JPS6225645B2 - - Google Patents

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JPS6225645B2
JPS6225645B2 JP58252434A JP25243483A JPS6225645B2 JP S6225645 B2 JPS6225645 B2 JP S6225645B2 JP 58252434 A JP58252434 A JP 58252434A JP 25243483 A JP25243483 A JP 25243483A JP S6225645 B2 JPS6225645 B2 JP S6225645B2
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hydrogen
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ace
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Uein Watokinzu Robaato
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Schering Plough Corp
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Schering Plough Corp
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
緑内障は眼内部の圧力（即ち、眼内圧、IOP）
の上昇を伴なう、複合眼疾患である。眼内圧上昇
の結果、視神経頭を損傷し、その結果不可逆的視
覚機能喪失に陥る。無処置の場合、本状態は結局
失明に至る。 眼性高血圧、即ち、視神経頭の損傷または特徴
的な緑内障性視野狭窄を伴なわない眼内圧の上昇
状態が緑内障発症の最初期相を示すと大多数の眼
科医に現在信じられている。 現在緑内障の治療に用いられている薬物の多く
は、充分に満足のいくものではなく、特に本疾患
の最初期の段階ではそれらのもたらす副作用の方
が本疾患自体の症状より悪い場合が多い。 局所用水剤として用いられるエピネフリンは、
全身性作用の可能性があるため高血圧、糖尿病、
甲状腺機能亢進症、および脳動脈硬化症の患者に
対しては注意深く使用せねばならない。 眼内圧低下のため局所適用剤として臨床的に用
いられるチモロールはベーターアドレナリン性遮
断が望ましくない患者に対しては注意深く使用せ
ねばならない。局所的に投与したチモロールの全
身性の吸収および全身性のベーター遮断が、肺機
能障害を併発した緑内障患者に対してチモロール
療法が禁忌である理由である。 局所適用剤であるピロカルピンは、全身性傷害
がなく、非常に効果的だと考えられているが、相
当に局所障害をひき起こす可能性がある。瞳孔収
縮が眼の明から暗への順応性を失わせるおそれが
ある。調節系の刺激のため患者の眼の屈折が不正
確になることがあり、像がぼやけるようになる。 本薬物自体が局所性血管拡張と紅眼を起こす。
通常、過敏症を起こす。 炭酸脱水酵素阻害剤類が全身性に使用されてき
たが、多くの欠点を持つている。眼内圧の低下に
は効果があるが、しばしば、昏恍と打診痛、胃腸
転倒をおこし、また頻繁に、低血圧、嗜眠、食欲
減退、および全身性倦怠がおこる。欧州特許出願
第814003265号、公告番号第36351号では、炭酸脱
水酵素阻害剤のアルカリ金属塩の局所投与によつ
てこれらの困難を克服しようとする試みが開示さ
れている。 本発明は緑内障に伴なう上昇眼内圧の低下と調
節のための医薬組成物を提供する。 本医薬組成物に於て、特許を請求する発明点
は、緑内症に伴なう眼内圧上昇の低下および調節
に有用な眼科学的に許容される局所性の組成物で
あり、本組成物は、眼内圧低下効果量の薬剤学的
に許容されるアンジオテンシン転換酵素
（ACE）阻害剤と、それと協力する局所適用のた
めの眼科学的に許容される担体とからなる。本組
成物は、さらにひとつまたはそれ以上の治療用剤
を含んでもよい。 本発明による好ましい組成物中、前記ACE阻
害剤は構造式 を有する化合物 〔この場合、式中Ａは
【式】
【式】
【式】また は
【式】であり、 R2は炭素原子数１―６個を有するアルキル
基、ベンジル基、ベンジルチオ基、ベンジルオキ
シ基、フエニルチオ基またはフエノキシ基であ
り； R1、R3、R4およびR6は同一かまたは異なり、
さらに水素または炭素原子数１―６個を有するア
ルキル基であり； R5は水素、炭素原子数１〜６個を有するアル
キル基、または、炭素原子数１―６個を有するア
ミノアルキル基であり； Ｐは０、１または２であり； ｑは０、１または２、ただし、Ｐとｑの総和は
１または２であり、且つ 式Ｚ中、Ｐは０ではなく； γは１または２である；〕およびその薬剤学的に
受容される塩類である。 好ましくは、式中、R1および／またはR4お
よび／またはR6は水素であり、および／または
R2はベンジル基であり、および／またはR5はメ
チル基であり、および／またはｐおよび／または
ｑおよび／またはγは１である。好ましくはＡは
基Ｘ、ＹまたはＺである。好ましくは、本化合物
類はＳ，Ｓ，Ｓ―立体配置を持つ。 本発明による好ましい組成物類は以下の構造式
類を持つACE阻害剤類を含む： 上記式中、キラル中心で使用してある太線
（−）は、そのように結合した置換基が本用紙の
平面の上方に突出していることを示している。こ
れらキラル中心での立体配置は“Ｓ”と表示され
る。置換基R3は水素または炭素原子数１―６個
を有するアルキル基でもよい。R3は、好ましく
は水素またはエチル基である。 薬剤学的方法に関して本発明で特許請求する態
様は、ヒトの緑内障に伴なう眼内圧上昇を低下お
よび調節する方法であり、該方法は上記定義済み
の医薬組成物の効果量を前記ヒトに投与すること
からなる。 眼科学的に受容される局所用医薬組成物に使用
される化合物類、および本発明による方法は、ア
ンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害剤類とし
て当業者に公知である。昇圧物質、アンジオテン
シンは、生体内ではアンジオテンシンにアン
ジオテンシン転換酵素（ACE）が作用して産生
される。ACEの作用を阻害できる化合物類は高
血圧を患つているヒトの血圧を調節するのに臨床
的に有用である。例えば、カプトプリル、化合物
は一般に、この目的で臨床使用されている。他
のACE阻害剤類は当業者に公知であつて、種々
の構造を持つ。例えば、An.Rev.Biochem.51巻、
頁283（1982年）およびその引用文献類を参照の
こと。 試験結果から、どのACE阻害剤も本明細書に
述べた新規な効用を所有すると結論できる；しか
しながら、本発明の目的として好ましいACE阻
害剤類は、下記標準法に従つて試験した場合、１
μＭまたはそれ以下の濃度で少なくとも50％まで
ACEの作用を阻害することができる化合物類で
ある： ACE活性はCushmanとCheungが、Biochem.
Pharmacol.，20巻、頁1637（1971年）で述べ
た、合成基質、ヒプリルヒスチジルロイシン
（HHL）の水解産物の分光光度法による測定法で
定量する。使用するACEはCheungとCus―hman
がBiochem.Biophys.Acta.，293巻、頁451（1973
年）で述べたのと同様の方法で調製される。
ACE測定法のインキユベーシヨンは37℃で行な
う。各0.25mlの測定用混液は以下の成分を含む：
PH8.3で、300mM塩化ナトリウム、5mMHHLおよ
び1.87mU酵素を含む100mMリン酸カリウム緩衝
液、および種々濃度の阻害剤類。酵素反応は60分
後に、1NHClを0.25ml添加して停止する。阻害剤
類は適当な溶媒に溶解する。標準曲線用の馬尿酸
溶液は、同様の方法で調製する。 各実験は試験する各条件に対して複数のインキ
ユベーシヨンを含む。IC50値（ACE活性を50％
阻害するに要する濃度）は計算された回帰直線に
より得る。各実験は多段階濃度の阻害剤を使用す
る。 ACE阻害剤類の多くは当業者に公知であつ
て、公知の方法、またはその変法により調製され
る。例えば、構造式を有する化合物は米国特許
第4046889号で開示されたように調製され； 構造式とを有する化合物は欧州特許出願第
811083484号、公告番号第50800号に開示されたよ
うに調製される。 本発明による組成物類は高血圧調節用のACE
阻害剤類を含む組成物類と同様に毒性がないと考
えられる。 本発明による化合物類は眼に局所投与した場
合、眼内圧（IOP）を低下させる。例えば、化合
物と、抗緑内障薬チモロールの各々を0.25、
0.5、1.0および2.0（ｗ／υ％）の濃度で投与し、
下記手順で試験した場合、化合物はチモロール
と同等のIOP低下を示す： 正常IOPを有する雄性ニユージーランド系白色
種ウサギ類を、薬物効果検定に使用する前に少な
くとも４時間実験室条件に慣らす。IOPの測定に
は、Makay―Marg圧平式眼圧計を用いる。読み
はmmＨｇで３重に行ない、その平均値を記録す
る。 IOP測定前２分間、布袋中にウサギを拘束す
る。左下眼瞼を牽引し、嚢胞を形成させ、局所麻
酔薬を１滴、角膜上に潅注する。次に、下眼瞼を
眼におおい約１分間閉鎖しておく、各回毎のIOP
測定前に角膜麻酔を繰り返す。読みは薬物投与直
前（０時間）と、その後１時間毎に実施する。薬
物は、50μ容量で、麻酔薬と同様に投与する。
【表】
【表】
【表】 また、前記と同じ方法によつて以下の構造を有
する化合物３〜６のIOP低下作用を測定した。 その結果を以下に示す。
【表】
【表】 本発明による活性化合物類（ACE阻害剤類）
は眼への局所投与に適する眼科用医薬組成物類； すなわち、溶液類、懸濁液類、軟膏類および固
形挿入物類のような形式で適用される。本化合物
類の処方類は、0.01―５％および特には0.25％―
２％の薬物を含む。他の濃度は、その用量が眼内
圧低下に効果があれば用いられる。１投与量単位
としては、0.01―2.5mg、好ましく0.05―2.5mg、
と特には0.1―1.0mgの間の活性化合物が、一般に
一日の基本量としてヒトの眼に適用される。しか
し個々の必要用量は可変的であり、また疾病の重
篤度や患者の反応性に基いて適用されるべきであ
る。 適切な剤形類を調製するため、本化合物類は眼
薬の局所的適用に適する無毒性の薬剤学的に受容
される担体と都合よく混合されてもよい。そのよ
うな薬剤学的に受容される担体類で典型的なもの
は、例えば、水、低級アルカノール類または植物
油類のような水和性溶媒類と水との混合物類、黄
色ワセリン、さらには0.5―５重量パーセントの
ヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチ
ル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、または、他の眼科学的に受容される水
溶性の無毒性高分子類、例えば、メチルセルロー
ス、アルカリ金属、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのようなセルロース誘導体類；ポリアク
リル酸塩類、エチルアクリレート類のようなアク
リレート類；ポリアクリルアミド類；ゼラチン、
アルギン酸塩類、ペクチン類、トラガカント、イ
ンドゴム、コンドルス、寒天、アラビアゴムのよ
うな中性の産生物；酢酸デン粉、ヒドロキシエチ
ルデン粉エーテル類、ヒドロキシプロピルデン粉
のようなデン粉誘導体類であり、さらに、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルメチルエーテル、ポリエチレンオキサイド、
中和したカルボポルおよびキサンタンゴムのよう
な、他の合成誘導体類であり、さらにまた、これ
ら高分子類の混合物類である。本医薬調製物はま
た、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、賦形剤などのよう
な無毒性補助物質類をも含むことができる、例え
ば、ポリエチレングリコール類200、300、400お
よび600、カルボワツクス類1000、1500、4000、
6000および10000、四級アンモニウム化合物類の
ような抗菌性化合物類；低温殺菌性を持つことが
知られ、使用に際し無害であるフエニル水銀塩
類；チメロサール、メチルおよびプロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、フエニルエタノールの
ような抗菌成分類；アルカリ金属塩化物、ホウ酸
塩、酢酸塩、グルコン酸塩の緩衝液類のような緩
衝成分類；メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒド
ロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシト
ルエン（BHT）などのような抗酸化剤類；およ
び、他の慣習的成分類、例えば、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン、オレイン酸
塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチ
ン酸塩、ジオクチルアルカリ金属スルフオスクシ
ネート、モノチオグリセロール、エチレンジアミ
ン四酢酸などである。 さらに、本目的のための運搬媒体として、都合
のよいリン酸緩衝液賦形薬系、等張ホウ酸賦形薬
類、等張アルカリ塩化物賦形薬類、トリスなどの
適切な眼科用賦形薬類を使用することができる。 本医薬調製物はまた、固形挿入体形式であつて
もよい。例えば、本薬物の担体として固体水溶性
ポリマーを用いてもよい。本使用目的に適する当
業者に公知の挿入体類は、英国特許第15611号、
および米国特許第3993071号；第3986510号；第
3868445号；および第3867510号に開示されたもの
を含む。エチレンビニルアセテート共重合物に基
く調製物のような固体水不溶性挿入物類も使用し
てよい。 本発明による組成物はACE阻害剤の他に、さ
らに付加的治療用薬剤類を含んでもよい。例え
ば、抗生物質、麻酔薬、および他のIOP低下薬類
が存在してもよい。 下記処方例中、ＡおよびＢは活性成分類を示
す： Ａ：１―｛Ｎ―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕―（Ｓ）―アラニ
ル｝―シス，シン―オクタヒドロインドール
―２（Ｓ）―カルボン酸 Ｂ：７―｛Ｎ―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕―（Ｓ）―アラニ
ル｝―１，４―ジチア―７―アザスピロ
〔4.4〕ノナン―８（Ｓ）―カルボン酸 ★は下記のような活性成分の濃度を示す：
【表】 本処方類は標準法により調製される。 眼科用液剤類： 実施例 １ mg／ml 活性成分ＡまたはＢ ★ ポリビニルアルコール 20.0 リン酸ナトリウム二塩基 1.2 （リン酸二ナトリウム） リン酸ナトリウム―塩基 0.64 （リン酸―ナトリウム） エデト酸二ナトリウム 0.1 （エチレンジアミン四酢酸2Na） 塩化ナトリウム 6.0 塩化ベンザルコニウム 0.1 精製蒸留水 適量を加えて全量を
1.0mlとする。 実施例 ２ mg／ml 活性成分ＡまたはＢ ★ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0 ホウ酸 10.0 塩化ベンザルコニウム 0.1 ホウ酸ナトリウム 0.7 エデト酸二ナトリウム 0.1 （エチレンジアミン四酢酸2Na） 塩化ナトリウム 3.0 精製蒸留水、適量を加えて全量を 1.0mlとする 眼科用軟膏剤： 実施例 ３ Mg／ｇ 活性成分ＡまたはＢ ★ 精製蒸留水 0.1ml メチルパラベン 0.8 プロピルパラベン 0.1 親水性ワセリンの適量を加えて全量を
1.0ｇとする 実施例 ４ Mg／ｇ 活性成分ＡまたはＢ ★ クロロブタノール ５ 脱水ラノリン 10 鉱油 10 白色ワセリンの適量を加えて全量を
1.0ｇとする 眼科用ジエル： 実施例 ５ Ｍｇ／ml 活性成分ＡまたはＢ ★ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40.0 ホウ酸 10.0 塩化ベンザルコニウム 0.1 ホウ酸ナトリウム 0.7 エデト酸二ナトリウム 0.1 （エチレンジアミン四酢酸2Na） 精製蒸留水の適量を加えて全量を 1.0mlとする

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 以下の式： 〔式中、Ａは【式】 【式】【式】また は【式】であり、 R2は炭素原子を１―６個有するアルキル基、
    ベンジル基、ベンジルチオ基、ベンジルオキシ
    基、フエニルチオ基またはフエノキシ基であり； R1、R3、R4およびR6は同じかまたは異なり、
    また、水素または、炭素原子を１―６個有するア
    ルキル基であり； R5は水素、炭素原子を１―６個有するアルキ
    ル基または炭素原子を１―６個有するアミノアル
    キル基であり； Ｐは０、１または２であり； ｑは０、１または２、ただし、Ｐとｑの総和は１
    または２であり、且つ 式Ｚ中、Ｐは０ではなく； γは、１または２である〕 で表わされる化合物（ただし、R1、R4およびR6
    が水素であり；R2がベンジル基であり；R3がエ
    チル基であり；R5がメチル基であり；ＡがＹで
    あり；Ｐが１であり；かつｑが１である化合物を
    除く）およびその薬剤学的に受容できる塩からな
    る、緑内障に伴う眼内圧上昇を低下および調節せ
    しめる眼科学的局所用剤。 ２ 式中、R1および／またはR4および／また
    はR6は水素であり、および／またはR2はベンジ
    ル基であり、および／またはR5はメチル基であ
    る特許請求の範囲第１項に記載の局所用剤。 ３ 式中、Ｐおよび／またはｑおよび／または
    γは１である特許請求の範囲第１項または第２項
    に記載の局所用剤。 ４ 式中、Ａは基Ｘ、ＹまたはＺである特許請
    求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の局所
    用剤。 ５ 式の化合物が である特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
    に記載の局所用剤。 ６ 式の化合物が である特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
    に記載の局所用剤。 ７ 式の化合物が である特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
    に記載の局所用剤。 ８ 式中、R3が水素またはエチル基である特
    許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の
    局所用剤。 ９ 単位投与剤形をしている特許請求の範囲第１
    〜８項のいずれか１項に記載の局所用剤。
JP58252434A 1982-12-27 1983-12-27 医薬組成物 Granted JPS59130816A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45325782A 1982-12-27 1982-12-27
US453257 1982-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59130816A JPS59130816A (ja) 1984-07-27
JPS6225645B2 true JPS6225645B2 (ja) 1987-06-04

Family

ID=23799812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58252434A Granted JPS59130816A (ja) 1982-12-27 1983-12-27 医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0114333B1 (ja)
JP (1) JPS59130816A (ja)
AT (1) ATE55911T1 (ja)
DE (1) DE3381850D1 (ja)

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