ｍ」は１〜６の整数である）であるときに得られるゾル−ゲルマイクロカプセルをいう。
【００９４】
カプセル化を受ける有効成分の性質に基づいて、反応は、分解から有効成分を保護するように選ばれた条件のもとで行われる。すなわち、反応は、不活性な雰囲気、光からの保護、酸素捕捉剤または金属イオン封鎖剤の存在下での反応などの条件のもとで行われる。
【００９５】
製造物の最終的な形態は、自由に流動するマイクロカプセルを含有する乾燥粉末であり得る。マイクロカプセル自身が９５ｗｔ％までのオイルを含むという事実にもかかわらず、乾燥粉末が得られる。
【００９６】
カプセル化から利益を得ることができる有効成分は、酸素に対して、または薬学的キャリアもしくは化粧品キャリアに存在する成分に対して敏感である成分である。さらに、皮膚に対して刺激性である成分もまたカプセル化することができ、従って、皮膚がそのような成分にさらされる時間が制限される。これらには、下記タイプの成分のメンバーを挙げることができる：ビタミン、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗ざ瘡剤、湿潤剤、皮膚科学的薬剤、酵素および補酵素、昆虫忌避剤、香料、芳香族オイル、着色剤、色素、皮膚漂白剤、矯味剤または歯科用薬剤。
【００９７】
これらのグループのそれぞれのメンバーの非限定的な例には、ビタミン類、例えば、ビタミンＡならびにそのアナログおよび誘導体：レチノール、レチナール、パルミチン酸レチニル、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン（これらは総称的にレチノイドとして知られている）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ならびにそのエステルおよび他の誘導体）、ビタミンＢ_３（ナイアシンアミドおよびその誘導体）、α−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）、β−ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸など）が挙げられる。
【００９８】
皮膚漂白剤には、ヒドロキノン、モノベンゾンなどが挙げられる。歯科用薬剤には、漂白剤（過酸化尿素、過酸化ベンゾイル、過ホウ酸ナトリウムおよび過炭酸ナトリウム）が挙げられる。化粧品適用において有用な他の皮膚科学的有効成分には、ホホバ油および芳香族オイル（サリチル酸メチル、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、ユーカリ油、柑橘油など）が挙げられる。化粧品に適用されるさらなる成分には、酵素および補酵素が挙げられ、例えば、補酵素Ｑ１０、パパイン酵素、リパーゼ、プロテアーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、フィブリノリシン、デスオキシリボヌクレアーゼ、トリプシン、コラゲナーゼ、スチラインなどがある。
【００９９】
本発明のマイクロカプセルにカプセル化することが有益であるさらに別のタイプの有効成分には、湿潤剤（グリセロール、ピログルタミン酸ナトリウム、オルニチンなど）およびさらなる皮膚科学的薬剤（フェノールスルホン酸アンモニウム、次没食子酸ビスマス、フェノールスルホン酸亜鉛およびサリチル酸亜鉛など）が挙げられる。
【０１００】
鎮痛剤および抗炎症剤も同様にカプセル化から利益を得ることができる。抗炎症剤には、例えば、サリチル酸メチル、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが挙げられる。局所適用において有用なさらなる抗炎症剤には、コルチコステロイド類が挙げられ、例えば、フルランドレノリド、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸ハロベタゾール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、アムシノジン、ハルシノニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、デソニド、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオロメタロン、メチルプレドニゾロンおよびプレジニカルバートが含まれる。抗感染剤および抗ざ瘡剤には、過酸化ベンゾイル、イオウ、レゾルシノール、サリチル酸が挙げられる。抗真菌剤には、ミコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、フルコナゾール、ハロプロギン、ケトナゾール、ケトコナゾール、オキシナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビンが挙げられる。抗ウイルス剤には、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルが挙げられる。抗生物質には、エリスロマイシン、クリンダマイシン、シントマイシン、テトラサイクリン、メトロニダゾールなどが挙げられる。抗寄生虫剤としては、抗疥癬薬、例えば、ペルメトリン、クロタミトン、リンダン、イベルメチン、そしてシラミを処置するための殺シラミ薬などの昆虫忌避剤、例えば、ピレトリン類、ペルメトリン、マラチオン、リンダンなどを挙げることができる。抗ヒスタミンには、例えば、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、トリポリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、ピペラジン類、ピペリジン類、アステミゾール、ロラタジンおよびテルフェナジンが挙げられる。
【０１０１】
局所麻酔薬には、例えば、ベンゾカイン、ブタンベン、ピクリン酸ブタンベン、コカイン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、塩酸プラモキシンが挙げられる。化学療法剤には、５−フルオロウラシル、マソプロコル、メクロレタミン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、クロラムブチル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、コクソルビシン、タモキシフェンが挙げられる。
【０１０２】
組成物に添加されることが多く、そして配合において様々な問題を生じさせ得る別のタイプの成分は芳香剤である。芳香剤は、治療的作用を何ら有していないが、皮膚刺激を生じさせることが多い。芳香剤を包み込むことにより、芳香剤に対する皮膚感受性を低下させ、一方で、持続した放出によってその有効性期間を延ばすことに役立ち得る。
【０１０３】
他のタイプの有効成分には、昆虫忌避剤、着色剤および色素がある。着色剤および色素は配合成分との適合性を有さず、カプセル化によって保護され、そして適用時に放出され得る。矯味剤には、サリチル酸メチルおよびペパーミント油が挙げられ、これらは、例えば、歯科適用に有用な組成物内に配合することができる。
【０１０４】
限られた数の実施形態に関して本発明が記載されているが、本発明の多くの変化、改変および他の適用が行われ得ることが理解される。
【０１０５】
次に、下記の実施例が参照される。下記の実施例は、非限定的な様式で、本発明を例示することを意図している。
【０１０６】
実施例１：シリカにおけるサリチル酸メチルのカプセル化
サリチル酸メチルは、局所的な抗炎症剤として、そして歯科ケア製品における矯味剤として有用である。
【０１０７】
３３ｇのサリチル酸メチルを３３ｇのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）と混合した。この有機相を、１％の塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）を含有する水溶液の３００ｇに高剪断のもとで乳化した。容器の壁を、ホモジネート処理の間中、氷水浴に浸けることによって冷却した。次いで、このエマルションを、ｐＨ１１．５のＮａＯＨ水溶液の３００ｇを含有する、Ｅｕｒｏｓｔａｒ Ｐｏｗｅｒコントロールｖｉｓｃ型Ｐ４撹拌装置を備えたＩＫＡ ＬＲ−Ａ１０００実験室反応装置に注入した。溶液を２００ｒｐｍで撹拌した。７日後、生成物を遠心分離機で沈殿させた。最終生成物を、１％のポリビニルピロリドンを含有する水に再懸濁して、０．５ミクロン〜１０ミクロンのシリカ粒子にカプセル化された３２．４％サリチル酸メチルを含有する懸濁物を得た。
【０１０８】
実施例２：シリカにおけるサリチル酸メチルおよびオレイン酸のカプセル化
サリチル酸メチルは塩基性環境において加水分化により分解する。サリチル酸メチルを加水分解から保護するために、サリチル酸メチルをオレイン酸と同時にカプセル化する。
【０１０９】
８．２５ｇのサリチル酸メチルを２４．２５ｇのオレイン酸と混合する。３３ｇのＴＥＯＳをこの混合物に加える。この油相を乳化し、エマルションをｐＨ１１．５の塩基性溶液中に注ぐ。混合物を５０ｒｐｍ〜２４０ｒｐｍで撹拌する。３日後、６．４ｇのＭｇＳＯ_４を４４０ｇの得られた懸濁物に加え、１時間混合して、２時間静置する。その後、ワットマンＮｏ．４０フィルターを使用してろ過する。
得られる生成物は、５．６％のサリチル酸メチルを含有するペーストである。
【０１１０】
実施例３：シリカにおけるエリスロマイシンのカプセル化
エリスロマイシンと過酸化ベンゾイルとの組合せは、ざ瘡の処置において有用であるが、この２つの有効成分は不適合性であるために、通常の場合には二成分系として配合しなければならない。
【０１１１】
１．７ｇのエリスロマイシンを１４．９ｇのケイ皮酸オクチルメトキシと混合する。１９．５ｇのＴＥＯＳをこの混合物に加える。この油相を乳化し、エマルションをｐＨ１１．５の塩基性溶液中に注ぐ。混合物を５０ｒｐｍ〜２４０ｒｐｍで撹拌する。凝集を、ＭｇＳＯ_４を０．１重量％の最終濃度で加えることによって誘導する。沈殿を、ワットマンＮｏ．４０ろ紙でろ過することによって集める。得られる生成物はペーストであり、粒子サイズ分布が１ミクロン〜１２ミクロンである（平均サイズは６．２ミクロンである）。
【０１１２】
実施例４：シリカにおける過酸化ベンゾイルのカプセル化
過酸化ベンゾイルは、局所的抗ざ瘡剤として有用である。
７％（ｗ／ｗ）の過酸化ベンゾイル（ＢＺＰ）を含むセバシン酸ジイソプロピルエステルの３０ｇを２０ｇのＴＥＯＳと混合した。この有機相を、１％のＣＴＡＣを含有する水溶液の２００ｇに高剪断のもとで乳化した。容器の壁を、ホモジネート処理の間中、氷水浴に浸けることによって冷却した。次いで、このエマルションを、ｐＨ１０のＮａＯＨ水溶液の２００ｇを含有する、Ｅｕｒｏｓｔａｒ Ｐｏｗｅｒコントロールｖｉｓｃ型Ｐ４撹拌装置を備えたＩＫＡ ＬＲ−Ａ１０００実験室反応装置に注入した。溶液を２００ｒｐｍで撹拌した。３日後、生成物を分離し、洗浄した。最終生成物を水に再懸濁して、０．５ミクロン〜１５ミクロンのシリカ粒子にカプセル化された３％過酸化ベンゾイルを含有する分散物を得た。
【０１１３】
実施例５：シリカにおける過酸化ベンゾイルのカプセル化
２５％（ｗ／ｗ）の水を含有する微粒状化された過酸化ベンゾイルの３２．５ｇを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーによって、１ｇのシリコン乳化剤（Ａｂｉｌ ＥＭ９０、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｔ）、５ｇの揮発性シリコンオイル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ２００（Ｒ）液、０．６５ｃｓｔ）および１１．５ｇのＴＥＯＳを含有する溶液中に分散させた。得られた分散物を、従来のプロペラ式撹拌機を使用して、穏和な撹拌条件のもとで、１％のＣＴＡＣを含有する水溶液の２００ｇに注入した。得られたｓ／ｏ／ｗエマルションを、その後、ｐＨ１０のＮａＯＨ水溶液の２００ｇを含有する、Ｅｕｒｏｓｔａｒ Ｐｏｗｅｒコントロールｖｉｓｃ型Ｐ４撹拌装置を備えたＩＫＡ ＬＲ−Ａ１０００実験室反応装置に注入した。溶液を２００ｒｐｍで撹拌した。３日後、生成物を分離し、洗浄した。最終生成物を水に再懸濁して、０．５ミクロン〜５０ミクロンのシリカ粒子にカプセル化された３５％過酸化ベンゾイルを含有する分散物を得た。
【０１１４】
実施例６：力によるカプセルの破壊
実施例４におけるシリカ分散物の１滴を２枚のガラス製スライドガラスの間で押さえた。約１０ミクロンの球体が顕微鏡で認められた（１００倍の倍率）。上部のガラスを、手で保持されるプラスチック棒を使用して下部ガラスに数回押しつけ、スライドガラスを顕微鏡で再び調べた。壊れた球体が認められた。球の構造は乱れていた。
【０１１５】
実施例７：カプセルの乾燥によるカプセル化物の放出
カプセル化された日焼け止め剤化合物のケイ皮酸オクチルメトキシ（ＯＭＣ）が本実施例におけるモデルとして使用され、そしてケイ皮酸オクチルメトキシを含有する懸濁物内から、膜を通って、ガラスセル内へのその通過レベルを追跡する。これらは一緒になって、表皮における生理学的状態をシミュレートする。
【０１１６】
２枚の疎水性Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標）膜をミリスチン酸イソプロピルで前処理して、それぞれの膜をガラスセル（水平Ｆｒａｎｚ型セル）の開口部にかぶせる。それぞれの膜の面積は１．３ｃｍ^２である。膜の上部側が空気にさらされ、そしてＯＭＣ懸濁物をそれに適用することができる。膜の下面は、４％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ（ｐＨ７．４、３５℃の温度）の約３．５ｍｌを収容するガラスセルの体積空間に面している。ＰＢＳ−ＢＳＡ溶液はテフロン（登録商標）被覆磁石によって連続的に撹拌される。
【０１１７】
８．８％のＯＭＣ（ケイ皮酸オクチルメトキシ）を含有するマイクロカプセルの懸濁物をそれぞれの膜の上に静かに加え、その表面上に均一に広げる。一方の膜には０．４ｍｌ／ｃｍ^２のＯＭＣ懸濁物を与え、第２の膜には０．００５ｍｌ／ｃｍ^２のＯＭＣ懸濁物を与える。
【０１１８】
２２時間の期間におけるいくつかの時点で、２００μｌのサンプルを膜の下の溶液から取り出し、ＨＰＬＣを使用して分析して、マイクロカプセルから放出され、膜を通ってガラスセル内に移動したＯＭＣの量を測定する。それぞれのサンプルが取り出された後、等量の新しい溶液がセルに戻される。
【０１１９】
その後、受容器の累積的な濃度−時間プロフィルをプロットし、これを使用して、膜通過に対する濃度の影響を比較する。
【０１２０】
ここで、それぞれの膜を通過した後の、膜の下から採取されたサンプルに存在するＨＰＬＣによってμｇ／セルの単位で測定されているＯＭＣの量が詳しく記載されている表１を参照する。
【０１２１】
これらの結果がグラフ形式でプロットされている図１および実験の最初の６時間が、拡大スケールを有するグラフで示されている図２もまた参照のこと。（図２は、図１の左下角の灰色領域の拡大図である）。
【０１２２】
１．５時間後、ＯＭＣが、０．００５ｍｌ／ｃｍ^２のＯＭＣが与えられた膜を通って著しく増大した量で放出されていた。実験期間中のすべての時点において、０．４ｍｌ／ｃｍ^２の高い方の量では、膜を通って何ら著しい量は放出されなかった。０．４ｍｌ／ｃｍ^２の高い方の量は、０．００５ｍｌ／ｃｍ^２の低い方の量と比較して約８０倍の多くのＯＭＣを含有するので、これは予想に反するものである。これらの矛盾するような結果は、０．００５ｍｌ／ｃｍ^２の場合には、シリカ懸濁物から水分含有量のすべてが蒸発することによって、マイクロカプセル内からのＯＭＣの放出が開始される場合には理解することができる。そのような量において、水の量は最少であり、懸濁物は膜上方の空気に高度にさらされており、従って、蒸発を受けやすい。水の完全な蒸発はシリカ細孔の乾燥をもたらし、この結果、カプセル化物の放出が生じる。この乾燥は０．４ｍｌ／ｃｍ^２の高い方の量では起こらず、従って、カプセルはその内容物を保持し、そしてＯＭＣは膜を通過しない。従って、ある一定の乾燥速度を誘導するために、マイクロカプセルを取り囲むキャリアの配合を調節することは、カプセル化物の放出を制御する機構として使用することができる。
【０１２３】
【表１】

【０１２４】
実施例８：過酸化ベンゾイルのカプセル化による酸化感受性化合物の安定化
ざ瘡を処置するためのレチノイドおよび抗生物質のように、過酸化ベンゾイルおよび酸化感受性の有効物質を一緒に配合することは望ましい。過酸化ベンゾイルをカプセル化することにより、両方の成分を含有する安定な配合物を得ることが容易になり得る。
【０１２５】
アゾ色素のコンゴーレッド（ＣＲ）が、本試験における酸化感受性化合物のモデルとして使用される。３つの比較される系が本試験において作製される。第１の系では、４％（ｗ／ｗ）のカプセル化された過酸化ベンゾイルを含有する９ｇの実施例４のシリカ分散物と９ｇの水とが、マグネチックスターラーを用いて２５ｍｌビーカーにおいて撹拌された。第２の系では、１％（ｗ／ｗ）のツイーン２０とともに懸濁された、４％（ｗ／ｗ）の遊離の過酸化ベンゾイルを含有する９ｇの水性分散物と９ｇの水とが、マグネチックスターラーを用いて２５ｍｌビーカーにおいて撹拌された。第３の系は実験に対するブランクである。９ｇの１％（ｗ／ｗ）ツイーン２０および９ｇの水がマグネチックスターラーを用いて２５ｍｌビーカーにおいて撹拌された。
【０１２６】
２ｍｌの０．０２％（ｗ／ｗ）ＣＲ溶液を時刻０でそれぞれの系に加えた。１分間撹拌した後、１．５ｍｌ〜２ｍｌのサンプルを撹拌された懸濁物から採取し、０．２ミクロンのカットオフを有する親水性フィルターでろ過して分光光度計の石英キュベットに入れ、スペクトルを２００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲で記録した。さらなるサンプルを、同じ方法を使用して、３０分、５０分および７５分において採取して、スペクトルを測定した。
【０１２７】
ＣＲのλ_ｍａｘが、水におけるそのスペクトルと比較して移動することが見出された。最大値は、水では４９７ｎｍであり、そして遊離の過酸化ベンゾイルおよびブランク系では、ツイーン２０の存在により５０９ｎｍであり、そしてカプセル化された過酸化ベンゾイルの系では、ＣＴＡＣの存在により４７０ｎｍである。従って、それぞれの系はそのそれぞれのλ_ｍａｘにおいて追跡された。
【０１２８】
遊離の過酸化ベンゾイルを含有する系では、吸光度が徐々に低下することから理解されるように、ＣＲが、７５分後には最初の量の８０％が消失した程度にまで酸化されていることが見出された。カプセル化された過酸化ベンゾイルを含有する系またはブランク系では、吸光度の変化は認められなかった。
【０１２９】
過酸化ベンゾイルはゾル−ゲルマイクロカプセルに効果的にカプセル化することができ、その結果、過酸化ベンゾイルが酸化感受性化合物と同時にカプセル化され得ることがこれらの結果から結論される。酸化感受性化合物は、配合の際、カプセル化された過酸化ベンゾイルによって酸化されない。
【０１３０】
実施例１〜７から、本発明に従って、不安定な有効成分をマイクロカプセルにカプセル化することができ、そして局所適用される組成物が形成され得ることは明らかである。有効成分は単独でカプセル化することができ、または実施例２のように安定化物質とともに同時にカプセル化することができる。組成物は、例えば、（実施例７のように）マイクロカプセルを取り囲むキャリア内に高水分含有量を使用することによって、または任意の他の放出機構によって、マイクロカプセルが局所適用後にその内容物を放出するように設計することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＯＭＣを含有するマイクロカプセルの懸濁物から２２時間の期間にわたって放出されるケイ皮酸オクチルメトキシ（ＯＭＣ）の量を例示するグラフである。
【図２】 ＯＭＣをカプセル化するマイクロカプセルから最初の６時間の間に放出されるＯＭＣの量を例示するグラフである。

Claims (2)

1. 有効成分を安定化し、前記成分を放出できる、局所適用される治療用組成物または化粧品組成物であって、コア−殻構造を有する複数のゾル−ゲルマイクロカプセルを含み、前記マイクロカプセルは約０．１ミクロン〜１００ミクロンの直径を有し、それぞれのコアは少なくとも１つの有効成分を含み、前記コアはマイクロカプセル殻内にカプセル化され、前記コアは、エマルション、オイル溶液、および分散物からなる群から選択され、前記殻は、ゾル−ゲル前駆体を使用するゾル−ゲル法によって得られる少なくとも１つの無機ポリマーからなり、前記ゾル−ゲル前駆体は、（ｉ）モノマー、（ｉｉ）前記（ｉ）のモノマーの部分的に加水分解されそして部分的に縮合したポリマー、または前記（ｉ）のモノマーと前記（ｉｉ）のポリマーの混合物であり、前記モノマーは、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、およびシラザンモノマーからなる群から選択され、前記モノマーは、式Ｍ（Ｒ）ｎを有し（但し式中、Ｍは金属元素または半金属元素であり、Ｒは加水分解可能な置換基であり、ｎは２〜６の整数である）、前記組成物は、前記局所適用前の前記少なくとも一つの有効成分を安定化し、そして前記局所適用後に前記マイクロカプセルからの前記少なくとも一つの有効成分を放出することを特徴とする組成物。
2. 下記の工程を含む、コア−殻構造を有するゾル−ゲルマイクロカプセル調製方法であって、マイクロカプセルは約０．１ミクロン〜１００ミクロンの直径を有し、それぞれのコアは少なくとも１つの治療用または化粧品用有効成分を含み、前記コアはマイクロカプセル殻内にカプセル化され、前記コアは、エマルション、オイル溶液、および分散物からなる群から選択され、前記殻は、ゾル−ゲル前駆体を使用するゾル−ゲル法によって得られる少なくとも１つの無機ポリマーからなり、前記ゾル−ゲル前駆体は、（ｉ）モノマー、（ｉｉ）前記（ｉ）のモノマーの部分的に加水分解されそして部分的に縮合したポリマー、または前記（ｉ）のモノマーと前記（ｉｉ）のポリマーの混合物であり、前記モノマーは、金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、およびシラザンモノマーからなる群から選択され、前記モノマーは、式Ｍ（Ｒ）ｎを有し（但し式中、Ｍは金属元素または半金属元素であり、Ｒは加水分解可能な置換基であり、ｎは２〜６の整数である）、他方ゾル−ゲルマイクロカプセルは前記局所適用前の前記少なくとも一つの有効成分を安定化し、そして前記少なくとも一つの有効成分を前記局所適用後に放出するよう設計されている方法：
   （ａ）ゾル−ゲル前駆体およびカプセル化される成分を含む疎水性溶液または疎水性分散物を調製する工程；
   （ｂ）高剪断力のもとで水溶液中において工程（ａ）の疎水性の溶液または分散物を乳化して、エマルションを得る工程；
   （ｃ）得られたエマルションを、選択されたｐＨにおいて第２の水溶液と混合および撹拌して、ゾル−ゲルマイクロカプセルを得る工程。

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