DE3783739T2 - Spheroiden. - Google Patents

Spheroiden.

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DE3783739T2
DE3783739T2 DE8787310427T DE3783739T DE3783739T2 DE 3783739 T2 DE3783739 T2 DE 3783739T2 DE 8787310427 T DE8787310427 T DE 8787310427T DE 3783739 T DE3783739 T DE 3783739T DE 3783739 T2 DE3783739 T2 DE 3783739T2
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Joanne Marchant
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe, welche ein 3-Alkylxanthin enthält.
  • Die WO-A-86/06627 beschreibt ein Theophyllinprodukt mit anhaltender Freisetzung, welches 85 bis 98 Gew.-% Theophyllin und 2 bis 15 Gew.-% Guargum enthält.
  • Die US-A-3 965 256 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit langsamer Freisetzung, welche eine Kombination eines höheren aliphatischen Alkohols und einer hydratisierten Hydroxyalkylcellulose in einem Verhältnis von 2:1 bis 4:1 Gewichtsteilen umfaßt und von 20 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
  • Die EP-A-0 185 331 beschreibt eine Theophyllinformulierung mit anhaltender Freisetzung, welche Matrixpellets umfaßt, in denen Theophyllinteilchen in einer Matrix aus wasserunlöslichem Kunststoff eingebettet sind, und wobei diese von einer Membran aus Wasserunlöslichem Kunststoff, der eingebettete Teilchen an Lactose enthält, eingeschlossen sind.
  • Die EP-A-0 109 320 beschreibt Zusammensetzungen mit langsamer Freisetzung, welche Theophyllin und von 18 bis 35 Gew.-% wenigstens einer Hydroxypropylmethylcellulose, von 7,5 bis 22,5 Gew.-% eines hydrophilen Mittels und von 0,5 bis 1 Gew.-% eines hydrophoben Gleitmittels umfassen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer 3- Alkylxanthin enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe, welche einen schmalen Bereich der in-vitro-Auflösungsraten über einen breiten pH-Bereich (pH 1,6 bis 7,2) besitzt. Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Zusammensetzung ergeben sich aus der folgenden detaillierten Beschreibung hiervon.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe bereitgestellt, die eine Vielzahl von mit Film überzogenen Sphäroiden umfaßt, wobei die mit Film überzogenen Sphäroide ein 3-Alkylxanthin, einen nicht-wasserlöslichen Sphäroidbildner und zwischen 4 Gew.-% und 9 Gew.-% Wasser umfassen, worin die in-vitro-Auflösungsmenge des 3-Alkylxanthins aus den mit Film überzogenen Sphäroiden, gemessen nach der USP Rührermethode bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (pH 6,5) bei 37 ºC, beträgt:
  • zwischen 7,5 und 25,0 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
  • zwischen 22,5 und 45,0 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
  • zwischen 40,0 und 60 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
  • zwischen 50,0 und 75,0 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
  • zwischen 70,0 und 92,5 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
  • zwischen 80,0 und 100,0 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Gew.-% Wasser" auf den Wassergehalt der Sphäroide, gemessen nach der Titrationsmethode nach Karl Fischer.
  • Vorzugsweise liegt der Wassergehalt der mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 4 Gew.-% und 8 Gew.-%, und die in-vitro- Auflösungsmenge des 3-Alkylxanthins beträgt:
  • zwischen 8,0 und 22,5 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
  • zwischen 25 und 42,5 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
  • zwischen 42,5 und 60 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
  • zwischen 52,5 und 72,5 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
  • zwischen 72,5 und 92,5 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
  • zwischen 82,5 und 100 Gew. -% Freisetzung nach 8 h.
  • Besonders bevorzugt beträgt der Wassergehalt zwischen 4 und 7 Gew.-%, und die in-vitro-Auflösungsmenge beträgt:
  • zwischen 8 und 20 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
  • zwischen 25 und 40 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
  • zwischen 42,5 und 57,5 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
  • zwischen 55 und 70 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
  • zwischen 75,0 und 90,0 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
  • zwischen 82,5 und 100 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
  • Der Ausdruck "Sphäroid" ist auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannt und bedeutet eine sphärische Granule mit einem Durchmesser zwischen 0,5 mm und 2,5 mm, insbesondere zwischen 0,5 mm und 2 mm.
  • Die Erfinder haben überraschenderweise gefunden, daß der Wassergehalt der vorliegenden mit Film beschichteten Sphäroide einen ausgeprägten Einfluß auf die in-vitro-Freigaberate des aktiven Inhaltsstoffes besitzt. Wenn der Wassergehalt der mit Film beschichteten Sphäroide unterhalb 4 Gew.-% liegt, ist die Freigabegeschwindigkeit zu rasch. Wenn der Wassergehalt der mit Film beschichteten Sphäroide oberhalb 9 % liegt, ist die Freigabegeschwindigkeit zu langsam. Wenn zwei Gruppen von mit Film beschichteten Sphäroiden mit identischen Formulierungen mit Ausnahme ihres Wassergehaltes, der 0,82 Gew.-% bzw. 10,26 Gew.-% betrug, als Beispiel der in-vitro-Auflösung unterworfen wurden, wurde gefunden, daß die "0, 82"-Formulierung in- vitro 60,2 Gew.-% Theophyllin nach 1 h, 91,9 Gew.-% nach 2 h, 95,7 Gew.-% nach 3 h, und 96,0 Gew.-% nach 4 h freigab, während die "10,26"-Formulierung in-vitro 7,1 Gew.-% Theophyllin nach 1 h, 22,5 Gew.-% nach 2 h, 38,1 Gew.-% nach 3 h, und 51,8 Gew.-% nach 4 h freigab.
  • Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Zusammensetzung, daß die in-vitro-Auflösungsmenge im wesentlichen unabhängig von dem pH über einen breiten Bereich (pH 1,6 bis 7,2) ist.
  • Die vorliegenden, mit Film beschichteten Sphäroide enthalten ein 3-Alkylxanthin. Der Ausdruck "3-Alkylxanthin" in der vorliegenden Beschreibung schließt ein:
  • i) ein beliebiges Xanthin, das am 3-Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert ist, und
  • ii) ein beliebiges Salz oder Derivat eines solchen 3-alkylsubstituierten Xanthins.
  • So kann das 3-Alkylxanthin zum Beispiel Enprofyllin oder Theobromin sein. Vorzugsweise ist das 3-Alkylxanthin jedoch 1,3- Dimethylxanthin wie Acepifyllin, Bamifyllin, Bufyllin, Diprophyllin, Etamiphyllin, Etofyllin, Proxyphyllin oder Theophyllin. Von diesen 1,3-Dimethylxanthinen sind Theophyllin (wasserfrei oder Hydrat) oder ein Salz oder Derivat von Theophyllin wie Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Theophyllinmonoethanolamin, Theophyllinnatriumglycinat oder Theophyllincalciumsalicylat besonders bevorzugt. Theophyllin (wasserfrei oder Hydrat) ist am meisten bevorzugt.
  • Bevorzugte Dosiswerte der 3-Alkylxanthine in einer Einheitsdosis der vorliegenden Zusammensetzung sind wie folgt:
  • Acepifyllin 125 - 1000 mg
  • Aminophyllin 50 - 450 mg
  • Bamifyllin.HCl 150 - 600 mg
  • Bufyllin 30 - 120 mg
  • Cholintheophyllinat 50 - 400 mg
  • Diprophyllin 50 - 400 mg
  • Enprofyllin 50 - 600 mg
  • Etamiphyllincamsylat 50 - 600 mg
  • Etofyllin 100 - 600 mg
  • Proxyphyllin 100 - 600 mg
  • Theobromin 50 - 600 mg
  • Theophyllin 50 - 400 mg
  • Theophyllinmonoethanolamin 50 - 400 mg
  • Theophyllin-Na-glycinat 50 - 600 mg
  • Die Konzentration des 3-Alkylxanthins in den vorliegenden, mit Film beschichteten Sphäroiden hängt unter anderen Faktoren von der Menge des zu applizierenden Xanthins und dem Gesamtgewicht der zu applizierenden, mit Film beschichteten Sphäroide ab. Im Fall von Theophyllin enthalten die mit Film beschichteten Sphäroide bevorzugt zwischen 40 und 75 Gew.-%, insbesondere zwischen 45 und 70 Gew.-%, an aktivem Inhaltsstoff.
  • Der Sphäroidbildner kann ein beliebiges, pharmazeutisch annehmbares Material sein, das zusammen mit dem aktiven Inhaltsstoff unter Bildung von Sphäroiden zu Kugeln geformt werden kann. Mikrokristalline Cellulose ist bevorzugt.
  • Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist beispielsweise das als Avicel PH 101 (Warenzeichen, FMC Corporation) verkaufte Material. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Zusammensetzung enthalten die mit Film beschichteten Sphäroide zwischen 20 und 50 Gew.-%, insbesondere zwischen 25 und 45 Gew.-% des Sphäroidbildners, insbesondere mikrokristalline Cellulose.
  • Zusätzlich zu dem 3-Alkylxanthin, dem Sphäroidbildner und dem Wasser können die vorliegenden Sphäroide weiterhin ein Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel wie wasserlösliche Polymere mit niedriger Viskosität sind dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt. Jedoch sind wasserlösliche Hydroxy-niederalkylcellulosen, wie Hydroxypropylcellulose, bevorzugt.
  • Die vorliegenden Sphäroide sind mit einem Material filmbeschichtet, das die Freigabe des 3-Alkylxanthins in einer kontrollierten Menge in einem wässrigen Medium erlaubt. Die Filmbeschichtung wird so ausgewählt, daß sie in Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen der Sphäroide die in-vitro- Freigabemenge, die zuvor angegeben wurde, ergibt (zwischen 7,5 und25,0Gew.-% Freigabe nach 1 h, etc.).
  • Die Filmbeschichtung schließt im allgemeinen ein wasserlösliches Material ein, wie:
  • (a) ein Wachs, entweder alleine oder in Mischung mit einem Fettalkohol,
  • (b) Schellack oder Zein,
  • (c) eine wasserunlösliche Cellulose, insbesondere Ethylcellulose,
  • (d) ein Polymethacrylat, insbesondere Eudragit (Warenzeichen).
  • Bevorzugt umfaßt die Filmbeschichtung eine Mischung des wasserunlöslichen Materials und eines wasserlöslichen Materials. Das Verhältnis von wasserunlöslichem zu wasserlöslichem Material wird unter anderen Faktoren durch die erforderliche Freigabemenge und die Löslichkeitseigenschaften der ausgewählten Materialien bestimmt.
  • Das wasserlösliche Material kann zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon oder, wobei dieses bevorzugt ist, eine wasserlösliche Cellulose, insbesondere Hydroxypropymethylcellulose, sein.
  • Geeignete Kombinationen der wasserunlöslichen und wasserlöslichen Materialien für die Filmbeschichtung schließt Schellack und Polyvinylpyrrolidon oder, wobei dies bevorzugt ist, Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose ein.
  • Eine Einheitsdosismenge der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann zum Beispiel bestehen aus einer Kapsel, Kissen oder Oblatenkapsel, die eine vorbestimmte Menge der mit Film überzogenen Sphäroide enthalten. Im Fall einer Kapsel oder einer Oblatenkapsel kann die Dosierungsform direkt auf oralem Weg gegeben werden. Im Fall einer Kapsel, eines Kissens oder einer Oblatenkapsel können die mit Film überzogenen Sphäroide auf Lebensmittel aufgestreut werden, das dann als Teil einer Mahlzeit eingenommen wird.
  • Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe kann gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch:
  • (a) Granulieren einer ein 3-Alkylxanthin umfassenden Mischung, eines nicht-wasserlöslichen Sphäroidbildners und Wasser,
  • (b) Extrudieren der granulierten Mischung unter Bildung eines Extrudates,
  • (c) Sphäronisieren des Exdrudates bis zur Bildung von Sphäroiden
  • (d) Trocknen der Sphäroide, und
  • (e) Überziehen der Sphäroide mit einem Filmüberzug, welcher die Freigabe des 3-Alkylxanthins in einer kontrollierten Menge in ein wässriges Medium erlaubt, um mit Film überzogene Sphäroide zu bilden, wobei die Sphäroide in der zuvor genannten Stufe (d) in einem solchen Ausmaß getrocknet werden, daß die mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 4 Gew.-% und 9 Gew.-% Wasser enthalten und die in- vitro-Auflösungsgeschwindigkeit des 3-Alkylxanthins aus den mit Film überzogenen Sphäroiden, gemessen nach der USP Rührermethode bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (pH 6,5) bei 37 ºC, beträgt:
  • zwischen 7,5 und 25,0 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
  • zwischen 22,5 und 45,0 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
  • zwischen 40,0 und 60,0 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
  • zwischen 50,0 und 75,0 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
  • zwischen 70,0 und 92,5 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
  • zwischen 80,0 und 100,0 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
  • Vorzugsweise werden die Sphäroide nach dem Trocknen in der zuvor genannten Stufe (d) gesiebt, um Sphäroide mit einem vorbestimmten Bereich der Teilchengröße zu erhalten.
  • Die vorliegende Zusammensetzung und das Verfahren werden im folgenden lediglich anhand von Beispielen beschrieben.
    • Bestimmung des Wassergehaltes nach der Karl-Fischer-Methode
  • 1 . Es wurde eine Karl-Fischer-Autotriationseinheit (Baird and Tatlock) entsprechender Hersteller-Gebrauchsanweisung aufgestellt.
  • 2. Ein Probenvolumen des Karl-Fischer-Reagens (Fisons) wurde standardisiert.
  • 3. Eine vorbestimmte Menge der Sphäroide wurde zu einem feinen Pulver in einem Mörser mit dem Stößel gemahlen.
  • 4. Annähernd 0,5 g der pulverisierten Sphäroide wurden in den Probenbehälter eingewogen.
  • 5. Das Karl-Fischer-Reagens wurde in dem Reaktionsbehälter neutralisiert und dann wurde die Probe zugesetzt. Die Mischung wurde für 3 Minuten gerührt.
  • 6. Der Probenbehälter wurde rückgewogen, um das Gewicht der eingesetzten Probe zu bestimmen.
  • 7. Es wurde eine Karl-Fischer-Titration dann in dem Reaktionsbehälter durchgeführt, wobei die Menge des zugesetzten Titriermittels notiert wurde.
  • Der Test wurde doppelt durchgeführt.
    • Beispiel Sphäroidherstellung
  • Wasserfreies Theophyllin (BP, 60,61 Gew.-Teile), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101, Warenzeichen, 37,39 Gew.-Teile) und Hydroxypropylcellulose (Klucel GF, Warenzeichen, 2,0 Gew.- Teile) wurden trocken vermischt. Wasser (550 Gew.-Teile) wurde zu der Mischung zugesetzt, bis eine dichtgranulierte Masse erhalten wurde. Die granulierte Masse wurde durch einen 1-mm- Zylinder auf einem Extruder durchgeschickt, um ein gleichförmiges, freifließendes Extrudat zu erhalten. Das Extrudat wurde dann sphäronisiert.
  • Die feuchten Sphäroide wurden dann getrocknet, bis sie einen Wassergehalt (gemessen nach der Karl-Fischer-Methode) von 6,49 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtsphäroidgewicht) besaßen. Abschließend wurden die Spharoide gesiebt, um einen Teilchengrößenbereich zwischen 1,0 und 1,4 mm zu erhalten.
    • Filmüberzugsbildung
  • Es wurde ein Filmüberzug, welcher die folgenden Inhaltsstoffe enthielt, in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Methanol (60 % Vol/Vol) in Dichlormethan, verwendet: % Gew./Vol. Ethylcellulose NF (N10, Warenzeichen) Hydroxypropylmethylcellulose EP (Methocel E15, Warenzeichen) Propylenglykol BP Opaspray K-1-7000B (Warenzeichen)
  • Die getrockneten Sphäroide wurden mittels der zuvor genannten Formulierung mit einem Film überzogen. Der getrocknete Filmüberzug entsprach etwa 6,7 % (Gew/Gew) des Gesamtgewichtes der mit Film überzogenen Sphäroide. Die mit Film überzogenen Sphäroide hatten einen Wassergehalt (nach Karl Fischer) von 6,2 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Sphäroide).
    • Beispiel 2
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme befolgt, daß die Sphäroide getrocknet wurden, bis sie einen Wassergehalt von 6,8 Gew.-% (bezogen auf Gesamtsphäroidgewicht) hatten. Die mit Film überzogenen Sphäroide besaßen einen Wassergehalt von 5,6 Gew.-% (bezogen auf Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Sphäroide).
    • Beispiel 3
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme befolgt, daß die Sphäroide getrocknet wurden, bis sie einen Wassergehalt von 7,3 Gew.-% (bezogen auf Gesamtsphäroidgewicht) hatten. Die mit Film überzogenen Sphäroide besaßen einen Wassergehalt von 6,4 Gew.-% (bezogen auf Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Spharoide).
    • Beispiel 4
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme befolgt, daß die Sphäroide getrocknet wurden, bis sie einen Wassergehalt von 6,7 Gew.-% (bezogen auf Gesamtsphäroidgewicht) hatten. Die mit Film überzogenen Sphäroide besaßen einen Wassergehalt von 5,8 Gew.-% (bezogen auf Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Sphäroide).
    • Beispiel 5
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme befolgt, daß die Sphäroide getrocknet wurden, bis sie einen Wassergehalt von 6,9 Gew.-% (bezogen auf Gesamtsphäroidgewicht) hatten. Die mit Film überzogenen Sphäroide besaßen einen Wassergehalt von 5,95 Gew.-% (bezogen auf Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Sphäroide).
    • Vergleichsbeispiel
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme befolgt, daß die Sphäroide getrocknet wurden, bis sie einen Wassergehalt von 12,0 Gew.-% (bezogen auf Gesamtsphäroidgewicht) hatten. Die mit Film überzogenen Sphäroide besaßen einen Wassergehalt von 10,3 Gew.-% (bezogen auf Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Sphäroide).
    • Vergleichsbeispiel
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme befolgt daß die Sphäroide getrocknet wurden, bis sie einen Wassergehalt von 0,5 Gew.-% (bezogen auf Gesamtsphäroidgewicht) hatten. Die mit Film überzogenen Sphäroide besaßen einen Wassergehalt von 0,8 Gew.-% (bezogen auf Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Sphäroide).
    • Beispiel 6 Sphäroidherstellung
  • Wasserfreies Theophyllin (BP 50 Gew.-Teile), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101, Warenzeichen, 46 Gew.-Teile) und Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250L, 4 Gew.-Teile) wurden trocken vermischt. Wasser (600 Gew.-Teile) wurde zu der Mischung zugesetzt, bis eine dichtgranulierte Masse erhalten wurde. Die granulierte Masse wurde dann durch einen 1-mm- Zylinder eines Extruders geschickt, um ein gleichförmiges, freifließendes Extrudat zu erhalten. Das Extrudat wurde dann sphäronisiert.
  • Die feuchten Spharoide wurden getrocknet. Abschließend wurden die Sphäroide gesiebt, um einen Teilchengrößenbereich zwischen 1,0 und 1,4 mm zu erhalten.
    • Filmüberzugsbildung
  • Es wurde ein Filmüberzug, welcher die folgenden Inhaltsstoffe enthielt, in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Methanol (60 % Vol/Vol) in Dichlormethan, verwendet: % Gew./Vol. Ethylcellulose NF (N10, Warenzeichen) Hydroxypropylmethylcellulose EP (Methocel E15, Warenzeichen) Propylenglykol BP Opaspray K-1-7000B (Warenzeichen)
  • Die getrockneten Sphäroide wurden mittels der zuvor genannten Formulierung mit einem Film überzogen. Der getrocknete Filmüberzug entsprach etwa 17 % (Gew/Gew) des Gesamtgewichtes der mit Film überzogenen Sphäroide. Die mit Film überzogenen Sphäroide hatten einen Wassergehalt (nach Karl Fischer) von 4,4 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der mit Film überzogenen Spharoide).
    • Auflösungsmethoden A. Materialien 1. Auflösungsapparatur
  • USP Rührer-Auflösungsapparatur, ausgerüstet mit einer peristaltischen Pumpe und einem UV-Spektrophotometer. Das spektrophotometer hatte Strömungszellen mit 1 mm Weglänge.
    • 2. Reagentien
  • Theophyllin, wasserfrei (BP von bekannter Reinheit)
  • Natriumhydroxid (AR)
  • Kaliumdihydrogenorthophosphat (AR)
  • destilliertes, entionisiertes Wasser
    • 3. pH 6,5 USP Puffer
  • Kaliumdihydrogenorthophosphat (6,805 g) und Natriumhydroxid (0,56 g) wurden in destilliertem Wasser (1 l) für jeden Liter an erforderlichem Puffer aufgelöst.
  • Der pH der Lösung wurde, falls erforderlich, auf pH 6,5 eingestellt. Vor der Verwendung wurde die Pufferlösung mit Helium für wenigstens 30 Minuten gespült.
    • Methoden
  • Medium: USP Puffer, pH 6,5, entlüftet
  • Volumen: 900 ml
  • Temperatur: 37 ºC ± 0,5 ºC
  • Rührergeschwindigkeit: 100 Upm
  • Probennahmezeit: Intervalle von 1 h
  • Probennahmeperiode: bis wenigstens 90 Gew.-% Theophyllin freigegeben waren
  • Pumpengeschwindigkeit: 15 ml/min
  • Nachweis: UV-Absorption bei 244 nm
  • Weglänge: 1 mm
  • Mit Film überzogene Sphäroide, hergestellt nach den Methoden der Beispiele 1 bis 6 und der Vergleichsbeispiele wurden dem zuvor beschriebenen in-vitro-Auflösungstest unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
  • B. Die Auflösungsmethode entsprach der unter Methode A beschriebenen, mit Ausnahme, daß der Puffer ein pH 1,6 USP Puffer war.
    • pH 1 ,6 USP Puffer
  • Kaliumchlorid (3,7275 g) und Salzsäure (1M, 32,4 ml) wurden in destilliertem Wasser für jeden Liter an benötigtem Puffer aufgelöst. Der pH der Lösung wurde, falls erforderlich, auf pH 1,6 eingestellt. Vor der Verwendung wurde die Pufferlösung mit Helium für wenigstens 30 Minuten gespült.
  • Die mit Film überzogenen, gemäß Beispiel 5 hergestellten Sphäroide wurden dem in-vitro-Auflösungstest (pH 1,6) unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse (Mittelwert von 5 Versuchen) sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 1 Auflösungsergebnisse (Mittelwert von 5 Proben) (%) freigegebenes Theophyllin) Beispiel Wassergehalt der mit Film überzogenen Sphäroide (Gew.-%) Vergleich Tabelle 2 Auflösung von mit Film überzogenen Sphäroiden (Wassergehalt 5,95 Gew.-%) in USP Puffer, pH 1,6 Zeit (h) Gew.-% freigegebenes Theophyllin
    • Klinische Studien
  • A. Es wurde eine Untersuchung an 12 Freiwilligen durchgeführt, um die Pharmakokinetik im Gleichgewichtszustand zu bestimmen von:
  • i) Theophyllin-Sphäroiden (200 mg Theophyllin), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, und
  • ii) einer Theophyllintablette mit verzögerter Freigabe (UNIPHYLLIN CONTINUS-Tablette mit einem Gehalt von 200 mg Theophyllin).
    • Methode
  • 12 gesunde männliche Freiwillige wurden zu zwei getrennten Gelegenheiten untersucht. Während jeder Studienperiode von 6 Tagen erhielten die Personen entweder eine UNIPHYLLIN CONTINUS-Tablette mit einem Gehalt von 200 mg Theophyllin b.d. oder Theophyllin-Sphäroide (Beispiel 5, 200 mg Theophyllin) b.d. während 5 Tagen, wobei eine Einzeldosis von entweder Tablette oder Sphäroiden am Morgen des 6. Tages gegeben wurde.
  • Blutproben wurden über 24 h im Anschluß an diese letzte Dosis entnommen, und das gewonnene Plasma wurde auf Theophyllin analysiert.
  • Die Plasmakonzentrationen an Theophyllin sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Plasma-Theophyllin-Konzentration (mcg ml&supmin;¹) Zeit (h) UNIPHYLLIN CONTINUS-Tabletten THEOPHYLLIN Sphäroide
  • Es wurde gefunden, daß die Theophyllin-Sphäroide (Beispiel 5) auf Basis dieser Studie den UUNIPHYLLIN CONTINUS-Tabletten bioäquivalent waren.
  • B. Es wurde eine Überkreuzstudie, Einzeldosis, an 6 Freiwilligen durchgeführt, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu vergleichen von:
  • i. Theophyllin-Sphäroiden (200 mg Theophyllin), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, und
  • ii. einer Theophyllintablette mit verzögerter Freigabe (UNIPHYLLIN CONTINUS-Tablette mit einem Gehalt von 400 mg Theophyllin).
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Plasma-Theophyllin-Konzentration (mcg ml&supmin;¹) Zeit (h) UNIPHYLLIN CONTINUS-Tabletten THEOPHYLLIN Sphäroide
  • Diese Studie zeigte, daß die Sphäroid-Theophyllin-Formulierung dieselbe Bioverfügbarkeit wie die UNIPHYLLIN CONTINUS-Tablette hatte.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe, umfassend eine Vielzahl von mit Film überzogenen Sphäroiden, wobei die mit Film überzogenen Sphäroide ein 3-Alkylxanthin, einen nicht-wasserlöslichen Sphäroidbildner und zwischen 4 Gew.-% und 9 Gew.-% Wasser umfassen, worin die in-vitro- Auflösungsmenge des 3-Alkylxanthins aus den mit Film überzogenen Sphäroiden, gemessen nach der USP Rührermethode bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (pH 6,5) bei 37º C, beträgt:
zwischen 7,5 und 25,0 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
zwischen 22,5 und 45,0 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
zwischen 40,0 und 60,0 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
zwischen 50,0 und 75,0 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
zwischen 70,0 und 92,5 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
zwischen 80,0 und 100,0 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 4 Gew.-% und 8 Gew.-% Wasser enthalten und daß die in-vitro-Auflösungsmenge des 3-Alkylxanthins beträgt:
zwischen 8,0 und 22,5 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
zwischen 25 und 42,5 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
zwischen 42,5 und 60 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
zwischen 52,5 und 72,5 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
zwischen 72,5 und 92,5 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
zwischen 82,5 und 100 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 4 Gew.-% und 7 Gew.-% Wasser enthalten und daß die in-vitro-Auflösungsmenge des 3-Alkylxanthins beträgt:
zwischen 8 und 20 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
zwischen 25 und 40 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
zwischen 42,5 und 57,5 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
zwischen 55 und 70 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
zwischen 75 und 90 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
zwischen 82,5 und 100 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Alkylxanthin ein 1,3-Dimethylxanthin oder ein Salz oder Derivat eines 1,3-Dimethylxanthins, insbesondere Acepifyllin, Bamifyllin, Bufyllin, Diprophyllin, Etamiphyllin, Etophyllin, Proxyphyllin oder Theophyllin, umfaßt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Alkylxanthin Theophyllin, Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Theophyllinmonoethanolamin, Theophyllinnatriumglycinat oder Theophyllincalciumsalicylat, insbesondere Theophyllin, umfaßt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 40 Gew.-% und 75 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 45 Gew.-% und 70 Gew.-%, Theophyllin umfassen.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Sphäroidbildner mikrokristalline Cellulose umfaßt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 20 Gew.-% und 50 Gew.-%, insbesondere zwischen 25 Gew.-% und 45 Gew.-%, des Sphäroidbildners umfassen.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe nach Anspruch 1, umfassend:
(a) Granulieren einer Mischung, welche ein 3-Alkylxanthin, einen nicht-wasserlöslichen Sphäroidbildner und Wasser umfaßt,
(b) Extrudieren der granulierten Mischung unter Bildung eines Extrudates,
(c) Sphäronisieren des Extrudates, bis Sphäroide gebildet sind,
(d) Trocknen der Sphäroide, und
(e) Überziehen der Sphäroide mit einem Filmüberzug, welcher die Freisetzung des 3-Alkylxanthins in einer kontrollierten Menge in ein wässriges Medium erlaubt, worin die Sphäroide in der zuvor genannten Stufe (d) in einem solchen Ausmaß getrocknet werden, daß die mit Film überzogenen Sphäroide zwischen 4 Gew.-% und 9 Gew.-% Wasser enthalten und daß die in-vitro-Auflösungsmenge des 3-Alkylxanthins aus den mit Film überzogenen Sphäroiden, gemessen nach der USP Rührermethode bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (pH 6,5) bei 37º C, beträgt:
zwischen 7,5 und 25,0 Gew.-% Freisetzung nach 1 h,
zwischen 22,5 und 45,0 Gew.-% Freisetzung nach 2 h,
zwischen 40,0 und 60,0 Gew.-% Freisetzung nach 3 h,
zwischen 50,0 und 75,0 Gew.-% Freisetzung nach 4 h,
zwischen 70,0 und 92,5 Gew.-% Freisetzung nach 6 h, und
zwischen 80,0 und 100 Gew.-% Freisetzung nach 8 h.
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