JPS63201122A - トリフルオロメタンスルホンアミドを含有する緑内障治療配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は緑内障の製薬による治療に関する。

緑内障とは、眼内圧が通常の目の機能には高すぎて視覚
機能を不可逆的に喪失してしまうような眼内圧の凡退を
伴なう目の病気である。治療しなければ緑内障は結局失
明してしまう、視神経頭部の損傷も緑内症特有の視野の
欠乏も伴なわない目の高血圧、すなわち眼内圧の先進状
態が今や多くの眼科医により緑内障の初期症状を表わす
とされている。

緑内障の治療に以前使用されていた薬剤の多くは完全に
は満足ではない。実際、緑内障の治療にはピロカルピン
及びフィソスチグミンが用いられるのでそのような治療
には利点が少ししかなかった。場合によっては経口投薬
される炭酸脱水酵素阻害剤が有効であり、更に近年典型
的なβ−アドレナリン効果抑制剤が眼内圧の降下に有効
であることが判明した。

トリフルオロメタンスルホンアミド及びある種のその塩
は、たとえば米国特許第２．７３２．３９８号、Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ第２６４０頁（１９５７年）及び第三回国際ふっ
素シンポジウム、ミュンヘン（１９６５年）において広
く開示されているが、それらの緑内障治療剤としての生
理学的活性はまだ知られていない。

ある種の置換ハロアルカンスルホンアミドは、以前に鎮
痙薬としての生理学的活性を有することが示された。こ
の活性は炭酸脱水酵素活性であると考えられるので、あ
る種のこれらの化合物はまた緑内障に対する活性を示す
であろうと理論づけられた。たとえば米国特許第３．６
０９．１８７号、第３．６２２．６２６号、及び第３．
７０５．１８５号参照。しかしながら経口投薬されたと
きに緑内障治療剤として活性であることが見い出された
先行技術の化合物は、局所的に投薬されると不活性であ
ることが見い出された。

本発明は、緑内障をわずらう哺乳動物の目の眼内圧を低
下させる方法であって、構造式■ＣＦ＋５ＯｔＮｌｌＲ
Ｉ （但し、式中のＲは水素、又はアルカリ又はアルカリ土
類金属イオン及びプロトン化又は四級化アミンから成る
群から選択された製薬学的に許容しうるカチオンである
。） の化合物を眼内圧を低下させるのに十分な量咄乳動物の
目に局所的に投薬することを含む方法に関する。

本発明はまた、緑内障の局所的治療用の製薬学的配合物
であって、構造式Ｉの化合物と製薬学的に許容しうるキ
ャリヤーを含み、局所的に目に投薬された場合に眼内圧
を低下させるのに十分な量の構造式Ｉの化合物が存在す
る配合物を提供する。

本発明の薬理学的方法は、前述の構造式Ｉの化合物（及
びそれを含む本発明の製薬学的配合物）の投薬を含む。

トリフルオロメタンスルホンアミド、すなわちＲが水素
である構造式Ｉの化合物は公知の化合物であり、その合
成は、たとえば米国特許第２，７３２，３９８号に開示
されている。その特許に開示されている合成法は、アン
モニアとトリフルオロメタンスルホニルハライド又はト
リフルオロメタンスルホン酸無水物との反応を含む。

Ｒが製薬学的に許容しうるカチオンである構造式■の化
合物も一般的には公知であるか公知の方法で調製しうる
。“製薬学的に許容しうるカチオン”とは、使用される
濃度においては観察しうる生理学的活性又は毒性を示さ
ないアルカリ又はアルカリ土類金属イオン及びプロトン
（ヒ又は四級化アミンを意味する。トリフルオロメタン
スルホンアミドの水素原子は比較的酸性で、たとえば゛
弱酸の塩で中和することによりアルカリ又はアルカリ土
類金属イオンと置換しうるので、前述のような化合物は
容易に調製しうる。使用しうる適するアルカリ又はアル
カリ土類金属イオンには、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム及びリチウムイオンが含まれる。更に、トリフ
ルオロメタンスルホンアミドの水素原子は（アンモニア
による中和により）アンモニウムのような無機カチオン
で置換しうる。更に、トリフルオロメタンスルホンアミ
ドの水素原子は、たとえばモルホリン、ベンザチン（Ｐ
ｈＣＨｚＮＩＩＣＨｚＣＩＩ□Ｎ１１ＣＩｉｚＰｈ）　
、水酸化コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミ
ン、メグルミン（ＨＯＣＲ，Ｃ）Ｉ　（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ）ｌ　（ＯＨ）ＣＩｌ　（ＯＨ）ＣＩｌＮＨＣＨ
，）、プロ力イン、Ｎ−メチルビペラジン、又はトロメ
タミン（ＣＨＯＣＨｚ）　１ｃＮｌｌｚ）でトリフルオ
ロメタンスルホンアミドを中和することによりプロトン
化又は四級化アミンと置換しうる。

眼内圧を低下させるには薬剤を局所的に投薬するのが特
に有利である。なぜなら、投薬量を経口投薬に必要な量
より著しく減少させうるからである。更に、薬剤を全身
的に投薬する場合に生じうる害になる副作用が局所的投
薬により減少したり除去されたりする。たとえば、トリ
フルオロメタンスルホンアミドは全身的に投薬するとお
だやかな利尿剤であるが、局所的に投薬した場合にはそ
のような作用は回避される。

従って、本発明の化合物は一般的には軟膏、懸濁液、溶
液又はインサートのような局所的眼病用配合物として投
薬されるであろう、°当業者はそのような配合物には精
通している。構造式Ｉの化合物は、典型的には配合物の
全重量に対して約０．０１乃至１５重量％存在するであ
ろう。最も好ましくは、配合物中には約０．１乃至３％
の構造式■の化合物が存在するであろう。目標は患者に
一日当り片目に対して０．１乃至１０■の投薬量で投薬
することであり、治療は治療されるべき状態が残存する
限り継続する。

眼病用溶液は好ましい眼病用配合物である。そのような
配合物の場合、等張硼酸溶液、等張塩化ナトリウム溶液
、等張硼酸ナトリウム溶液等の生理学的に許容しうる等
張溶液に構造式■の化合物を溶解させる。

眼病用溶液は、構造式Ｉの化合物の溶解を助けるために
更に非イオン界面活性剤を含みうる。適する界面活性剤
はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリ
オキシエチレンステアロイルトリグリセリド、ポリエチ
レングリコール、α−及びβ−シクロデキストリン等で
ある。

眼病用溶液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（たと
えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はエチル）、カ
チオン界面活性剤（たとえば塩化ベンザルコニウム）、
又はアルコール（たとえばベンジルアルコール、クロロ
ブタノール又はフェネチルアルコール）のような防腐剤
を更に含みうる。

更−に、眼病用溶液は粘膜嚢中における溶液の滞留を改
良するために、ポリビニ、ルビロリドン、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、又はポリアクリル酸ナトリウムのような
増粘剤を含みうる。

塩である構造式■の化合物は、使用する溶液のｐＨを調
整するために、又はより長期間作用する配合物を提供す
るために有利に使用しうる。

構造式Ｉの化合物を含む軟膏は、ポリエチレングリコー
ル、セルロース誘導体、石油ゼリー、流動パラフィン、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオ
キシエチレンステアロイルトリグリセリド等のような公
知の賦形剤を用いる従来の方法で調製しうる。前述のよ
うな防腐剤も含有しうる。

眼病用溶液及び軟膏のｐＨは、典型的には約４乃至８で
ある。これらの極限を越えると、一般的には生理学的に
は許容されない。

構造式Ｉの化合物は典型的には眼病用配合物中の唯一の
活性成分であるが、β−遮断剤（たとえばチモロール又
はカルテオロール）のような活性成分を更に一種以上含
有してもよい。

眼病用配合物は、たとえばバクテリア濾過滅菌又は圧縮
流滅菌により滅菌して滅菌した容器に入れる。使い捨て
容器でも通し容器でも使用しうる。

緑内障をわずらう哺乳動物の眼内圧を低下させるために
投薬される構造式■の化合物の投薬量は、開業医に公知
であるように病気の状態に依存して変化するであスう。

以下の例は本発明を説明するために記載するのであって
、本発明を限定するつもりはない。所与の量は特に指示
がない限り重量部である。

■−１ トリフルオロメタンスルホンアミド（１４，９ｇ。

０．１０モル）、モルホリン（８，７ｇ、　０．１０モ
ル）及びアセトン（１００ｄ）を−緒にして一時間攪拌
した。？８媒を真空中で蒸発させると、融点が８４〜８
７℃のトリフルオロメタンスルホンアミドモルホリンが
得られた０分析：　ＣｓＨ＋　＋ＰＪｚＯｓＳに関する
計算値：％Ｃ，２５，４ｉ％）１．４．７；％Ｎ。

１１．８；実測値：％Ｃ，２５，３；％Ｈ，４，７゜％
Ｎ、１１．７゜ ４０．６６ｇ　　（０，２７３モル）のトリフルオロメ
タンスルホンアミドを、１０．９１ｇ（０，２７３モル
）の水酸化ナトリウムペレットを２００ｄのメタノール
中で撹拌した混合物に添加した。１５分後、溶液を濾過
し、回転エバポレーター中で乾燥させて濃縮した。７０
℃において１トル以下で更に乾燥させると、融点２２１
〜２２４℃のトリフルオロメタンスルホンアミドナトリ
ウムが白色粉末として４３．３　ｇ得られた。１００ｄ
のテトラヒドロフラン／１５Ｉ１１のジエチルエーテル
から１０．３ｇのこの塩を再結晶させると、融点２２４
〜２２６℃の白色リーフレフトが７．３ｇ得られた０分
析：ＣＨＦ５ＮＮａＯｔＳに関する計算値：％Ｃ，７，
０；％Ｈ１０，６；％Ｎ、８．２；Ｎ側８．％Ｃ，７，
Ｏ；％Ｈ１０，９；％Ｎ、８．Ｏ。

猶−」− 眼内圧に及ぼすトリフルオロメタンスルホンアミドの影
響を以下のようにして膨潤水添加モデル（ｆｂｉｂｅｄ
　ｗａｔｅｒ　−１ｏａｄｅｄ　ｍｏｄｅｌ）中で研究
した。

結果を、Ｎ−ベンゾイルトリフルオロメタンスル９ホン
アミド及びＮ−（ｎ−ブチリル）トリフルオロメタンス
ルホンアミドについて同様にして研究した結果と比較し
た。

約２　ｋｇの目に異常のないオスの白色ウサギ１２匹を
この研究に用いた。ウサギを、２０〜２８℃の温度及び
４０〜７０％の相対湿度の飼育室に入れた。ウサギには
一日８０ｇの“ＲＣ−４″　（日本のニラポンフレアか
ら入手しうる飼料）を与え、水を自由に飲ませた。試験
薬剤は使用直前に１．０重量％の濃度になるように蒸留
水に溶解させた。

−薬剤当り４匹のウサギを用い、前述の試験薬剤溶液を
５分間隔で５回５０μβずつ各ウサギの片目に滴下した
。各ウサギの治療していない方の目には同様にして蒸留
水を滴下した。各ウサギにはじめに滴下してから３０分
後に、３７℃に予め暖めておいた蒸留水を体重１　ｋｇ
当り７５■の割合で胃管より与えた。

各ウサギの薬剤で治療した目及び対照標準の目の眼内圧
を、胃に水を与えてから０．５，１．０及び２時間後に
測定した。測定はニエーモトノグラフ（チーｔ−サス用
フォート・ワースのアルコン・コーポレーシヨン（Ａｌ
ｃｏｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手しうる）を
用いて実施した。この測定を行うために、最初に０．４
％のオキシブブロカイン塩酸塩（日本のセンシュ製薬カ
ンパニー・リミテッドから“Ａｎｅｌｏｃａｌ”の商標
名で市販されている）Ｓ−滴下することにより目に麻酔
をかけた。各ウサギについて薬剤で治療した目及び対照
標準の目間の眼内圧の差を測定した。結果は以下の第１
表に示されるようになった０表中の各値は各試験薬剤で
治療した４匹の動物について観察された平均限内圧士標
準偏差を表わす。

第１表から判るように、トリフルオロメタンスルホンア
ミドは対照標準と比べて、水を与えてから０．５及び１
時間後には約１ｍ１１ｇ、２時間後には約３ｍｓＨｇは
ど眼内圧の増大を抑制した。一方、Ｎ−ベンゾイルトリ
フルオロメタンスルホンアミド及びＮ−（ｎ−ブチリル
）トリフルオロメタンスルホンアミドは眼内圧の増大を
抑制しなかった。

別の分析において、通常の眼内圧に及ぼすトリフルオロ
メタンスルホンアミドの影響を測定した。

前述のトリフルオロメタンスルホンアミドの蒸留水溶液
を３匹のウサギの各々の片目に５分間隔で５回５０μｌ
ずつ滴下した。各ウサギの治療していない目には等張塩
水を投薬した。各ウサギの薬剤で治療した目及び対照標
準の目の双方の眼内圧を、薬剤又は等張塩水をはじめに
滴下してから０．５，１．２及び４時間後に前述のよう
にして測定した。眼内圧は前述のようにして測定した。

この試験においては、比較化合物としてアセタゾールア
ミドを３匹のウサギの各々の片目に１０％蒸留水溶液と
して投薬し、もう一方の目には等張塩水を投与した。

結果は第１表に示す。各値は各試験薬剤で治療した３匹
の動物の平均眼内圧上標準偏差を表わす。

第１表から判るように、トリフルオロメタンスルホンア
ミドは対照標準に比べて０．５．１及び２時間後に眼内
圧を低下させた。一方、アセタゾールアミドは眼内圧を
低下させなかった。

■−１ 一般的には例３の方法に従って眼内圧の正常なウサギを
用いトリフルオロメタンスルホンアミドモルホリンにつ
いて研究した。化合物の２％蒸留水溶液が０．５．１及
び２時間後に対照標準に比べて満足な眼内圧低下をひき
おこすことが観察された。

劃−ｊ− 一般的には例３の方法に従って眼内圧の正常なウサギを
用いトリフルオロメタンスルホンアミドナトリウムにつ
いて研究した。化合物の２％蒸留水溶液が０．５時間後
治療した目及び対照標準の目間で眼内圧を低下させるが
（Ｐ＜０．０５）　、１又は２時間後は低下させないこ
とが観察された。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）緑内障をわずらう哺乳動物の目の眼内圧を低下さ
   せる方法であって、以下の構造式： ＣＦ＿３ＳＯ＿２ＮＨＲ （但し、式中のＲは水素、又はアルカリ又はアルカリ土
   類金属イオン及びプロトン化又は四級化アミンから成る
   群から選択された製薬学的に許容しうるカチオンである
   。） の化合物を眼内圧を低下させるのに十分な量で前記目に
   局所的に投薬することを含む方法。
2. （２）前記化合物を局所的に目に投薬する請求項１記載
   の方法。
3. （３）前記Ｒがプロトン化又は四級化アミンである請求
   項２記載の方法。
4. （４）前記化合物がトリフルオロメタンスルホンアミド
   である請求項１記載の方法。
5. （５）前記化合物がトリフルオロメタンスルホンアミド
   である請求項２記載の方法。
6. （６）緑内障をわずらう哺乳動物の眼内圧を低下させる
   局所的な製薬配合物であって、以下の構造式： ＣＦ＿３ＳＯ＿２ＮＨＲ （但し、式中のＲは水素、又はアルカリ又はアルカリ土
   類金属イオン及びプロトン化又は四級化アミンから成る
   群から選択された製薬学的に許容しうるカチオンである
   。） の化合物が生理学的に許容しうる等張溶液に溶解してお
   り、前記化合物が前記溶液中に、前記配合物を局所的に
   目に投薬した場合に眼内圧を低下させるのに十分な量で
   存在する製薬配合物。
7. （７）前記化合物がトリフルオロメタンスルホンアミド
   である請求項６記載の製薬配合物。