JP2003507413A

JP2003507413A - 徐放性鎮静催眠組成物およびそれに関連する方法

Info

Publication number: JP2003507413A
Application number: JP2001518033A
Authority: JP
Inventors: ディー．ブラスキャンベル，; ダブリュー．ジェイシエル，
Original assignee: ニューロクラインバイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-28
Publication date: 2003-02-25
Also published as: DK1206248T3; DE60003194T2; EP1206248A2; WO2001013895A2; ATE241968T1; EP1352647A1; AU7335500A; WO2001013895A3; PT1206248E; EP1206248B1; ES2199857T3; DE60003194D1

Abstract

(57)【要約】特に短い半減期を有する鎮静催眠化合物の「パルス状」血漿プロフィールを提供する、徐放性処方物が提供される。この処方物は、鎮静催眠化合物またはインビボで代謝されて鎮静催眠化合物を生成するその前駆体を含み、ここでこの化合物は、０．１〜２時間の範囲の平均血漿半減期を有し；そしてこの処方物の患者への投与後、その患者が、本明細書中に記載されるような鎮静睡眠化合物の特定のパルス状血漿プロフィールを有するような、少なくとも１つの放出遅延剤を含む。好ましい実施形態においては鎮静催眠化合物はＮＢＩ−３４０６０である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、全体として、不眠症およびその関連状態の治療を目的とした組成物
および方法に関する。本発明は、特に短い半減期を持つ鎮静催眠剤組成物および
、速やかな睡眠徴候を促し睡眠を持続させることを目的としたそのような組成物
の使用方法に特に関する。

【０００２】（発明の背景）多くの生理機能の特色は、昼間リズムにあり、循環ホルモン、カテコールアミ
ンおよびその他の化合物のレベルが昼間および／または夜間に変動する。不眠症
など、ある医学的障害はこれらのリズム異常と関連がある。２４時間周期内にお
ける、そのような障害を抑制し治療することを目的とした薬物の投与時間は、治
療効果を左右する重要な要因になり得る。

【０００３】 “不眠症”なる語は、睡眠が不十分または快適ではないと患者が感知すること
を意味する。不眠症は、頻繁に見られる障害で、ＬｏｓＡｎｇｅｌｅｓ地区で
の調査では成人人口の３２％が（Ｂｉｘｌｅｒら、Ａｍｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ１３６：１２５７−１２６２，１９７９）、また
、イタリア、ＳａｎＭａｒｉｎｏにおける調査では、人口の１３％（Ｌｕｇａ
ｒｅｓｉら、ＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｎｎａｌｓ１７：４４６−４５３，
１９８７）が不眠症を訴えていることが報告されている。フロリダ、Ａｌａｃｈ
ｕａ郡において、調査を行った成人人口のうち優に４５％が入眠障害または途中
覚醒（睡眠持続障害）を訴えていた（Ｋａｒａｃａｎら、ＳｏｃｉａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ１０：２３９−２４４，１９７６）。不
眠症が起こる割合は、また、個体の年齢および性別に関連しており、高齢である
程、および女性である場合、より高い割合で見られることが示されている。

【０００４】不眠症の早期治療では、通常、バルビツール酸誘導体などの中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）抑制剤が使用されていた。これらの化合物は、半減期が長時間に及ぶため、
典型的に、長時間作用し（８−５０時間のオーダー）、また嗜眠、錯乱、うつ、
および翌日の二日酔い症状を含む、よく知られた範囲の副作用がある。さらに、
長期にわたる使用により、生理的および心理的依存性の両方を含む薬物嗜癖を引
き起こす可能性が高い。

【０００５】１９８０年代、不眠症の薬物治療は、バルビツール酸誘導体および他のＣＮＳ
抑制剤からベンゾジアゼピン類の鎮静催眠剤へと移行した。この種類の化合物は
鎮静作用を持つので、その結果、以前用いられていた催眠剤よりも高い安全域を
持ち、ヒトおよび動物において睡眠様状態を引き起こす。ベンゾジアゼピン類の
治療作用は、脳内でのベンゾジアゼピン−ＧＡＢＡ複合体の特定受容体との結合
により仲介されると考えられている。この結合の結果、シナプス伝達がベンゾジ
アゼピン−ＧＡＢＡ複合体を含むニューロンで変化する。それぞれのベンゾジア
ゼピン催眠剤の臨床的有用性は、この結合性および、特に元の化合物とその活性
代謝物の半減期という点で、それぞれの薬物動態学的差異に大きく関係している
。しかしながら、多くのベンゾジアゼピン類が、ある患者集団において、それら
が持つ有用性を制限する副作用を有する。これらの問題には、他のＣＮＳ抑制物
質（特にアルコール）との相乗作用、繰り返し投与による耐性の向上、投与停止
後におこる反動的不眠症、翌日の二日酔い作用、および精神運動性行動障害およ
び記憶障害が含まれる。薬物投与前後に起こった事柄の記憶喪失を含み得る、翌
日の眠気および記憶障害は、加齢により認知機能が既に衰退している可能性のあ
る老人の場合、特に懸念される。

【０００６】より最近の不眠症治療では、ベンゾジアゼピン類の鎮静催眠剤よりも副作用面
の性質が改善されている非ベンゾジアゼピン化合物が使用されている。これらの
薬剤のうち、ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＦｏｏｄａｎｄＤｒｕ
ｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって米国内での販売を最初に
認可された薬剤は、Ａｍｂｉｅｎ（ゾルピデム）で、この薬剤はイミダゾピリジ
ン骨格を基にしたものである（米国特許第４，３８２，９３８号および第４，４
６０，５９２号を参照）。Ａｍｂｉｅｎに加えて、さらに、ピラゾロピリミジン
を基にした化合物である、Ｓｏｎａｔａ（ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ））と
して知られている他の化合物（米国特許第４，６２６，５３８号参照）が最近、
ＦＤＡにより認可された。他の非ベンゾジアゼピン化合物および／またはその合
成および使用方法もまた、既に報告されている（例として、米国特許第４，７９
４，１８５号、同第４，８０８，５９４号、同第４，８４７，２５６号、同第５
，７１４，６０７号、同第４，６５４，３４７号、同第５，５３８，９７７号、
同第５，８９１，８９１号参照）。特にゾルピデムおよびその塩の場合、徐放性
剤型の調製に対する試行もまた開示されている（ＷＯ００／３３８３５および
ＥＰ１００５８６３Ａ１参照）。

【０００７】従って、当該分野において、より長時間作用性催眠剤に関する副作用がなく、
単回投与夜間処方物として睡眠を誘導し維持する鎮静催眠剤組成物が必要とされ
る。本発明は、この必要性を満たしており、さらに、他の関連する利点を提供す
る。

【０００８】（発明の要旨）簡潔に述べると、本発明は、睡眠を促進する組成物および方法を提供する。あ
る局面において、本発明は、次のものを含む徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒ
ｅｌｅａｓｅ）処方物を提供する：（ａ）鎮静催眠化合物またはインビボで鎮静
催眠化合物を生じるように代謝されるその前駆体、および（ｂ）患者へのこの処
方物の投与において、患者の体内での鎮静催眠化合物の血漿プロフィールがパル
ス状となるような、少なくとも一つの放出遅延剤。本明細書中で使用するように
、“パルス状”血漿プロフィールなる語は、鎮静催眠剤処方の投与により、患者
が次のような状態を示すことを意味する：（ｉ）鎮静催眠化合物の第１最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ₁）が、投与後
０．１から２時間の範囲である；（ｉｉ）鎮静催眠化合物の最小血漿濃度（Ｔｍｉｎ）までの時間が、２から４時
間後の範囲で、好適な実施形態においては、Ｔｍｉｎ時の鎮静催眠化合物血漿中
濃度が睡眠を持続するための最小有効濃度を下回らないという条件下で、Ｔｍｉ
ｎ時の鎮静催眠化合物血漿中濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿中濃度の８０％未
満である。（ｉｉｉ）鎮静催眠剤の第２最大血漿濃度（Ｔｍａｘ₂）までの示す時間が、投
与後、３から５時間の範囲で、Ｔｍａｘ₂時の鎮静催眠化合物の血漿中濃度がＴ
ｍａｘ₁時の血漿濃度の８０％から１５０％である；（ｉｖ）投与後６時間での鎮静催眠化合物の血漿濃度が、最低でもＴｍａｘ₂時
の血漿濃度の２０％である；および、（ｖ）投与後８時間の鎮静催眠化合物の血漿濃度が、Ｔｍａｘ₂時の血漿濃度の
２０％以下、好適には１５％以下である。

【０００９】本発明の鎮静催眠化合物は、特に血漿中半減期が短く、２時間以下、より好適
には、およそ１時間のオーダーである。典型的な鎮静催眠化合物は、Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾロ−［１，５−ａ］−
ピリミジン−７−イル｝−フェニル）アセトアミド（本明細書中で“ＮＢＩ−３
４０６０”ともいう）である。代表的な放出遅延剤には、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、エチルセルロース、ポリ（エチルアクリレートメチルメタクリ
レート）、メタクリル酸共重合体（Ａ型，Ｂ型、Ｃ型）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、コーンスターチ、ステアリルアルコール、カルナバろう、白ろう、モノス
テアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、グアーガム、キサンタンガ
ム、およびキトサンが含まれるが、これに限らない。

【００１０】更なる局面中で、本発明は、ヒト（本明細書中で、“患者”として集団的に言
及している）を含む哺乳類、特に上記のように患者への徐放性処方物投与を含む
慢性的不眠症治療の面で、睡眠を促進する方法を提供する。例えば、経口的に、
または本明細書中で記載したような血漿プロフィールをもたらし、翌日の残存作
用を最小にすることが知られている他の任意の経路を用いて、そのような処方物
を投与し得る。

【００１１】以下の詳細な説明および添付の図面を参照することにより、本発明のこれらの
局面および他の局面が明らかになる。

【００１２】（発明の詳細な説明）上記のように、本発明は全体として、８時間までの時間を通して活性化合物を
パルス状に放出することを特徴とする徐放性鎮静催眠剤処方物に関する。本明細
書中で提供されているような処方物は、睡眠中に活性を示すように意図された化
合物投与に特に有用である。下記でより詳細に考察するように、そのような処方
物は、好適には、経口投与可能であるが、他の適切な経路による投与も可能であ
る。

【００１３】本明細書中で提供する鎮静催眠剤処方物は、一般的に、２時間未満というよう
に特に短い血漿半減期を有する、少なくとも一つの鎮静催眠化合物および、患者
への投与後、化合物放出速度を調整する最低一つの放出遅延剤を含む。本発明の
状況において、本明細書中で記述されているような“パルス状”放出プロフィー
ルをもたらす処方物の使用により、速やかな睡眠徴候および／または睡眠持続性
を促進するために、短時間作用鎮静催眠化合物が特に有用であるということがわ
かっている。例えば、７−８時間の睡眠を促進し得るが、投与による翌日の著し
い残存作用をもたらさない（“二日酔い”作用ともいう）単回投与夜間処方物と
して、そのような処方物を使用し得る。

【００１４】上記のように、短時間作用鎮静催眠化合物は、特に、本明細書中で記述してい
る徐放性処方としての使用に適している。一般的に、短時間作用鎮静催眠化合物
は、平均血漿中半減期が２時間未満、典型的には０．２５から１．５時間の範囲
、ある実施形態では、好ましくはおよそ１．３時間のオーダーで、任意の標準的
解析において検出可能な鎮静効果を持つ化合物である。そのような化合物は一般
的に、催眠効果と血漿濃度との間に相関関係を持つ。処方物は、活性鎮静催眠化
合物または、インビボで活性鎮静催眠化合物を生じるように代謝されるその化合
物の前駆体を含み得ることが明らかである。両タイプの処方物が特に本発明にお
いて熟慮される。

【００１５】周知の技術を用いて鎮静催眠化合物の平均血漿中半減期を測定し得る。Ｒｏｌ
ｌａｎｄおよびＴｏｚｅｒ（ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｓＣｏｎｃｅｐｔｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第三版、第三章，
１９９５）により示されているような標準的薬物動態学的計算を用いて最終半減
期を測定し得る。さらに、“ＷｉｎＮｉｎｌｉｎ^TM”（Ｐｒｏｆ．Ｖｅｒ．１．
５）という商品名で販売されている製品など、この計算を行うソフトウェアが市
販されている。このソフトウェアは、つぎのような相関関係から最終血漿中半減
期（ｔ１／２）を計算する。即ち、“ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λ”、ここで、“
ｌｎ（２）”は、２の自然対数、“λ”は、血漿中試験化合物濃度の末端（対数
線形）部と関連する一次速度定数、時間プロフィールである。これは、時間対試
験化合物ｌｏｇ濃度の線型回帰分析により算定される。

【００１６】例えば、運動活動性、筋肉弛緩および運動協調性に対する薬物の作用をモニタ
ーする標準的試験を用いて、化合物の鎮静催眠効果を容易に決定し得る（例えば
、Ｂｅｅｒら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ３：２０７−２２４，１９
９７；Ｓａｎｇｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：３５−４２
，１９９６，およびそこで引用されている文献を参照）。一般的に、次に示す方
法で解析した場合、そのうち最低でも一つの解析において、好適には全ての解析
で、鎮静催眠化合物が統計的に有意な鎮静作用を示すことが必要である：（ａ）Ｓａｎｇｅｒら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：
３５−４２，１９９６および、Ｂｅｅｒら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ
３：２０７−２２４，１９９７により記述されているように、運動活性の減少を
検出する解析；（ｂ）Ｂｅｅｒら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ３：２０７−２２４，１
９９７により記述されているように、脳波（ＥＥＧ）測定により決定されるよう
な、合計睡眠時間増加を検出する解析；および、（ｃ）回転棒に留まる滞在性減退および／または、敏捷性もしくは覚醒状態の減
退により定義されるような運動協調性低下を検出する解析（両解析ともＳａｎｇ
ｅｒら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：３５−４２，１
９９６およびＢｅｅｒら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ３：２０７−２２
４，１９９７により記述されている）；本発明の好適な短時間作用鎮静催眠化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−
［２−チエニルカルボニル］−ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン−７−イ
ル｝−フェニル）アセトアミド（ＮＢＩ−３４０６０）である。ＭＢＩ−３４０
６０の分子式は、Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂Ｓで、分子量は、３７６．４４ダルトンである
。ＮＢＩ−３４０６０の半減期は、およそ１．３時間である。構造式を以下に示
す；

【００１７】

【化１】ＮＢＩ−３４０６０は、黄白色から黄色を呈し、ほとんど静電気を有さない非
流動性粉末である。この化合物は、脂溶性（ｌｏｇＤ分配係数＝１．７３）で、
およそ２０−３０？ｇ／ｍｌで水に溶解し、その結果ｐＨがおよそ８．０となる
。当業者に公知である化学合成技術を使用してＮＢＩ−３４０６０を調製し得る
。

【００１８】例えば、ＮＢＩ−３４０６０は、一般的に、米国特許第４，５２１，４２２号
および同第４，９００，８３６号（本明細書中で参考として援用する）で開示さ
れている合成手法により調製され得る。これらの特許、特に米国特許第４，５２
１，４２２号には、あるアリールメタノンおよびヘテロアリールメタノン［７−
（アリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルメタノンおよびヘ
テロアリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルメタノン］を含
む種類が開示されている。そのような化合物は一般的に、次のような種類Ｉを有
する、“置換ピラゾロピリミジン”として分類され得る。

【００１９】

【化２】特に、米国特許第４，５２１，４２２号において、適切に置換されたピラゾー
ル（ａ）と適切に置換された３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（ｂ
）とを次の反応スキームにより示されるように反応させることによって、種類Ｉ
の化合物を作製し得るということが開示されている：

【００２０】

【化３】上記反応により、Ｒ₂、Ｒ₅、およびＲ₆が水素、Ｒ₃がチエニル、Ｒ₇が２−（Ｎ
（Ｍｅ）ＣＯＣＨ₃−フェニルである場合、ＮＢＩ−３４０６０が得られる。さ
らに、上記技術によるＮＢＩ−３４０６０合成に関する開示を、実施例３２に記
載する。

【００２１】その他の代表的な本発明鎮静催眠化合物は、ザレプロン（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅ
ｒｓｔ）で、“Ｓｏｎａｔａ”としても知られている。この化合物は、最近、Ｆ
ＤＡにより鎮静催眠剤として認可された鎮静催眠化合物である（米国特許第４，
６２６，５３８号を参照）。Ｓｏｎａｔａの半減期は、錠剤として経口投与した
場合、およそ１時間である。Ｓｏｎａｔａは、ＧＡＢＡ複合体における結合特異
性がＮＢＩ−３４０６０のおよそ１／２０である。

【００２２】さらに詳細に以下で考察するように、ＮＢＩ−３４０６０は、有効な鎮静剤、
抗不安剤、および抗痙攣剤であり、ベンゾジアゼピン剤と比較して副作用の面で
改善されている。ＮＢＩ−３４０６０は、鎮静に対する耐性が減少し、乱用の危
険性が低下し、そしてエタノールによる有害作用を強める傾向が減少している。
さらに、ＮＢＩ−３４０６０は、実質上翌日の二日酔い作用がなく、現在市場に
出ている鎮静催眠剤と比較して記憶喪失の可能性が著しく減少していると思われ
る。

【００２３】本明細書中で記述している処方物中に、任意の種類の放出遅延剤を使用し得る
。放出遅延剤の重要な性質は、本化合物の“パルス状”血漿レベルを引き起こす
鎮静催眠化合物の放出プロフィールをもたらすという性質である。上記で言及し
ているように、そのような放出プロフィールにより、順番に、患者への投与後、
下記で述べる特質がもたらされる。（ｉ）投与後０．１から２時間の範囲にある、鎮静催眠化合物の第１最大血漿濃
度までの時間（Ｔｍａｘ₁）；（ｉｉ）２から４時間後の範囲にある、鎮静催眠剤化合物の最小血漿濃度までの
時間（Ｔｍｉｎ）であって、ここで好適な実施形態においては、Ｔｍｉｎ時の鎮
静催眠剤化合物の血漿濃度が、睡眠を持続する効果を示すための最小有効濃度を
下回らないという条件下で、Ｔｍｉｎ時の鎮静催眠剤化合物の血漿濃度が、Ｔｍ
ａｘ₁における血漿濃度の８０％以下である、時間；（ｉｉｉ）投与後３から５時間後の範囲にある、鎮静催眠剤の第２最大血漿濃度
までの時間（Ｔｍａｘ₂）であって、ここでＴｍａｘ₂時の鎮静催眠剤化合物血漿
濃度はＴｍａｘ₁時の血漿濃度の８０％から１５０％である、時間；（ｉｖ）Ｔｍａｘ₂時の血漿濃度の最低でも２０％である、投与後６時間での鎮
静催眠剤化合物血漿濃度；および、（ｖ）Ｔｍａｘ₂時の血漿濃度の２０％以下である、投与後８時間での鎮静催眠
剤化合物の血漿濃度。

【００２４】本明細書中で使用しているように、“Ｔｍａｘ”とは、“血漿濃度が最大とな
る時間”をいい、この処方物の投与時点と鎮静催眠剤化合物の血漿濃度が最大と
なる（即ち、血漿濃度対時間のグラフにおけるピーク）時点との間に経過する時
間を示している。本発明の処方物は、二つのＴｍａｘ値を示す。“Ｔｍａｘ₁”
とは、“第１最大血漿濃度までの時間”、一方“Ｔｍａｘ₂”とは、第２最大血
漿濃度までの時間”である。Ｔｍａｘ₁とＴｍａｘ₂との間に、血漿濃度がＴｍａ
ｘ₁での値未満の値まで降下、あるいは一時的に低下する。本明細書中では“最
小血漿濃度を示す時間”または“Ｔｍｉｎ”という。ＴｍｉｎからＴｍａｘ₂ま
での時間、血漿濃度は、下降した濃度からＴｍａｘ₂の濃度まで上昇する。この
鎮静催眠化合物の血漿濃度上昇は、不眠症治療の面で特に有益であると考えられ
る。

【００２５】睡眠は、ホメオスタシスおよび概日リズムという二つの生体機構により調節さ
れている。ホメオスタシス欲動は、睡眠に対する欲動の増大として、それ自身を
示す。この睡眠への欲動は、覚醒期（典型的には昼間）を通して蓄積し、睡眠期
を通して消散する。睡眠−覚醒の概日リズムは、睡眠に対する最大の欲動が深夜
と午前５時との間および午後２時と４時との間に起こるという、二相性の曲線を
示す。主要な概日リズムの影響は、脈拍の夕と朝での変化であると考えられてい
る。それは、２４時間の睡眠スケジュールを生じるこれらの機構の相互作用であ
る。午後１１時から午前７時という普通の睡眠時間を取る人の場合、本来、ホメ
オスタシス欲動の機能として夜の睡眠徴候が起こる。およそ４時間の睡眠後（お
よそ午前３時）、ホメオスタシス欲動は著しく消散し、覚醒が睡眠期に割り込み
始める。この覚醒促進という傾向は、およそ午前５時に概日リズムによる脈拍変
化が起こることによりさらに促進される。

【００２６】不眠症の薬理学的管理の見地から、二つの短所が認識されている。第一は、初
めのうち眠りに落ちることが困難であること、第二に、夜中に再び目覚めること
である。本発明の処方物は、睡眠徴候で単一パルスを示し、ホメオスタシス機構
が減退し概日リズム波が生じる時点で第二のパルスを示す短時間作用性鎮静催眠
化合物を使用することでこれらの問題の両方を処理する。低下した点またはＴｍ
ｉｎでの値からＴｍａｘ₂での値への血漿濃度の上昇が、その後に起こる患者の
覚醒を抑制するために特に有益であることが分かっている。患者の睡眠を開始さ
せる、投与時からＴｍａｘ₁への最初の血漿濃度パルスのように、Ｔｍｉｎから
Ｔｍａｘ₂までの濃度のパルスは、睡眠の持続に特に有益であることが見出され
た。この目的のために、この血漿濃度の上昇がただ一定の鎮静催眠化合物の血漿
濃度を維持するよりも有益であると考えられる。例えば、Ｔｍａｘ₁とＴｍａｘ₂ との間の血漿濃度の降下が起こることで、患者が曝露される相対的用量はより低
くなり、それによって後に起こる望ましくない二日酔い作用などの副作用が減少
する。さらに、Ｔｍｉｎでの血漿濃度をより低くすることにより、特に高齢者に
おいて、夜間落下転倒事故（ｉｎｃｉｄｅｎｔｓｏｆｎｉｇｈｔｔｉｍｅ
ｆａｌｌｓ）および／または記憶喪失が減少する。

【００２７】本発明の実施において、Ｔｍａｘ₁での鎮静催眠剤の血漿濃度は、一般に、５
ｎｇ／ｍＬを超え、通常は５ｎｇ／ｍＬから２０ｎｇ／ｍＬの範囲内、代表的に
は、７．５ｎｇ／ｍＬから１５ｎｇ／ｍＬの範囲内、好適には、１０ｎｇ／ｍＬ
から１３ｎｇ／ｍＬの範囲内である。（本明細書中で開示しているように、「ｎ
ｇ／ｍＬ」として表現される濃度値は、ＮＢＩ−３４０６０に関するものである
。）投与後の時間に伴う血漿濃度の比較を目的として、この血漿濃度を、Ｔｍａ
ｘ₁での値を１００％として任意に設定する。例えば、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度が
１０ｎｇ／ｍＬである場合、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度の８０％とは、１０ｎｇ／
ｍＬ×０．８＝８ｎｇ／ｍＬなので、血漿濃度が８ｎｇ／ｍＬであることを意味
する。Ｔｍａｘ₁は、一般に、鎮静催眠化合物の投与後０．１から２時間、代表
的には、０．２５から１時間の時間内で、ある実施形態においては、約３０分の
オーダーであり、また他の実施形態においては、約１時間のオーダーである。鎮
静催眠剤の投与後、患者が速やかに睡眠に入るような短いＴｍａｘ₁値を有する
ことが一般的に望ましい。

【００２８】本発明の実施において、鎮静催眠化合物の血漿濃度の「低下（ｄｉｐ）」は、
Ｔｍａｘ₁後およびＴｍａｘ₂の前で生じるＴｍｉｎで生じる。この低下は、Ｔｍ
ａｘ₁での血漿濃度の、一般的には８０％未満、好適には７０％未満、代表的に
は６０％未満である、鎮静催眠化合物の血漿濃度をもたらす。さらなる実施形態
において、Ｔｍｉｎでの濃度は、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度の５０％未満、または
４０％未満である。つまり、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度が１０ｎｇ／ｍＬであると
仮定すると、句「Ｔｍａｘ₁での血漿濃度の８０％未満」とは、鎮静催眠化合物
の血漿濃度がＴｍｉｎにおいて８ｎｇ／ｍＬ未満であることを意味する。上記で
示した他の値について同様の計算を行い得る。好適な実施形態において、Ｔｍｉ
ｎでの血漿濃度は、鎮静催眠化合物の血漿濃度が睡眠を持続するために必要とさ
れる通常値より低くなることはない。代表的には、この低いレベルは、３ｎｇ／
ｍＬを超える、４ｎｇ／ｍＬを超える、好適には、５ｎｇ／ｍＬを超える。Ｔｍ
ｉｎは、一般的に、鎮静催眠化合物の投与後２〜４時間で、代表的には、約２．
５〜３．５時間、ある実施形態においては、約３時間のオーダーである。

【００２９】Ｔｍａｘ₂は、上記のように、患者が暴露される鎮静催眠化合物の増加を示す
、ＴｍｉｎからＴｍａｘ₂への血漿濃度上昇と共にＴｍｉｎ後に生じる。Ｔｍａ
ｘ₂での血漿濃度は、一般的に、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度の８０％から１５０％の
範囲で、代表的には、９０％から１４０％の範囲、好適には、１００％から１３
０％の範囲、ある実施形態においては、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度の約１００％で
ある。さらに、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度が１０ｎｇ／ｍＬであると仮定すると、
句「Ｔｍａｘ₁での血漿濃度の８０％から１５０％」とは、８ｎｇ／ｍＬから１
５ｎｇ／ｍＬの範囲の血漿濃度を意味する。Ｔｍａｘ₂は、通常、鎮静催眠化合
物の投与後３時間から５時間の範囲で、代表的には３．５から４．５時間、ある
実施形態においては約４時間のオーダーである。

【００３０】鎮静催眠化合物の投与後６時間で、血漿濃度は、睡眠維持の必要量を越えるレ
ベルにある。上記のＴｍｉｎでの血漿濃度の状況において、そのような濃度レベ
ルは、３ｎｇ／ｍＬを超える、代表的には４ｎｇ／ｍＬを超える、および好適に
は５ｎｇ／ｍＬを超えるレベルである。Ｔｍａｘ₂の割合として、６時間での血
漿濃度は、Ｔｍａｘ₂の少なくとも２０％、代表的には、少なくとも３０％、あ
る実施形態においては、約４０％のオーダーである。投与後６時間で達し得る最
大血漿濃度は、少なくとも部分的には、（以下で考察しているように）８時間で
の望ましい鎮静催眠化合物の血漿濃度に依存する。

【００３１】投与後８時間で、鎮静催眠化合物の血漿濃度は、睡眠を維持するためには不十
分なレベルであり、そして、通常、２ｎｇ／ｍＬ未満である。Ｔｍａｘ₂の機能
として、８時間目の血漿濃度は、Ｔｍａｘ₂での濃度の２０％未満、好適には１
５％未満である。投与後８時間での鎮静催眠化合物濃度のこのような低いレベル
は、二日酔い作用を軽減する。しかしながら、投与後８時間でのこのような低い
血漿濃度レベルに達するために、依然として上記で開示したパルス血漿プロフィ
ールを維持する一方で、鎮静催眠剤は、上記で考察しているような、特に短い半
減期を有さなければならないことに注意すべきである。

【００３２】適切な放出遅延剤としては、アクリルまたは他のポリマー、アルキルセルロー
ス、セラック、ゼイン、硬化植物油、硬化ヒマシ油、および上記物質の任意の混
合物が挙げられるが、これらに限定されない。市販の多くの放出抑制ポリマー類
が存在する。例えば、エチルセルロースの水性分散液（例えば、Ａｑｕａｃｏａ
ｔ？、ＦＭＣＣｏｒｐ．（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）より入手可能、
またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ？、Ｃｏｌｏｒｏｎ，Ｉｎｃ（ＷｅｓｔＰｏｉｎｔ
，ＰＡ）より入手可能、およびアクリルレジンラッカー（例えば、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ？拡散液（ＲｐｈｍＰｈａｒｍａ））を容易に入手可能である。エチレン
ビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルソエステル
、ポリ乳酸および当業者に公知である他の物質のような、他の生体内分解性の生
体適合性ポリマーもまた使用し得る。好適な放出遅延剤としては、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリ（エチルアクリレートメチル
メタクリレート）、メタクリル酸コポリマー（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、ヒドロキシ
プロピルセルロース、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、ステアリルアルコール
、カルナバ蝋、白蝋、グリセリルモノステアリン酸、グリセリルジステアリン酸
、グアルガム、キサンタンガム、およびキトサンが挙げられる。

【００３３】一つ以上の放出遅延剤を、催眠化合物と組み合わせ得、そして／または、催眠
化合物（例えば、結合剤と組み合わせて、およびペレット化される）を水、メタ
ノールまたはエタノールのような薬学的に受容可能な溶剤中で、一つ以上の放出
遅延剤を含む材料によりコーティングし得る。当該分野で公知の任意の噴霧器を
用いた噴霧とそれに続く硬化のような標準的な技術を用いてこのようなコーティ
ングを行い得る。望ましい放出特性を得るための放出遅延剤の使用方法は当該分
野で周知であり、そして特許および科学文献（例えば、米国特許第５，６７２，
３６０号、同第５，６９８，２２０号、および同第５，７８８，９８７号、なら
びにＥＰ９０８，１７７Ａ１を参照のこと）に十分に記載される。標準的実施
（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎ
ｔｓ（Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｉｌｅｒ編、第二版、Ａｍｅｒｉｃａ
ｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＴｈｅＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）、Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅｓＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｌｉｅ
ｂｅｒｍａｎ，ＬａｕｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編、第二版（Ｍａｒｃ
ｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＡｒｔｈｕｒＯｓｏｌ編、１５５３−１５９３
ページ（１９８０）参照。）に従って選択され得、そして使用され得る、可塑剤
、希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化補助剤、風味剤、流動促進剤、および着色剤
のような一つ以上の他成分の使用により、さらに、コーティングの物理的性質が
向上するということは当業者に明らかである。

【００３４】処方物は、溶液、カプセル、錠剤、ペレット、パッチ、エアロゾル、および粉
末を含む任意の適切な形態を取り得る。このような処方は、頬投与、舌下投与、
膜投与、粘膜投与、経皮投与、鼻内投与、吸入および直腸投与を含む、公知の任
意の手段による投与を意図する。好適には、処方物は経口送達を適用される。投
与の方法に依存して他の処方成分が望ましいくあり得ることが明らかである。非
経口、皮内、皮下または局所適用のための使用される処方物には、例えば（水の
ような）滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、
グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗微生物剤（例えば、
ベンジルアルコールおよびメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン
酸および硫酸ナトリウム）およびキレート剤（例えば、エチレンジアミンテトラ
酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば、酢酸、クエン酸、およびリン酸）が挙げ
られ得る。静脈投与の場合、適切なキャリアとしては、生理食塩水またはリン酸
塩類緩衝液（ＰＢＳ）および、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコールおよびそれらの混合物のような、濃厚剤および溶解剤を含む溶
液が挙げられ得る。さらに、他の薬学的に活性な成分および/または塩類、緩衝
剤および安定剤のような適切な賦形剤を、必要としない場合を除き、組成中に含
み得る。

【００３５】本明細書中で提供されるような放出プロフィールを有する処方物を調製するた
めに、望ましい速度論を有する活性成分の、徐放性放出を提供する任意の方法を
使用し得る。例えば、鎮静剤放出の一つ以上の急激な放出を提供するために、一
つ以上の薬物の豊富な領域（ｄｒｕｇ−ｒｉｃｈｒｅｇｉｏｎ）をポリマーマ
トリックス中に挿入し得る。血漿濃度を維持するために、さらなる活性成分をマ
トリックスに混合して、血漿中レベルの維持を提供し得る。薬物の豊富な領域を
作り出す方法およびマトリックスへと薬物を取り込む方法は周知であり、ＷＯ９
８／３６７３９に記載されるような、三次元印刷を用いる方法を含む。

【００３６】徐放性放出はまた、例えば、イオン交換ミクロスフェアを使用することで達成
され得る。このようなミクロスフェアを過負荷させて、活性成分の最初の脈動を
もたらし、次いで、イオン交換材料に結合した活性成分を放出する。このような
処方物中で使用する活性成分が塩の形態であるべきであること、およびイオン交
換物質がイオン化される場合、活性成分と相互作用するために適切な電荷（すな
わち、正に荷電した活性成分と共に用いるための負の電荷、負に荷電した活性物
質と共に用いるための正の電荷）を含むものであるべきことは明らかであろう。
当業者は容易に適切なイオン交換物質を選択することが可能であろう。噴霧乾燥
、コアセルべーションおよび乳化などの既知の方法を用いてイオン交換ミクロス
フェアを調製し得る。このような処方物の調製は、例えば、Ｄａｖｉｓら，Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｈｅｒｅａｎｄＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，
１９８４），Ｋｗｏｎら、Ｊ．ＣｏｌｌｏｉｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉ．
１４３：５０１，１９９１；Ｃｒｅｍｅｒｓら、Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲ
ｅｌ．１１：１６７，１９９０、Ｃｏｄｄｅら、Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒＲｅ
ｓ．１０：１７１５−１７１８，１９９０、およびＷＯ９４／２７５７６にて記
述されている。

【００３７】好適に、本明細書中で提供するような放出特性を持つ処方物には、単一の複数
ユニット形態中に複数の異なるユニットが含まれる。それぞれのユニットは、代
表的に、異なる放出特性を表す。例えば、処方物中には、２または３個のユニッ
トを含み得る。第一のユニットは、Ｔｍａｘ₁での血漿濃度まで上昇させるため
に、投与の際に活性成分を速やかに放出する即時放出（「ＩＲ」）ユニットであ
り得る。付随する成分は、Ｔｍｉｎで鎮静催眠化合物の血漿濃度が睡眠持続効果
を示す最低濃度以下に落ちないことを確実にするために、活性成分の放出延長を
もたらす持続放出ユニットであり得る。第二のユニットは、少なくともある部分
、第一のＩＲユニットと同様な急激なピークを示すものであるが、Ｔｍａｘ₂で
の血漿濃度を生じさせるために投与してから特定の時間経過後において活性成分
が放出される遅延性放出ユニットであり得る。さらなる、さらなる遅延性／徐放
性放出ユニットの使用もまた、適用し得、本発明の結果である血漿濃度プロフィ
ールが提供される。個々のユニットには、粉末、顆粒、および/またはペレット
処方物が含まれるが、好適にはペレットとして処方されることが望ましい。複数
ユニット用量形態は、例えば、圧縮錠剤または硬質ゼラチンカプセルであり得る
。

【００３８】速やかな放出投薬のために調剤される第一のユニットは、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、モノグリセリン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロー
ルモノオレエート、グリセロールモノブチレート、プルロニック系の界面活性ポ
リマー、界面活性性質を有する任意の他の好適な物質、または上記の任意の組み
合わせのような界面活性剤が含まれ得る。好適には、界面活性剤は、ラウリル硫
酸ナトリウムである。このユニット中の界面活性剤濃度範囲は、約０．０５から
約１０％（Ｗ／Ｗ）であり得る。合理的な円形のユニットを生じる任意の適切な
プロセスを経て、ペレット形態中の第一のユニットを調製し得る。このプロセス
は、例えば、単純な顆粒化とそれに続く篩分け、押し出し形成および球形整粒、
球状顆粒化、または結果として合理的大きさおよび強度のペレットを得ることが
可能な全ての凝集化プロセスであり得る。混合および非混合を考慮すると、好適
な形態はペレットであるが、ペレットのかわりにこの迅速放出ユニットを顆粒ま
たは粉末に調剤し得る。

【００３９】第一のペレットについて薬物および界面活性剤と共に添加、混合される物質は
、凝集化を引き起こさせるために十分な結合特性を有するべきである。このよう
な物質は、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌなど）、コーンスターチ、予めゼ
ラチン化したデンプン（Ｓｔａｒｃｈ１５００またはＮａｔｉｏｎａｌ１５
５１など）、ジャガイモデンプン、カルボキシメチル化デンプンナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチレンセルロース、エチルセルロ
ース、ならびに任意のセルロースエーテルであり得るが、これらに限定されない
。さらに、樹脂（例えばグアルガム）などの結合物質、アルギン酸塩、キトサン
、ゼラチンおよびゼラチン誘導体などの天然結合剤および誘導体もまた有用であ
る。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの合成ポリマー、アクリル酸誘導体（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ，Ｃａｒｂｏｐｏｌ，など）およびポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）もまた、本発明の目的のための結合剤およびマトリックス形成剤として
有用である。総量、または互いの組み合わせで個々のいずれかで、約１．０から
約６０．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するこれらの物質を有することは有用であ
り得る。好適には、そのような物質は、約３０から約５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で
存在すべきである。活性成分の溶解性を促進するために、これらのペレットに崩
壊剤を組み合わせることもまた望ましいものであり得る。この目的のために、架
橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋化カ
ルボキシメチル化デンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ，Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）
、架橋化ＰＶＰ（ＰｌａｓｄｏｎｅＸＬ）または錠剤分解物質特性を持つ任意
のその他の物質などの、任意の適切な錠剤分解物質を利用し得る。

【００４０】付加的ユニットが存在する場合、一般的に、持続性または長時間放出特性を持
つ。このユニットは、上記の全ての成分を望ましい放出特性に従って異なる割合
で有するべきである。このようなユニットを製造するプロセスは、中間放出ペレ
ットについての上記のようなプロセスであり得る。さらに、このユニットは、ペ
レットからの薬物放出をさらに制御し、薬物血漿濃度がＴｍｉｎでの睡眠を維持
するための最小有効濃度以下に低下しないように睡眠プロセスに渡る放出をもた
らす、ペレット表面に適用する制御コーティングが含まれ得る。この目的で使用
される物質は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、
ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその他の任意のセルロ
ースエーテル、ならびに、エタクリン酸およびメタクリン酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
）のコポリマー、または他の任意のアクリル酸誘導体（Ｃａｒｂｏｐｏｌなど）
を使用し得るがこれらに限らない。さらに、腸溶性コーティング物質もまた、単
独、または一つ以上の上記非−ｐＨ感受性コーティング物質と組み合わせてのい
ずれかで用いられ得る。腸溶性コーティング物質には、フタル酸ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよび全てのセルロースエーテルのフタル酸エステル、な
らびにアクリル酸誘導体のフタル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）および酢酸フ
タル酸セルロースが含まれるがこれらに限定されない。表面コーティングする際
に、約１．０％（Ｗ／Ｗ）から約２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲でこれらのコーティン
グ物質を用い得る。好適には、これらのコーティング物質は、約２．０％から約
１２．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲であるべきである。

【００４１】徐放性処方物の第二のユニットは、定性的に第一のユニットと同様であり、上
記製造プロセスにより生産し得る。しかしながら、このようなユニットは、下部
ＧＩ管のｐＨにおいて崩壊する内部成分（例えば、腸溶性、またはｐＨ感受性物
質）を有し得る。この物質には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、さらなる任意のフタル酸セルロースエーテル、任意
のアクリル酸誘導体フタル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）のような物質、ならびに、セ
ラック、ゼインまたはその他のような任意の腸溶性コーティング物質が含まれ得
るがこれらに限定されない。このユニット中でこのような物質濃度は、約１．０
％から約１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲であり、好適には、この物質の濃度は、約２．
０％から１０％（Ｗ／Ｗ）の範囲である。適切なコーティング物質は、それに関
連する著しいｐＨ感受性を持ち得るということを除いて、追加的ユニットをコー
ティングする場合と同様であり得る。より具体的に言うと、上記で挙げたｐＨ感
受性または腸溶性コーティング物質を用いて、単独または上記の任意のコーティ
ング物質と組合せてのいずれかで、このユニットをコーティングすることが望ま
しい。このユニットのコーティング物質濃度は、約１．０％から約１５．０％（
Ｗ／Ｗ）の範囲、好適には、物質濃度は、約２．０％から約１２．０％（Ｗ／Ｗ
）であるべきである。

【００４２】上記ユニットの各々（これらの全ては、好ましくは、ペレットである）は、指
定された処方と関連したそれ自身の溶解プロフィールを有するべきである。本発
明で選択した処方に依存して、各々のペレットの正確な割合を調節する必要があ
り得る。一般的に、処方物中の、第一ユニット量の量は、約３０％から約７０％
の範囲である。投薬形態における追加的ユニットの量は、好適には約０から約２
０％の範囲である。第二ユニット量は、好ましくは、約３０％から約７０％の範
囲である。その処方物の放出プロフィールを、例えば、コーティングの厚さを変
化させること、使用した放出遅延剤を変更すること、コーティング成分の相対量
を変えること、さらなる成分を含むこと、または製造方法を改変することによっ
て調節し得る。放出特性を調節するこのようなパラメーターの多様性は、当該分
野において既知である。

【００４３】血漿濃度の時間変化を調べるために、血漿濃度、ＴｍａｘおよびＴｍｉｎを周
知の方法を用いて決定し得る。簡潔に言うと、投薬の期間にわたり、ある時間間
隔で患者から血液試料を採取する。次に、催眠化合物の血漿中レベルを測定する
ためにサンプルを試験する。血漿濃度レベルを測定するために、ＥＬＩＳＡ、Ｒ
ＩＡまたはＵＶ，蛍光、質量分析または電気化学システムなどの任意の適切な検
出システムと連結したクロマトグラフィー（例えば、ガス−液体クロマトグラフ
ィーまたは高圧液体クロマトグラフィー）など、任意の適切な解析を利用し得る
。

【００４４】上記のように、処方物は、活性鎮静催眠化合物またはその前駆体を含み得る。
それぞれの場合において、測定した血漿中レベルは活性鎮静催眠化合物の血漿濃
度である。活性化合物を含む処方物について、その処方物中に含まれる鎮静催眠
剤を検出するようにアッセイを設計する。活性化合物を生じるように代謝される
前駆体を含む処方物については、活性代謝物をアッセイする。周知の技術を用い
て活性代謝物を同定し得る。

【００４５】催眠活性を調べるために、任意の種々の標準的解析を使用し得る。例えば、Ｅ
ＥＧ測定、自覚症状報告、視覚的アナログスケール（ｖｉｓｕａｌａｎａｌｏ
ｇｕｅｓｃａｌｅ）、臨界フリッカ融合（ｃｒｉｔｉｃａｌｆｌｉｃｋｅｒ
ｆｕｓｉｏｎ）、Ｓａｌｆｏｒｄトラッキング、動揺試験、睡眠効果、睡眠徴
候までの時間、覚醒までの時間、覚醒回数および／または睡眠構成のような試験
を用いて催眠活性を評価し得る。

【００４６】ＮＢＩ−３４０６０について、血漿中レベルをアッセイするための好適な方法
は、ＨＰＬＣ手順である。この方法はまた、最初の不活性代謝物Ｎ−［３−［
３−（２−チエニルカルボニル）−ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン−７
−イル］−フェニルアセトアミドの検出を可能とし、そしてこの方法は４−６ま
での半減期についての低用量で処置した患者から採取した試料中のＮＢＩ−３４
０６０を検出するのに十分に感受性である。簡潔に述べると、血漿試料（例えば
、１００？ｌ）を希釈（例えば、１：４）し、内部標準と組み合わせる。この混
合物をボルテックスし、そして透明な上清を得るために遠心分離する。次に、試
料を乾燥するまで蒸発させ、ＨＰＬＣに適した緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、
ｐＨ６．８）で再溶解する。次いで、この試料（例えば、５０μｌ）を適切な状
態下で注入し得る。例えば、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＺｏｒｂａｘ，
Ｃ８，４．６Ｘ１５０ｍｍカラム、次いで以下に示すクロマトグラフィーの条件
下で行い得る：方法の種類：イソクラティック移動相：４０％ＡＣＮ；６０％リン酸緩衝液移動相流速：１．０ｍｌ／分検出：蛍光検出励起波長：３４５ｎｍ発光波長：４６０ｎｍこれらの条件下にて、概算の保持時間は、代謝物の場合で４．８分、ＮＢＩ−３
４０６０の場合で５．８分である。

【００４７】図１は、本明細書中で記載される処方物の代表的な放出特性を例示する。図１
を参照すると、Ｔｍａｘ₁が、投与から約１時間後に起こり、Ｔｍｉｎが投与か
ら約２時間後に、およびＴｍａｘ₂が投与から約３時間後に起こる。さらなる例
示的放出プロフィールを下記の実施例で明らかにする。

【００４８】催眠剤処方物は、通常、望ましくない副作用を最小にする一方で、治療の面で
有用な効果を示するために調剤および投与する。許容可能な副作用の数および程
度は、その組成物を投与される状態に依存する。組成物の中の活性成分濃度は、
その成分に対する吸収、不活化および排泄速度、投与間隔および投与量、ならび
に当業者が容易に決定し得る他の要因に依存する。

【００４９】本明細書中で提供される鎮静催眠処方物を、不眠症、不安および痙攣のような
状態の治療に使用し得る。標準的な臨床基準を用いて、そのような状態に罹患し
た患者を容易に診断し得る。同様の放出プロフィールを有する他の活性成分を含
む処方物を、そのような放出プロフィールが、望ましいとされる任意の疾患状態
を処置するために使用され得るということが当業者に理解される。代表的には、
そのような状態は、薬物の夜間放出延長が望ましい状態である。本明細書中で提
供されるような処方物を、患者に対して、そのような状態を治療または防ぐため
に単独または他の治療と組み合わせて投与し得る。

【００５０】適正な投薬および適切な投与期間および投与頻度は、使用される催眠化合物の
性質、患者の症状の型および重篤度、および投与の方法のような因子により決定
される。一般的に、適切な投薬および処置養生法は、治療的および／または予防
的利益をもたらすために十分な量（つまり、症状を寛解させる量か、または状態
の処置、遅延、または予防する量）で本処方物が提供される。公知の試験プロト
コールを用いて、または当該分野で公知のモデル系における組成物を試験しその
結果から推定することによって、的確な投薬および治療期間を経験的に決定し得
る。公知の試験プロトコールには、ＥＥＧ試験、自覚症状報告、視覚的アナログ
スケール、臨界フリッカ融合、Ｓａｌｆｏｒｄトラッキング、動揺試験、睡眠効
果、睡眠徴候までの時間、覚醒までの時間、覚醒回数および／または睡眠構成を
調べるような試験が含まれるがこれらに限定されない。緩和されるべき症状の重
篤度によってもまた投与量を変更し得る。一般的に、効果的治療を十分にもたら
す最小投与量を使用することが望ましい。治療の有効性を評価するために、（分
析的または行動学的／心理測定的であり得る）治療または予防する状態に適した
解析を用いて患者をモニターし得る。そのようなアッセイは当業者に対して明ら
かであり、そして任意の特定の被験体について、その個人の必要性に応じた時間
にわたり特別な投薬養生法を調整し得る。ＮＢＩ−３４０６０について、適した
臨床用量は、一般的に、１−１００ｍｇ、好適には、５−６０ｍｇであり、より
好適には、２５−５０ｍｇであり、総用量は使用される処方および達成すべき治
療結果に依存する。

【００５１】以下に示す実施例は、例示の目的で提供され、限定を目的としない。

【００５２】（実施例）（実施例１〜２９）（徐放性処方物の調製）この実施例は、ＮＢＩ−３４０６０を含む代表的な徐放性処方物の調製を例示
する。

【００５３】

【表１】各ユニットを、薬物物質と他のペレット形成賦形剤とを合わせることによって
、ペレットとして処方し得る。すべての成分を分配し、計量し、ふるいにかけ、
そして適切な大きさのブレンダーに加える。これらの成分を混合し、均一な湿っ
た塊が形成されるまで、水または他の適切な溶媒を加える。この湿った塊を、適
切な押し出し装置を用いて、穴の開いたスクリーンを通して押し出す。押し出し
物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）を、球形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）（これは、
押し出し物を、均一な球状のペレットに変形させる）でさらに加工する。このペ
レットを、適切なオーブン内のトレーで乾燥させるか、あるいは他の適切な流動
床乾燥装置を用いて乾燥させる。

【００５４】コーティングしたユニットについては、コーティング賦形剤を分配し、計量し
、適切な大きさの容器に加える。この混合物を、均一な分散物が形成されるまで
攪拌する。適切な流動床コーティング装置を用いて、このペレットを流動床装置
内に配置する。このペレットをコーティング懸濁液でコーティングし、同時に乾
燥させる。

【００５５】最終投薬形態を構築するために、種々のユニット（上記の分類のうちの１〜３
個からの１以上のペレット）を、適切なカプセル充填装置を用いて、硬質ゼラチ
ンカプセルに正確な比で充填する。１つのこのような投薬形態においては、実施
例１のペレットは、実施例１３のペレットと１：１の比で組み合わされる。実施
例１および１３のペレットを、適切な乾燥ブレンダー中で混合する。錠剤の圧縮
および滑沢化を促進するために、さらなる成分（例えば、ＭＣＣおよびステアリ
ン酸マグネシウム）を加える。この混合物をブレンドし、この混合物を適切な錠
剤プレスで圧縮する。

【００５６】（実施例３０）（代表的なＩＲ／遅延放出ＩＲ処方物）本実施例は、デュアルＩＲ処方物（すなわち、２０ｍｇＩＲおよび２時間遅
れの２０ｍｇＩＲ）を利用した、錠剤形態の本発明の好ましい鎮静催眠処方物
を例示する。

【００５７】

【表２】（実施例３１）（代表的な血漿プロフィールＩＲ／遅延放出ＩＲ処方物）本実施例は、２．３時間の半減期を有する鎮静催眠化合物と比較した、１．３
時間の半減期を有する本発明の代表的な鎮静催眠化合物のシミュレートした血漿
プロフィールを例示する。この実験において、市販の血漿プロフィーリングソフ
トウェア（ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ^TM）（ＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓＰｌｕｓＩ
ｎｃ．，ＣＡ）を使用して、１２人の健康な男性ヒト被験体において測定したＮ
ＢＩ−３４０６０のインビボ血漿濃度に基づいて、種々の徐放性プロフィールの
および薬物動態学的パラメータ効果をシミュレートした。１．３〜２．３時間の
半減期の調節は、１５９．２５Ｌ（すなわち、被験体の体重を７０ｋｇと仮定し
て、２．２７５Ｌ／ｋｇ）に保持した分布容積（Ｖｄ）を有する、一区画の薬物
動態学的モデルにおいて、クリアランス（ＣＬ）を変化させることによって行っ
た。このことより、より低いＣＬ薬物は、より高いＣＬ薬物と同じ組織に分布し
、その結果すべての半減期の変化は、容積の差ではなく代謝および／または腎臓
クリアランスにおける差のためであったことが想定される。２つの経口血漿濃度
−時間ファイル（ＮＢＩ−Ｔａｒｇｅｔ−Ｈｉ．ｏｐｄおよびＨＢＩ−Ｔａｒｇ
ｅｔ−Ｌｏ．ｏｐｄ）を、血漿濃度−時間点標的（図２、３、４および５におい
て四角で示される）として役立てて、作製した。高い標的についてのＴｍａｘ₂
に対する必要条件は、１００％のＴｍａｘ₁において設定した。

【００５８】（Ａ）ＮＢＩ−Ｔａｒｇｅｔ−Ｈｉ．ｏｐｄファイルについて：（ａ）Ｔ_max1＝０．５時間において１３ｎｇ／ｍＬ（ｂ）２時間および３時間において８ｎｇ／ｍＬ（ｃ）Ｔ_max2＝４．０時間において１３ｎｇ／ｍＬ（ｄ）６時間において５．２ｎｇ／ｍＬ（ｅ）８時間において３ｎｇ／ｍＬ（Ｂ）ＮＢＩ−Ｔａｒｇｅｔ−Ｌｏ．ｏｐｄファイルについて：（ａ）Ｔ_max1＝１時間において１２ｎｇ／ｍＬ（ｂ）２時間および３時間の時点において６ｎｇ／ｍＬ（ｃ）Ｔ_max2＝４時間において１０．４ｎｇ／ｍＬ（ｄ）６時間において５ｎｇ／ｍＬ（ｅ）８時間において２ｎｇ／ｍＬ図２Ａおよび３Ａは、１．３時間の半減期を有する本発明の鎮静催眠化合物を
用いて達成される血漿濃度を図示する。図２Ａは、「標的の高い」プロフィール
（５０ｍｇ投薬量）を図示し、図３Ａは、標的の低いプロフィール（４５ｍｇ投
薬量）を図示する。図２Ｂおよび３Ｂは、それぞれ図２Ａおよび３Ａの処方物に
ついて計算した対応する溶解曲線を図示する。同様に、図４Ａおよび５Ａは、２
．３時間の半減期を有する、本発明の範囲外の鎮静催眠化合物を用いて達成され
る血漿濃度を図示する。図４Ａは、「標的の高い」プロフィール（４１ｍｇ投薬
量）を図示し、図５Ａは、標的の低いプロフィール（３５ｍｇ投薬量）を図示す
る。図４Ｂおよび５Ｂは、それぞれ図４Ａおよび５Ａの処方物について計算した
対応する溶解曲線を図示する。この目的のために、本発明のパルス状の血漿濃度
プロフィールは、２．３時間の半減期を有する鎮静催眠化合物を用いては達成さ
れ得ないことに注目すべきである。最も著しくは、血漿濃度は、投与後６時間に
おいて十分に高いが、ｔ１／２＝２．３時間の処方物においてかなり少ない化合
物が利用された場合においてさえ、投与後８時間までに十分に低いレベルにまで
落ちない。

【００５９】（実施例３２）（ラージスケール合成によるＮＢＩ−３４０６０の調製）上記のように、ＮＢＩ−３４０６０は、公知の技術（例えば、米国特許第４，
５２１，４２２号に開示される技術）に従って作製され得る。その特許において
は、以下の反応スキームに示されるように、適切に置換されたピラゾール（ａ）
を、適切に置換された３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（ｂ）と反
応させる：

【００６０】

【化４】種類Ｉは上記の通りであり、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆が水素であり、Ｒ₃がチエニルで
あり、そしてＲ₇が２−（Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ₃）フェニルである場合に、ＮＢＩ
−３４０６０を生じる。

【００６１】この実施例は、図６に図示され、以下に要約されるような集束合成による、Ｎ
ＢＩ−３４０６０のラージスケール合成をより詳細に例示する。

【００６２】（工程１：？−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−２−プロペン−１−
オン）

【００６３】

【化５】２−アセチルチオフェン（４．０ｋｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（７．０ｋｇ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびトルエン（
１６Ｌ；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）の混合物を還流にて加熱する。メタノール
が形成したら、それを蒸留によって除去する。一晩加熱後、薄層クロマトグラフ
ィーを使用して、反応が完了したか否かを決定し得る。反応が完了していない場
合、メタノールを連続的に蒸留しながら、さらに１．５ｋｇのジメチルホルムア
ミドジメチルアセタールの添加によって、反応を完了させ得る。反応混合物を室
温まで冷却し、濾過によって固体を収集する。フィルターケーキをヘキサン（６
Ｌ）で洗浄し、そして乾燥して、５．１７１ｋｇの生成物（９０％収率）を得る
。この物質は、薄層クロマトグラフィー分析［Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）；
出発物質Ｒ_f＝０．６５；生成物Ｒ_f＝０．１２］によって、次の反応に適切
である。

【００６４】（工程２：５−（２−チエニル）イソキサゾール）

【００６５】

【化６】５０Ｌフラスコに、？−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−２−プロペン−１−オン（５．１７１ｋｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｋｇ；Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）およびメタノール（２０Ｌ；Ｂａｒｔｏｎ）を充填する。この混
合物を窒素下で還流にて３時間加熱し、この時点で薄層クロマトグラフィー分析
を使用して、この反応が完了したことを確認し得る。この反応混合物を冷却し、
ロータリーエバポレーターでメタノールを除去する。残渣を水（１０Ｌ）とジク
ロロメタン（１０Ｌ；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）との間で分配する。有機相を単離し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、この溶液を
減圧下で濃縮して、生成物を暗黄色油状物（４．３１３ｋｇ、９８％収率）とし
て得る。この物質は、ＴＬＣ［ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）；出発物質Ｒ_f
＝０．１２；生成物Ｒ_f＝０．６３］上で単一のスポットとして現れる。

【００６６】（工程３：？−［（ジメチルアミノ）メチレン］−？−オキソ−２−チオフェ
ンプロパンニトリル）

【００６７】

【化７】トルエン（１２Ｌ；Ｂａｒｔｏｎ）中の５−（２−チエニル）イソキサゾール
（４．３ｋｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．１ｋｇ；
Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の混合物を、還流にて加熱する。メタノールが形成した場
合、これを蒸留によって除去する。反応混合物から固体が形成する。この反応混
合物を冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（８Ｌ；ＶａｎＷａｔｅｒｓ）で
希釈する。沈殿を濾過によって収集し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で
洗浄する。この固体をアセトン（１０Ｌ；Ｂａｔｒｏｎ）およびヘキサン（１０
Ｌ；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）でスラリー状にし、次いで濾過し、ヘキサン（
４Ｌ）で洗浄する。減圧下で乾燥後、５．１２４ｋｇの？−［（ジメチルアミノ
）メチレン］−？−オキソ−２−チオフェンプロパン−ニトリル（８７％収率）
を得る。

【００６８】（工程４：（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（ｐｙｒｏａｚｏｌ）−４−イル
）−２−チエニルメタノン）

【００６９】

【化８】エタノール（２０Ｌ；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）中のアミノグアニジンニト
レート（３．０ｋｇ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と？−［（ジメチルアミノ）−メチ
レン］−？−オキソ−２−チオフェンプロパンニトリル（３６１８ｇ）との反応
混合物に、１０Ｎ水酸化ナトリウムの水溶液（２３６７ｍｌ；ＶａｎＷａｔ
ｅｒｓ）を加える。この反応混合物を還流にて６時間加熱し、次いでロータリー
エバポレーターで溶媒を除去する。水（２５Ｌ）を残渣に加え、沈殿が形成する
。この物質を濾過によって収集し、乾燥して、１．３２４ｋｇの所望の物質を得
る。水性母液のｐＨを、濃塩酸（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）で７．６に調整す
る。第２の収穫（ｓｅｃｏｎｄｃｒｏｐ）の物質が沈殿する。この物質（２．
１５５ｋｇ）は、第１の収穫の生成物よりも低い純度を有することがわかる。２
つの収穫の生成物を合わせて、２０Ｌの酢酸エチル／ヘキサン（１：１）でスラ
リー状にする。固体を収集し、４Ｌのヘキサンで洗浄する。物質をスラリー状に
し、１５Ｌのジクロロメタンで洗浄し、濾過し、次いで１２Ｌのジクロロメタン
で２回洗浄する。この物質を濾過し、真空下で４０？Ｃで乾燥し、２．４ｋｇの
（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チエニルメタノン（７０％
収率）を得る。この生成物は、ＨＰＬＣによって９８％（面積）よりも高い純度
であることがわかる。

【００７０】（工程５：Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニ
ル］フェニル］アセトアミド）

【００７１】

【化９】３−アセトアミドアセトフェノン（３ｋｇ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール（７Ｌ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびトルエン
（１２Ｌ；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）の混合物を還流にて加熱し、メタノール
が形成したら、それを収集する。この混合物を一晩加熱し、この時間の間に沈殿
が形成する。反応をＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：出発物質Ｒ_f＝０．４６；生成
物Ｒ_f＝０．１０）によってモニターし、反応が完了したことを確認し得る。
反応混合物を冷却し、固体を濾過によって収集する。このケーキをヘキサン（４
Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥して、３．７７ｋｇ（９５％収率）の淡黄色粉末を得
る。

【００７２】（工程６：Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニ
ル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド）

【００７３】

【化１０】Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニ
ル］アセトアミド（３．７７ｋｇ）をジメチルホルムアミド（２０Ｌ；Ｖａｎ
Ｗａｔｅｒｓ）中に懸濁し、この混合物を氷浴で冷却する。水素化ナトリウム（
８０８ｇ、６０％分散物；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下でこの懸濁液に加
える。水素化物の添加の間、反応混合物の温度を１０？Ｃ未満に維持する。添加
が終了した後、この混合物を１時間攪拌し、次いで、温度を１０？Ｃ未満に維持
しつつ、ヨウ化メチル（２．４６ｋｇ）をゆっくり加える。反応混合物を一晩攪
拌し、室温になるようにする。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、９７．７％の生成
物および約２．３％の出発物質を示す。ヨウ化メチル（５３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ
）を添加し、引き続き攪拌（５時間）しても、この比率は変化しない。この反応
混合物を、１Ｌの水を加えることによってクエンチする。この混合物をヘキサン
（２×４Ｌ）で粉砕し、ヘキサンを捨てる。ＤＭＦのほとんどを減圧下で除去す
る。残渣を水（６Ｌ）で希釈し、生成物を塩化メチレン（２０Ｌ；Ｂａｒｔｏｎ
）で抽出する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレー
トして固体を得る。この物質をヘキサン（１５Ｌ）および酢酸エチル（１５Ｌ）
で粉砕する。このスラリーを室温まで冷却し、濾過し、ヘキサン（０．５Ｌ）で
洗浄した。この物質は、ＨＰＬＣ（面積％）によって、約９１％の生成物のみで
あることがわかる。この物質をカラムクロマトグラフィーによって精製する。こ
の物質を塩化メチレンに溶解し、シリカ（約１８ｋｇ）のパッドを通過させる。
溶出液の極性を、酢酸エチル（Ｂａｒｔｏｎ）を加えることによって漸進的に増
加させる。最終的に、カラムを酢酸エチルで流す。この様式で、２．４ｋｇのＮ
−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］
−Ｎ−メチルアセトアミドを、ＨＰＬＣ（面積％）による９８．０５％の純度で
得る。

【００７４】（工程７：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［３−（２−チエニルカルボニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル］アセトアミド）

【００７５】

【化１１】５０リットルフラスコに、１．９３６ｋｇの（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）−２−チエニルメタノン、２．４５０ｋｇのＮ−［３−［３−（ジ
メチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル−Ｎ−メチルアセトア
ミドおよび３３．３ｋｇの酢酸（ＶａｎＷａｔｅｒｓ）を充填する。反応混合
物を還流にて６時間加熱する。温度を約４５？Ｃに維持しつつ、この反応混合物
を減圧下でエバポレートして残渣とする。この残渣を塩化メチレン（８Ｌ；Ｓｐ
ｅｃｔｒｕｍ）に溶解し、次いで３２Ｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルを加える
ことによって沈殿させる。この固体を濾過によって単離し、そしてケーキを少量
（３．６Ｌ）のメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＶａｎＷａｔｅｒｓ）で洗浄す
る。この固体を、ヘキサン（２０Ｌ）と酢酸エチル（２０Ｌ）との混合物に懸濁
し、還流にて５分間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によっ
て単離する。このケーキを少量（６Ｌ）のヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗
浄する。この物質を熱い塩化メチレン（１７Ｌ）に溶解し、次いでこの生成物を
、ヘキサン（１７Ｌ）を加えることによって沈殿させる。この混合物を室温まで
冷却し、固体を濾過によって収集する。この固体を、種々の公知の溶媒のうちの
任意の１つからの結晶化および／または洗浄技術によってさらに精製し得る。

【００７６】前述より、本発明の特定の実施形態が例示の目的で本明細書中に記載されてき
たが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得る
ことは明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定さ
れる以外には限定されない。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明に従う“パルス状”血漿プロフィールをもたらす本発明の処方
物投与後の時間に対する血漿レベルを例示するグラフである。

【図２Ａ】図２Ａは、半減期が１．３時間である鎮静催眠化合物（ＮＢＩ−３４０６０）
の予想血漿濃度を例示する。

【図２Ｂ】図２Ｂは、半減期が１．３時間である鎮静催眠化合物（ＮＢＩ−３４０６０）
の対応する計算上の溶解曲線を例示する。

【図３Ａ】図３Ａは、半減期が１．３時間である鎮静催眠化合物（ＮＢＩ−３４０６０）
の予想血漿濃度を例示する。

【図３Ｂ】図３Ｂは、半減期が１．３時間である鎮静催眠化合物（ＮＢＩ−３４０６０）
の対応する計算上の溶解曲線を例示する。

【図４Ａ】図４Ａは、２．３時間の半減期を持つ、本発明の範囲外の鎮静催眠剤化合物を
用いた場合の予想血漿濃度を例示する。

【図４Ｂ】図４Ｂは、２．３時間の半減期を持つ、本発明の範囲外の鎮静催眠剤化合物の
対応する計算上の溶解曲線を例示する。

【図５Ａ】図５Ａは、２．３時間の半減期を持つ、本発明の範囲外の鎮静催眠剤化合物を
用いた場合の予想血漿濃度を例示する。

【図５Ｂ】図５Ｂは、２．３時間の半減期を持つ、本発明の範囲外の鎮静催眠剤化合物の
対応する計算上の溶解曲線を例示する。

【図６】図６は、ＮＢＩ−３４０６０の代表的なラージスケール合成を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月３１日（２００１．１０．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１７】

【化１】ＮＢＩ−３４０６０は、黄白色から黄色を呈し、ほとんど静電気を有さない非
流動性粉末である。この化合物は、脂溶性（ｌｏｇＤ分配係数＝１．７３）で、
およそ２０−３０μｇ／ｍｌで水に溶解し、その結果ｐＨがおよそ８．０となる
。当業者に公知である化学合成技術を使用してＮＢＩ−３４０６０を調製し得る
。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３２】適切な放出遅延剤としては、アクリルまたは他のポリマー、アルキルセルロー
ス、セラック、ゼイン、硬化植物油、硬化ヒマシ油、および上記物質の任意の混
合物が挙げられるが、これらに限定されない。市販の多くの放出抑制ポリマー類
が存在する。例えば、エチルセルロースの水性分散液（例えば、Ａｑｕａｃｏａ
ｔ（登録商標）、ＦＭＣＣｏｒｐ．（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）より
入手可能、またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｏｎ，Ｉｎｃ（
ＷｅｓｔＰｏｉｎｔ，ＰＡ）より入手可能、およびアクリルレジンラッカー（
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）拡散液（ＲｐｈｍＰｈａｒｍａ））を
容易に入手可能である。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグ
リコール酸、ポリオルソエステル、ポリ乳酸および当業者に公知である他の物質
のような、他の生体内分解性の生体適合性ポリマーもまた使用し得る。好適な放
出遅延剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ポリ（エチルアクリレートメチルメタクリレート）、メタクリル酸コポリマー（
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー（ｃａｒｂｏ
ｍｅｒ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーン
スターチ、ステアリルアルコール、カルナバ蝋、白蝋、グリセリルモノステアリ
ン酸、グリセリルジステアリン酸、グアルガム、キサンタンガム、およびキトサ
ンが挙げられる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４６】ＮＢＩ−３４０６０について、血漿中レベルをアッセイするための好適な方法
は、ＨＰＬＣ手順である。この方法はまた、最初の不活性代謝物Ｎ−［３−［
３−（２−チエニルカルボニル）−ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン−７
−イル］−フェニルアセトアミドの検出を可能とし、そしてこの方法は４−６ま
での半減期についての低用量で処置した患者から採取した試料中のＮＢＩ−３４
０６０を検出するのに十分に感受性である。簡潔に述べると、血漿試料（例えば
、１００μｌ）を希釈（例えば、１：４）し、内部標準と組み合わせる。この混
合物をボルテックスし、そして透明な上清を得るために遠心分離する。次に、試
料を乾燥するまで蒸発させ、ＨＰＬＣに適した緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、
ｐＨ６．８）で再溶解する。次いで、この試料（例えば、５０μｌ）を適切な状
態下で注入し得る。例えば、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＺｏｒｂａｘ，
Ｃ８，４．６Ｘ１５０ｍｍカラム、次いで以下に示すクロマトグラフィーの条件
下で行い得る：方法の種類：イソクラティック移動相：４０％ＡＣＮ；６０％リン酸緩衝液移動相流速：１．０ｍｌ／分検出：蛍光検出励起波長：３４５ｎｍ発光波長：４６０ｎｍこれらの条件下にて、概算の保持時間は、代謝物の場合で４．８分、ＮＢＩ−３
４０６０の場合で５．８分である。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００７５】

【化１１】５０リットルフラスコに、１．９３６ｋｇの（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）−２−チエニルメタノン、２．４５０ｋｇのＮ−［３−［３−（ジ
メチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル−Ｎ−メチルアセトア
ミドおよび３３．３ｋｇの酢酸（ＶａｎＷａｔｅｒｓ）を充填する。反応混合
物を還流にて６時間加熱する。温度を約４５℃に維持しつつ、この反応混合物を
減圧下でエバポレートして残渣とする。この残渣を塩化メチレン（８Ｌ；Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍ）に溶解し、次いで３２Ｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルを加えるこ
とによって沈殿させる。この固体を濾過によって単離し、そしてケーキを少量（
３．６Ｌ）のメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＶａｎＷａｔｅｒｓ）で洗浄する
。この固体を、ヘキサン（２０Ｌ）と酢酸エチル（２０Ｌ）との混合物に懸濁し
、還流にて５分間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によって
単離する。このケーキを少量（６Ｌ）のヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄
する。この物質を熱い塩化メチレン（１７Ｌ）に溶解し、次いでこの生成物を、
ヘキサン（１７Ｌ）を加えることによって沈殿させる。この混合物を室温まで冷
却し、固体を濾過によって収集する。この固体を、種々の公知の溶媒のうちの任
意の１つからの結晶化および／または洗浄技術によってさらに精製し得る。

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者シエル，ダブリュー．ジェイアメリカ合衆国カリフォルニア 92130，サンディエゴ，ブルックバーンドライブ 4844 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA44 AA67 AA94 BB01 CC01 DD46 DD57 EE09 EE11 EE16 EE31 EE32 EE38 FF31 4C086 AA01 CB01 CB05 MA01 MA05 MA35 MA36 MA37 MA52 MA57 NA12 ZA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】徐放性処方物であって、以下：（ａ）鎮静催眠化合物またはインビボで代謝されて鎮静催眠化合物を生成する
その前駆体であって、ここで該化合物は、０．１〜２時間の範囲の平均血漿半減
期を有する、化合物またはその前駆体；ならびに（ｂ）少なくとも１つの放出遅延剤であって、該処方物の患者への投与の後に
該患者が以下の順序で以下：（ｉ）投与後０．１〜２時間の範囲にある、該鎮静催眠化合物の第１最大血
漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ₁）；（ｉｉ）２〜４時間の範囲にある、該鎮静催眠化合物の最小血漿濃度までの
時間（Ｔｍｉｎ）であって、ここでＴｍｉｎにおける該鎮静催眠化合物の血漿濃
度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃度の８０％未満である、時間；（ｉｉｉ）投与後３〜５時間の範囲の、該鎮静催眠化合物の第２最大血漿濃
度までの時間（Ｔｍａｘ₂）であって、ここでＴｍａｘ₂における該鎮静催眠化合
物の血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃度の８０％〜１５０％である、時間
；（ｉｖ）Ｔｍａｘ₂における血漿濃度の少なくとも２０％の、投与後６時間
における該鎮静催眠化合物の血漿濃度；および（ｖ）Ｔｍａｘ₂における血漿濃度の２０％以下、好ましくは１５％以下の
、投与後８時間における該鎮静催眠化合物の血漿濃度、を有するような、放出遅延剤、を含有する、徐放性処方物。
【請求項２】Ｔｍａｘ₁が０．２５〜１時間の範囲である、請求項１に記
載の徐放性処方物。
【請求項３】Ｔｍａｘ₁が約１時間である、請求項１に記載の徐放性処方
物。
【請求項４】Ｔｍｉｎにおける血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃度
の７０％未満である、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項５】Ｔｍｉｎにおける血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃度
の６０％未満である、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項６】Ｔｍｉｎにおける血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃度
の５０％未満である、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項７】Ｔｍｉｎにおける血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃度
の４０％未満である、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項８】Ｔｍｉｎが約２．５〜３．５時間である、請求項１に記載の
徐放性処方物。
【請求項９】Ｔｍｉｎが約３時間である、請求項１に記載の徐放性処方物
。
【請求項１０】Ｔｍａｘ₂における血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃
度の９０％〜１４０％の範囲にある、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項１１】Ｔｍａｘ₂における血漿濃度が、Ｔｍａｘ₁における血漿濃
度の１００％〜１３０％の範囲にある、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項１２】Ｔｍａｘ₂が４〜５時間の範囲である、請求項１に記載の
徐放性処方物。
【請求項１３】Ｔｍａｘ₂が約４時間である、請求項１に記載の徐放性処
方物。
【請求項１４】投与後６時間において、前記鎮静催眠化合物の血漿濃度が
、Ｔｍａｘ₂における血漿濃度の３０％を超える、請求項１に記載の徐放性処方
物。
【請求項１５】投与後６時間において、前記鎮静催眠化合物の血漿濃度が
、Ｔｍａｘ₂における血漿濃度の４０％を超える、請求項１に記載の徐放性処方
物。
【請求項１６】投与後８時間において、前記鎮静催眠化合物の血漿濃度が
、Ｔｍａｘ₂における血漿濃度の１５％未満である、請求項１に記載の徐放性処
方物。
【請求項１７】前記鎮静催眠化合物が、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［
２−チエニルカルボニル］−ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン−７−イル
｝−フェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項１８】Ｔｍａｘ₁におけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、５
ｎｇ／ｍＬを超える、請求項１７に記載の徐放性処方物。
【請求項１９】Ｔｍａｘ₁におけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、５
ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項１７に記載の徐放性処方物。
【請求項２０】Ｔｍａｘ₁におけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、７
．５〜１５ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項１７に記載の徐放性処方物。
【請求項２１】Ｔｍａｘ₁におけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、１
０〜１３ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項１７に記載の徐放性処方物。
【請求項２２】ＴｍｉｎにおけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、３ｎ
ｇ／ｍＬを超える、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項２３】ＴｍｉｎにおけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、４ｎ
ｇ／ｍＬを超える、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項２４】ＴｍｉｎにおけるＮＢＩ−３４０６０の血漿濃度が、５ｎ
ｇ／ｍＬを超える、請求項１に記載の徐放性処方物。
【請求項２５】前記鎮静催眠化合物がザレプロンである、請求項１に記載
の徐放性処方物。
【請求項２６】請求項１に記載の徐放性処方物であって、ここで少なくと
も１つの放出遅延剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ポリ（エチルアクリレートメチルメタクリレート）、メタクリル酸コポリマ
ー（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、ステア
リルアルコール、カルナウバろう、白ろう、モノステアリン酸グリセリル、ジス
テアリン酸グリセリル、グアーガム、キサンタンガムおよびキトサンからなる群
より選択される、徐放性処方物。
【請求項２７】請求項１に記載の徐放性処方物であって、ここで該処方物
は、投与後０．１〜２時間でＴｍａｘ₁を生じる第１即時放出（ＩＲ）ユニット
；および投与後３〜５時間でＴｍａｘ₂を生じる遅延放出を伴う第２ＩＲユニッ
トを含む、徐放性処方物。
【請求項２８】ペレットの形状をした、請求項２７に記載の徐放性処方物
。
【請求項２９】哺乳動物に有効量の請求項１に記載の徐放性処方物を投与
する工程を包含する、該哺乳動物において睡眠を促進するための方法。
【請求項３０】哺乳動物に有効量の請求項１に記載の徐放性処方物を投与
する工程を包含する、該哺乳動物において不安を減少させるための方法。
【請求項３１】哺乳動物に有効量の請求項１に記載の徐放性処方物を投与
する工程を包含する、該哺乳動物において痙攣を阻害するための方法。
【請求項３２】前記鎮静催眠化合物がＮＢＩ−３４０６０である、請求項
２９、３０または３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】前記鎮静催眠化合物がザレプロンである、請求項２９、３
０または３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】前記処方物が錠剤の形態で経口投与される、請求項２９、
３０または３１のいずれか１項に記載の方法。