KR101774721B1 - 수면을 돕기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

수면 장애 또는 불면증을 치료하기 위한 방출 조절 제형(controlled-release formulation)이 기재된다. 상기 제형은 화합물 또는 화합물들의 배합물을 여러 단계에서 순차적으로 방출하도록 제형화된다.

Description

수면을 돕기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD FOR AIDING SLEEP}
연관 출원의 상호 참조
본 출원은, 이의 내용 전체가 본원에서 참조로서 원용되는, 2014년 2월 6일 자로 출원된 미국 가특허 출원 제 61/936,566호에 대한 우선권을 주장한다.
배경기술
수면 장애로 고통받는 환자에게서, 수면을 취하는 능력과 휴식하기에 충분히 긴 수면을 유지하는 능력 간의 명백한 차이를 관찰할 수 있다.
불면증을 위한 약리학적 치료제는 전형적으로 환자를 수면을 취할 수 있게 하는 것에 초점을 맞춘다. 수면제를 복용한 대부분의 환자들은 8시간의 수면 주기를 다 채우지 못하고 한밤중에 깨어난다. 환자를 수면에 취할 수 있게 하고 충분한 시간 동안 숙면할 수 있게 하는 약물이 요구된다.
하기에 방출 조절 제형(controlled-release formulation)이 기재된다. 상기 제형은 수면을 돕기 위한 하나 이상의 화합물을 포함하고, 상기 제형은 대상체에게 투여된 후 대상체에서 각각의 화합물을 특정 시간에 특정 용량으로 방출하도록 제형화된다.
한가지 실시형태에서, 제형은 2 내지 12개의 방출 단계를 위하여 제형화되며, 각 단계는 상기 제형이 대상체에게 투여된 후 대상체에서 화합물 또는 화합물들의 배합물들의 방출을 특정 시간에 개시한다. 예를 들어, 각 방출 단계의 개시 사이의 시간 간격이 0.5 내지 23 시간일 수 있다. 제1 단계는 화합물 또는 화합물들의 배합물의 즉각적인 방출을 위한 것일 수 있다.
상기 화합물 또는 화합물들은, 바르비투레이트(barbiturate) [예: 아모바르비탈 (Amytal), 펜토바르비탈 (Nembutal), 세코바르비탈 (Seconal), 및 페노바르비탈 (Luminal)]; 벤조디아제핀(benzodiazepine) [예: 클로나제팜 (Klonopin N.America; Rivotril Europe, Asia), 디아제팜 (Valium), 에스타졸람 (Prosom), 플루니트라제팜 (Rohypnol), 로라제팜 (Ativan), 미다졸람 (Versed), 니트라제팜 (Mogadon), 옥사제팜 (Serax), 트리아졸람 (Halcion), 테마제팜 (Restoril, Normison, Planum, Tenox, 및 Temaze), 클로르디아제폭시드 (Librium), 및 알프라졸람 (Xanax)]; 비-벤조디아제핀성 "Z-약물" 진정제 [예: 에스조피클론 (Lunesta), 잘레플론 (Sonata), 졸피뎀 (Ambien), 및 조피클론 (Imovane, Zimovane)]; 항히스타민제(antihistamine) (예: 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 독실아민, 미르타자핀, 및 프로메타진); 식물 성분 또는 추출물 [예를 들어, 두보이시아 호프우 디(Duboisia hopwoodii ), 카모마일, 프로스탄테라 스트리아티플로라(Prostanthera striatiflora), 캐트닙, 카와 (Piper methysticum), 바레리안, 대마, 및 시계초속 (예: Passiflora incarnata)으로부터 추출]; 발리돌 (Validol); 클로랄 하이드레이트; 트라조돈; 아편제(opiate) 및 아편유사제(opioid); 수보렉산트 (Suvorexant: MK-4305, Merck & Co.); 글루테티미드; 및 γ-히드록시부티르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
한가지 실시형태에서, 제형은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐이다. 정제 또는 캡슐은, 각 입자가 약물 코어 및 상기 코어를 캡슐화하는 폴리머 조성물을 포함하는 다수의 입자를 포함할 수 있고, 상기 약물은 수면을 돕기 위한 하나 이상의 화합물을 포함한다.
대상체에서 수면 장애 또는 불면증을 치료하기 위한 방법 또한 기재된다. 방법은 상기 기재된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
하나 이상의 실시형태의 세부사항은 하기 설명에서 설명된다. 실시형태의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백할 것이다.
뜻밖에도, 특정 약물들 또는 약물들의 배합물들을 연속적으로 투여하는 것이 수면 장애 또는 불면증을 앓는 환자에서 수면을 유도하고 이를 유지시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 접근법은 약물을 권장 용량보다 적게 사용하면서도 수면 시간을 연장하여, 중독 및 다른 부작용 (예: 다음날 아침 장애)의 위험을 감소시킨다.
수면 장애
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "수면 장애", "수면 방해" 또는 "수면 교란"은 회복되지 않은 채로 기상하는 것, 한밤중에 기상하는 것, 깬 후 다시 잠드는 데 어려움을 겪는 것, 잠드는 데 어려움을 겪는 것, 및/또는 너무 일찍 기상하는 것으로 특징지어지는 병태를 지칭한다. 스트레스, 건강 상태, 통증, 투약, 시차증(jet lag), 및 소음이 수면 장애를 야기할 수 있는 일부 요인이다. 수면 장애는 급성 (즉, 단기간) 또는 만성으로 지속될 수 있다.
불면증을 앓는 개인은 수면을 위한 충분한 기회 및 환경을 가짐에도 불구하고 주간 장애(daytime impairment) 또는 고충을 갖는 빈번한 장기간의 수면 장애를 겪는다.
수면 장애는, 예를 들어, 피로, 에너지 고갈, 주도력(initiative) 감소, 주간 졸림증, 긴장성 두통, 위장관 증후군, 과민성, 불안, 기분장애, 의욕감소, 및 인지기능 장애 (주의력, 집중력 및 기억력)와 같은 다양한 부정적인 결과를 야기한다.
수면 장애 또는 불면증을 앓는 대상체는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
방출 조절 제형
수면을 돕기 위한 하나 이상의 화합물 또는 조성물(예: 진정제 또는 최면제)을 포함하는 방출 조절 제형이 본원에서 기재된다.
수면을 돕기위한 이러한 화합물 또는 화합물들은, 바르비투레이트 [예: 아모바르비탈 (Amytal), 펜토바르비탈 (Nembutal), 세코바르비탈 (Seconal), 및 페노바르비탈 (Luminal)]; 벤조디아제핀 [예: 클로나제팜 (Klonopin N.America; Rivotril Europe, Asia), 디아제팜 (Valium), 에스타졸람 (Prosom), 플루니트라제팜 (Rohypnol), 로라제팜 (Ativan), 미다졸람 (Versed), 니트라제팜 (Mogadon), 옥사제팜 (Serax), 트리아졸람 (Halcion), 테마제팜 (Restoril, Normison, Planum, Tenox, 및 Temaze), 클로르디아제폭시드 (Librium), 및 알프라졸람 (Xanax)]; 비-벤조디아제핀성 "Z-약물" 진정제 [예: 에스조피클론 (Lunesta), 잘레플론 (Sonata), 졸피뎀 (Ambien), 및 조피클론 (Imovane, Zimovane)]; 항히스타민제 (예: 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 독실아민, 미르타자핀, 및 프로메타진); 식물 성분 또는 추출물 [예를 들어, 두보이시아 호프우디 ( Duboisia hopwoodii ), 카모마일, 프로스탄테라 스트리아티플로라(Prostanthera striatiflora ), 캐트닙, 카와 (Piper methysticum), 바레리안, 대마, 및 시계초속 (예: Passiflora incarnata)으로부터 추출]; 발리돌 ; 클로랄 하이드레이트; 트라조돈; 아편제 및 아편유사제; 수보렉산트 (MK-4305, Merck & Co.); 글루테티미드; 및 γ-히드록시부티르산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 신경전달물질 수용체 [예: 히스타민, GABA, 및 오레신(orexin) 수용체]를 표적화하는 다른 진정제 또는 최면제가 또한 제형에 사용된다.
한가지 실시형태에서, 상기 방출 조절 제형은 수면을 돕기 위한 하나의 화합물/조성물 또는 화합물들/조성물들의 하나의 배합물을 방출하도록 제형화된다. 제형은 여러 단계 (예: 2 내지 12 단계)에서 화합물/조성물 또는 화합물들/조성물들의 배합물을 방출한다. 각 단계는 제형의 투여 후 화합물/조성물 또는 화합물들/조성물들의 배합물의 방출을 특정 시간에 개시한다.
예를 들어, 제형은 화합물의 제1 용량을 즉각적으로 방출하고, 제1 용량의 방출 후 1시간에 동일한 화합물의 제2 용량을 방출하고, 이어서 제2 용량의 방출 후 2시간에 화합물의 제3 용량을 방출할 수 있다.
한가지 실시형태에서, 방출 조절 제형은 수면을 돕기 위한 둘 이상의 화합물들/조성물들 또는 화합물들/조성물들의 배합물들을 방출한다. 제형은 여러 단계(예: 2 내지 12 단계)에서 화합물들 또는 조성물들을 방출한다. 각 단계는 제형을 대상체에게 투여한 후, 특정 화합물/조성물 또는 화합물들/조성물들의 배합물의 방출을 특정 시간에 개시한다.
예를 들어, 제형은 제1 화합물을 즉각적으로 방출하고, 제1 화합물의 방출 후 30분에 제2 화합물을 방출하고, 이어서 제2 화합물의 방출 후 3.5 시간에 제3 화합물 및 제4 화합물을 함께 방출할 수 있다. 또 다른 예에서, 제형은 0시간, 2시간, 4시간, 및 6시간에서 제1 화합물을 방출하고, 1시간, 3시간, 5시간, 및 7시간에서 제2 화합물을 방출할 수 있다.
각 방출 단계의 개시 사이의 시간 간격은 30분 내지 23시간 일 수 있다 (예: 30분, 1시간, 1.5 시간, 2 시간, 3 시간, 3.5 시간, 4 시간, 4.5 시간, 5 시간, 5.5 시간, 6 시간, 6.5 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 12.5 시간, 13 시간, 15 시간, 20 시간, 22 시간, 및 23 시간). 각 단계는 0.01 mg 내지 100 mg 범위 화합물의 용량을 방출할 수 있다 (예: 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 및 100 mg).
제1 단계 방출은, 제형의 투여 후 하나 이상의 활성제의 방출이 바로 개시되는 즉각 방출일 수 있다 (예: 30분 내). 제1 단계 방출은 또한 지연되어 방출될 수 있다.
상기 기재된 방출 조절 제형은 경구 투여를 위한 정제 (예: 알약) 또는 캡슐 (예: 경질의 껍질을 가진 캡슐 또는 연질 겔)일 수 있다. 임플란트 및 패치와 같은 다른 제형 또한 사용될 수 있다.
방출 조절 제형을 제형화하고 만드는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. [참조: 예를 들어, Hong Wen and Kinam Park, 2010, Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, John Wiley & Sons, Inc]. 예를 들어, 방출 조절 제형은 특정한 물리적 메커니즘 (예: 용해, 확산, 삼투, 및 이온 교환 등)에 기반하여 설계될 수 있다.
용해 시스템에서, 약물은 폴리머 조성물 (예: 폴리머 막 또는 폴리머 매트릭스)로 둘러싸이거나 폴리머 조성물 내 분포된다. 약물은 폴리머 조성물이 용해될 때 방출된다. 폴리머 조성물의 특성 (예: 두께 및 용해 속도)은 약물 방출을 결정한다. 용해 시스템에서, 활성 성분은 방출되기 위하여 폴리머 조성물 (예: 폴리머 막 또는 폴리머 매트릭스)을 통해 확산되야 한다. 삼투-기반 제형에서, 약물은, 삽투압으로부터 부풀고 분출되는 폴리머 코팅제로 캡슐화되어 방출된다. 이온 교환 제형은 약물 분자의 이온 그룹으로의 부착에 의존한다. 약물 분자는 이어서 다른 이온으로 대체되고 방출된다. 본원에 기재된 방출 조절 제형은 하나의 방출 메커니즘 또는 방출 메커니즘의 조합을 사용할 수 있다.
한가지 실시형태에서, 상기 기재된 방출 조절 제형은 다중 코어 또는 층을 갖는 정제일 수 있다. 예를 들어, 각 방출 단계를 위한 약물 또는 약물들의 배합물은 폴리머 층으로 둘러싸일 수 있다. 약물 또는 약물들의 배합물은 층이 용해함으로써 방출된다.
한가지 실시형태에서, 다중미립자(multiparticulate) 시스템이 사용된다. 이러한 시스템에서, 활성 화합물은, 각 입자가 목적하는 특성 (예: 방출 시간 및 속도)을 나타내는 다중 미립자 내로 각각 전달된다 (예: 0.05 내지 3.00 mm 크기의 작은 비드 또는 미세구). 예를 들어, 상기 기재된 방출 조절 제형은 다수의 입자를 포함할 수 있다. 각 입자는 수면을 돕기 위한 화합물 또는 화합물들의 배합물을 포함하는 코어 및 상기 코어를 캡슐화하는 방출-조절형 폴리머 조성물 (하나 이상의 폴리머를 포함)을 포함한다. 각 입자 내의 방출-조절형 폴리머 조성물의 특성은 각 입자의 약물 방출 프로파일을 결정한다. 제형은 약물의 즉각적인 방출을 위한 코팅되지 않은 입자를 포함할 수 있다. 임의의 상기 기재된 메커니즘 또는 다른 방출 메커니즘 (예: 용해, 확산, 및 삼투)이 다중미립자 시스템에서 사용될 수 있다. 다수의 입자는 캡슐 내로 캡슐화되거나 경구 투여를 위한 정제로 압축될 수 있다. 예를 들어, 3-단계 방출 제형은 각 유형이 각 방출 단계를 위한 것인 3가지 유형의 입자를 포함할 수 있다. 각 방출 단계를 위한 약물의 각 용량은 다중 미립자에 의해 전달된다.
방출 조절 제형에 관한 자연 및 합성 폴리머가 종래 기술에 공지되어 있다. 이러한 폴리머는 단백질, 폴리사카라이드, 뉴클레오티드, 알기네이트, 키토산, 헤파린, 크산탄 검, 전분, 펙틴, 젤라틴, κ/τ-카라지넌, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌옥사이드, 폴록사머, 플루로닉, 폴리메타크릴레이트, 셀룰로스, 콜라겐, 나일론, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌-코-비닐아세테이트, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리히드록시프로필에틸 메타크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리우레탄, 및 실리콘을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약제학적 응용에 관한 시판되는 폴리머는 EUDRAGIT® 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
한가지 실시형태에서, 방출 조절 제형은, 약물이 소장 또는 결장에 도달할 때까지 약물 방출을 지연시키기 위하여 장용 피복(enteric coating) 또는 다른 코팅제를 사용한다. 이러한 방식으로 약물 방출을 지연시키는 것은 또한 약물 방출 시간을 조절할 수 있다. 이러한 코팅제는 당해 분야에 공지되어 있다.
화합물 또는 조성물이 방출될 때 신체에서 이용할 수 있게 된다. 각 방출 단계는 특정 방출 속도를 가질 수 있다. 예를 들어, 단계는, 비-방출 기간 이후 약물이 신속하고 완전히 방출되는 박동형(pulsatile) 방출 프로파일을 가질 수 있다. 또한, 단계는 감소하는 방출 속도로 약물이 방출되는 1차 방출 속도를 가질 수 있다. 0차 방출 속도, 즉, 일정한 방출 속도 또한 사용될 수 있다. 화합물의 전체 용량 (또는 이의 상당 부분)이 단기간 내에 또는 연장된 기간에 걸쳐 방출될 수 있다. 예를 들어, 제형은 방출 개시 30분 내에 화합물 용량의 적어도 50% (예: 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과)를 방출하도록 설계될 수 있다.
방출 조절 제형은 또한 하나 이상의 약제학적 부형제, 예를 들어, 결합제, 연화제, 윤활제, 희석제, 충전제, 착색제, 향미제, 활주제(glidant) 및 보존제를 포함할 수 있다.
방출 조절 제형은 수면을 유도하고 유지시키도록 날마다 또는 필요한 때마다 환자에게 투여될 수 있다.
하기의 구체적인 실시예는 본 발명을 단지 예시하는 것으로 해석되며 어떤 방식으로라도 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 추가의 예시 없이, 당업자는 본원의 설명에 기반하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있는 것으로 생각된다. 본원에서 인용된 모든 문헌은 이의 내용 전체가 참고로서 원용된다.
실시예 1: 3-단계 방출 제형
정제 또는 캡슐형 제형은 3 단계로 약물을 방출한다. 제1 단계에서, 50 mg의 베나드릴(Benadryl)의 방출이 복용 후 즉각적으로 시작된다. 제2 단계에서, 5 mg의 앰비엔(Ambien)의 방출이 베나드릴 방출 개시 후 2 내지 3시간에 시작된다. 제2 단계의 시작 후 2 내지 3시간에, 0.5 mg의 액티밴(Activan)의 방출이 개시된다.
실시예 2: 3-단계 방출 제형
복용시 50 mg의 베나드릴, 10 mg의 멜라토닌 및 25 mg의 테아닌의 즉각 방출을 개시하도록 정제 또는 캡슐형 제형을 제형화한다. 2시간 후, 5 mg의 앰비엔의 방출이 개시된다. 앰비엔 방출 시작 후 3시간에 0.5 mg의 액티밴 및 1 mg의 자낙스(Xanax)의 방출이 개시된다.
실시예 3: 3-단계 방출 제형의 시험관 내 방출 프로파일
디펜히드라민 HCl [즉, 2-(디페닐메톡시)-N,N-디메틸에탄아민], 졸피뎀 타르트레이트 [즉, N,N-디메틸-2-(6-메틸-2-p-톨릴이미다조[l,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드], 및 로라제팜 [즉, (RS)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-히드록시-l,3-디히드로-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온]을 방출하도록 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
pH-의존성 코팅제를 통해 단계적 순서로 조절되어 3개 약물을 방출하도록 캡슐을 설계하였다: 즉각 방출하도록 코팅되지 않은 디펜히드라민 HCl, 투여 후 약 2시간에 방출하도록 코팅된 졸피뎀, 및 투여 후 4시간에 방출하도록 코팅된 로라제팜.
각각의 캡슐을 다음의 제제 포함하였다: (1) 50 mg의 코팅되지 않은 디펜히드라민 HCl; (2) pH 5.5 이상에서 용해되는, EUDRAGIT® L30 D-55로 코팅된 다중미립자(multiparticulate) 형태의 5 mg의 졸피뎀 타르트레이트 (pH 5.8에서 반최대 약물 방출 및 pH 6.3에서 최대 방출을 가짐); 및 (3) pH 6.5 이상에서 용해되는, EUDRAGIT® L/S 12,5 (1:1)로 코팅된 다중미립자 형태의 0.5 mg의 로라제팜 (pH 7.2에서 반최대 약물 방출을 가짐). 위내 정체시 졸피뎀 타르트레이트의 방출 및 약물이 장에 도달할때 로라제팜의 방출을 달성하도록 코팅제를 선택하였다.
각 활성제의 pH-의존성 방출을 위하여 비이커 내에서 6개의 캡슐을 각각 시험하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, pH 2에서, 30분 내에 89% 초과의 디펜히드라민 HCl이 방출되었으나, 졸피뎀 타르트레이트와 로라제팜은 방출되지 않았다. pH 6.4에서, 30분 내에 71% 초과의 졸피뎀 타르트레이트이 방출되었으나 로라제팜은 방출되지 않았다. pH 7.2에서, 30분 내에 70% 초과의 로라제팜이 방출되었다.
Figure 112016038101138-pct00001
실시예 4: 개(dog)에서의 수면 연구
미국 콜로라도주 포트 콜린스의 CARE 연구소에서, 개에게 상기 실시예 3에 기재된 캡슐을 시험하였다. 개의 수면 패턴은 다상적(polyphasic)이다. 각 차례의 수면의 범위는 수분 내지 약 45분 정도이다. 개는 24시간주기 리듬을 따른다. 개는 하루동안 때때로 잠이 들지만 이들의 필요한 수면의 대부분은 밤에 취한다.
제1일에, 4마리의 정상적인 비처리된 비글 개를 각각 수용하고, 24시간 동안 내내 상부에 장착된 비디오 카메라로 모니터링하였다.
제3일에, 각 개에게 오전에 1개 캡슐을 경구로 투여하여 제1일에서와 동일한 방에 각각 수용하고, 24시간 동안 내내 상부 장착된 비디오 카메라로 모니터링하였다.
제1일 및 제3일에 12시 정오부터 오후 8시까지의 비디오 기록을 분석하였다. 각 개의 각 차례의 수면 시간을 측정하고 8 시간 동안 각 개에서의 총 수면 시간을 계산하였다. 시험 결과를 하기 표 2에 요약한다.
표 2에서 나타난 바와 같이, 캡슐은 모든 4마리 치료된 비글 개에서 총 수면 시간의 유의한 증가를 야기했다.
Figure 112016038101138-pct00002
실시예 5: 인간 대상체에서의 수면 연구
인간 연구를 위해서, 개와 인간의 위장 내 pH의 간의 약간의 차이를 고려하여 로라제팜을 EUDRAGIT® L/S 12,5 (1:1) 대신에 EUDRAGIT® L 12,5로 코팅한 것을 제외하고는, 실시예 3에서 기재된 것과 동일한 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다. EUDRAGIT® L 12,5는 pH 6.0 이상에서 용해된다.
인간 대상체에게 캡슐을 투여한 후, 디펜히드라민이 즉각적으로 방출되고 최대 4시간까지는 효과를 미칠 것으로 예상된다. 졸피뎀은 투여 후 약 2시간에 방출되고 약 2시간 후에 이의 tmax (즉, 혈장중 최대 농도까지의 시간)에 도달할 것이다. 로라제팜은 캡슐 투여 후 약 4시간에 방출되고 투여 후 약 6시간에 이의 tmax에 도달할 것이다.
다른 실시형태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합과 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일한, 동등한, 또는 유사한 목적을 수행하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 기재된 각 특징은 단지 동등하거나 유사한 특징의 일반적 시리즈의 예이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서, 기재된 실시형태의 본질적 특성을 용이하게 이해할 수 있고, 실시형태를 다양하게 변경 및 변형하여 이를 다양한 사용 및 조건에 적용할 수 있다. 따라서, 다른 실시형태는 또한 청구 범위 내에 있다.

Claims (20)

  1. 50 mg의 디펜히드라민 HC1, 5 mg의 졸피뎀 타르트레이트, 및 0.5 mg의 로라제팜을 포함하는 방출 조절 제형(controlled-release formulation)으로서, 상기 제형이 대상체에게 투여된 후 상기 대상체에서 디펜히드라민 HC1이 방출되는 제1 단계 즉각 방출, 상기 제1 단계 개시 후 2 내지 3시간에 졸피뎀 타르트레이트의 방출이 시작되는 제2 단계 방출, 및 상기 제2 단계 개시 후 2 내지 3시간에 로라제팜의 방출이 시작되는 제3 단계 방출이 이루어지도록 제형화되는, 방출 조절 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐인, 방출 조절 제형.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 정제 또는 캡슐이, 각 입자가 약물 코어 및 상기 코어를 캡슐화하는 폴리머 조성물을 포함하는 다수의 입자를 포함하고, 상기 약물 코어가 졸피뎀 타르트레이트 또는 로라제팜을 포함하는, 방출 조절 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 폴리머 조성물이 폴리메타크릴레이트를 포함하는, 방출 조절 제형.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    졸피뎀 타르트레이트를 포함하는 약물 코어가 제1 폴리머 조성물에 의해 캡슐화되고 로라제팜을 포함하는 약물 코어가 제2 폴리머 조성물에 의해 캡슐화되고, 상기 제1 폴리머 조성물은 5.5 이상의 용해 pH를 갖고 상기 제2 폴리머 조성물은 6 또는 6.5 이상의 용해 pH를 갖는, 방출 조절 제형.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제형이 단지 3개의 활성 화합물로서 디펜히드라민 HCl, 졸피뎀 타르트레이트, 및 로라제팜을 포함하는, 방출 조절 제형.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수면 장애 또는 불면증 치료를 필요로 하는 대상체에서 수면 장애 또는 불면증을 치료하기 위한, 방출 조절 제형.
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