PT96703A - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de derivados de acido 6-n-butil-1,4,7,1o-tetra-hidro-4,1o-dioxo-1,7-fenantrolina-2,8-dicarboxilico - Google Patents

Description

"2” 72 208 1678-3 (AP) MEijÕRIA DESCRI.IIVA ^ ώ e-

Campo.....do.....Invento

Este pedido de patente é urna continuação em parte do Pedido de Patente dos Í~„U»A» NQ de Série 07/476-834, apresentado em 7 de Fevereiro de 1990. 0 presente Invento refere-se ao processo de preparação de derivados do ácido 6~n~butíl~l,4~7,lQ-tfôtra,-hídro-™4„10™dÍQxo~l,7-fenantrolina-2,8-dicarboxílico» Maís particular— mentea o presente Invento refere-se a processos de tratamento de condições inflamatórias oculares e dermatológicas Iniciadas por uma resposta ímunológica, por distribuição tópica de uma quantidade eficaz de tais compostos ou de seus sais farmaceutícamente aceitáveis»

Arte..„Aj:tteri.or 0 ácido 6-ri™buti 1-1,4,7,10™tetra-hidro-4,10-dioxo-1,7-fenan-trolina-2,8-dicarboxílico (sal dissódico: bufrolíno) é um composto conhecido, que, juntamente com outros derivados da pi rido-quinolinona, está descrito na Patente dos Estados Unidos NQ 3»790»577 (Patente UK NQ 1»308»787)» Os compostos descritos são úteis no tratamento da asma ou de outros síndromas ou doenças iniciados por reaeção antígénío-antícorpo, incluindo febre dos fenos, urticária e doenças auto-imunológicas e as suas composições farmacêuticas são o objecto da Patente dos Estados Unidos NQ 3-984-551» De acordo com estas patentes, as composições farmacêuticas podem estar em formas Indicadas para administração oral ou intravenosa ou para inalação e contêm de 1% a 50% em peso de ingrediente activo» A actividade antialérgica do bufrolíno foi Investigada, em vários modelos in vítro © in vivo, por Evans, O.P. © Thomson, 0-3» e está descrita, por exemplo nas publicações seguintes;;

Evans, Natu.re 2.50, 587-593 (1974) 5 Evans, Int». Archs.»..........Aílergy.

App.l..,........Immum. 49, 417-427 (1975) s © Evans e Thomson, B.r.».......!-........Pha.r- mac» 5.3, 409-418 (1975) - A actividade antialérgica sistémica foi testada em ratazanas, ratinhos e cobaias, utilizando vários modelos de reacções de hipersensibilidade imediata» 0 composto foi administrado intravenosamente, dissolvido em solução salina ou 72 208 ... .1678¾ (AP) Γ -3” /· ' num tampão imedíatamente antes do início da reacçâo de h i per sensibilidade do Tipo I.,

Foi empregue., como composto de referência, o 5,5*-n(2-hi-d rox i t r i m©t i1en o)d i ox i 3 b i s C 4-oxo-4H-l-ben zopírano-2-carboxilato3~ díssódíco ( cromolino de sódios cromoglícato dissódico; DSC6)» Este é o primeiro composto que foi descrito exercer a sua actividade através da estabilização das membranas dos mastócitos, impedindo assim a desgranuiação e libertação de substâncias vaso-activas e mediadores do processo inflamatório» Os mastócitos são células de tecido que se parecem com um basófilo sanguíneo periférico & contêm grânulos onde está presente a serotonina e a histamina., Estas células desempenham um papel importante nas reacções alérgicas» A seguir à primeira exposição a um antigénio, o alvo responde com a formação de anticorpos. Os anticorpos citotrópícos tais como a IgQ ou a IgE fixam-se á superfície dos mastócitos» Com a segunda exposição, o antigénio 1iga-se a estes anticorpos fixados à superfície e reage com eles na superfície da célula, desencadeando uma cascata enzimática que causa a dissolução ou expulsão dos grânulos dos mastócitos» A histamina e serotonina livres 1ibertadas a partir dos mastócitos actuam no músculo liso adjacente e nas células do endotélio vascular, causando os sintomas clínicos de anafilaxia, por exemplo, broncoes-pasmo, secreção de muco no caso de asma; edema, comichão e vasodilatação na condição denominada febre dos fenos, etc.Cver, por exemplo, "Basic and Clinicai Immunology", Fudenberg, H.H. „ Sítes, O.P», Caldwell, J..L», e Wells, 3»V., Eds. Lange Hedical Publications (1980), Capítulo 2211» A descoberta do DSCQ (cromolino) e a sua introdução na prática clínica [ver, por exemplo, Cox, Natur,e :?16» 1328-1329 (1967)3 foi um avanço muito significativo no tratamento da asma; assim os novos compostos desta classe são também referidos como compostos "semelhantes ao cromolino"..

Nos estudos em animais acima mencionados, o bufrolino foi similar (mas mais eficaz a doses inferiores) ao cromoglícato ciíssódico nas suas propriedades antialérgicas, na ratazana., Contudo., esta similaridade entre os dois compostos não se estendeu às outras espécies. Concluiu-se, por consequência, que embora •·<ϋ 72 208 J 6783(AP)

Cin ”4“ o buf i-o.l íno possua algumas propriedades em comum com o cromogii-cato díssódico, ele mostra diferenças farmacológicas significativas, sugerindo diferenças subjacentes substanciais nos seus mecanismos de acçâo- Nos ensaios pré-clínicos,, o bufroiino pareceu ser um potencial candidato no tratamento de várias condições alérgicas, incluindo a asma alérgica? contudo, os ensaios clínicos realizados no principio dos anos 70, na Europa, nâo produziram os resultados desejados e o desenvolvimento deste composto como um agente antiasmático foi interrompido (ver, por exemplo Pharmaprojects,, PJB Publication Ltd» „ Richmond» Surrey,, UK, ftef - No. 54867-56-0)Provavelmente» a principal decepçâo foi a baixa absorção oral do buf roiino» Pickup et al», Br,......j„

Clin...........Pharrnac . 4, 357-366 (1977) descrevem os resultados da avaliação da farmacocinétíca do bufroiino quer em sujeitos normais quer em asmáticos,. 0 composto tritiado foi administrado por inalação e pelas vias intravenosa, oral ou bucal., Foi seguida a radíoactividade no plasma, urina,, fezes, expectoração s ar exalado» Estes estudos demonstraram que ocorreu adsorçâo oral mínima e nenhuma adsorçâo bucal» Como média, foi calculada a semi -vida pi asmática cie 16,1 horas para a administração de drogas por outras vias» Contudo, a maioria da. droga foi rapidamente excretada »

Sabe-se que as drogas antialérgicas são muito necessárias na terapia do olho,, As reacções alérgicas oculares afectam a população em vários graus» A maioria dos pacientes experimentam sintomas moderados, rnas incomodativos, tais como olhos 1 acrimejantes, com comichões, associados a doenças alérgicas sistémicas e doenças oculares especificas (i.e„ conjuntívíte alérgica, ou conjuntivite atópica)» Uma minoria, significativa é atormentada com formas crónicas de reacções alérgicas (i„©„ q u e r a t: o c o n j u n t i v í t e p r i m a v e r i 1, c o n junt i v i t e p a p i 1 a r g i gan t e, etc») que podem eventualmente danificar a còrnea e comprometer a visão»

Esta comercialmente disponível, para o tratamento de sintomas alérgicos oculares, uma solução oftálmica a 4% de cromolino de sodio (opticrom^ , Fisons)» Contudo, muitos pacientes nâo /7 72 208 27 .1,6783 í AP) ...../7., */* *''/ 2' ”5~ beneficiam da terapia com o Opticrom^ „ possivelmente devido à sua fraca actividade., Por consequência,, há uma grande necessidade de desenvolvimento de outros compostos maís eficazes,,

Sumário.....do.....Invento 0 presente invento é baseado na surpreendente descoberta de que o ácido 6~n~buti 1-1 „4„7,10-tetra-hidro~4* 10-dioxo-1a7-fenan-trol.ína-2,3 -dicarboxílíco e os seus derivados éster,, amidas e sais., podem ser aplicados topicamente* de maneira eficaz,, e são altamente eficazes no tratamento de condições oculares ou dermatológicas em cuja patologia estão envolvidos os mastócitos,, Em particular* verificou-se que a administração ocular tópica deste composto* dos seus ésteres* amidas e sais farmaco1ogicamente aceitáveis distribuí níveis terapeuticamente eficazes destas drogas no tecido ocular" por isso* estes compostos são úteis no tratamento de certas condições inflamatórias oculares tais como,, conjun11vite a 1 érgica,, conjuntívite atópica* queratoconjuntivite primaveril* conjuntivite papilar gigante ou qualquer outra condição inflamatória na qual se saiba que estão envolvidos mastócitos« Similarmente* o bufrolíno e outros derivados mostraram ser capazes de penetrar na pele e ser altamente eficazes no tratamento de condições inflamatórias da pele iniciadas por reacçoes de antigénío-anticorpo,,

Um dos critérios habituais para a selecção de drogas estabilizadoras de mastócitos* para utilização tópica, por exemplo ocular* é a eficácia oral- Um vez que a fraca absorção orai do bufrolíno resulta em inactívídade no ensaio tradicional de anafilaxia cufcânea passiva (ACP) em ratazanas a eficácia tópica (ocular ou dermatológica) deste composto no tratamento de inflamações relacionadas com os mastócitos foi Inesperada,,

Como acima mencionado* a actívídade do único estabílizador de mastócitos comercialmente disponível que se sabe ter utilização oftálmica* o cromoglicato díssódico quimicamente não relacionado (DSCG)* não é satisfatória» Em modelos de conjuntíví-te alérgica experimentais* em ratazanas* modelos de anafilaxia ocular passiva (AOP) e de anafilaxia ocular activa em cobaías -6 2U'cí r-íf"? 1. í > / í í ( A P-* í (AOAC), as soluções de bufrolino mostraram ser signífícativamente maio activas do que as formulações de Qpticrom^ comercialmente disponíveis., as quais mostraram ser ou ineficazes ou fracamente eficazes» Foi ainda mais surpreendente o facto de que no modelo de coníuntivite ern cobaia AOAC, a comichão ocular (prurido) ser inibida sem a inibição da vasopermeabi1idade« A administração tópica ocular do bufrolino mostrou ser essencialmente desprovida de tais efeitos secundários oculares típicos como: mudanças na pressão intraocular ou no diâmetro da pupila» Com base nas suas excelentes propriedades farmacológicas e segurança ocular experimental,, o bufrolino e os compostos relacionados são potenciais candidatos para o desenvolvimento de drogas altamente eficazes no tratamento de doenças alérgicas tópicas* em particular oculares,,

Num aspecto., o presente invento refere-se a um processo pari a profilaxia ou tratamento de condições inflamatórias iniciadas por uma resposta imunonológica, caracterízado por compreender « distribuição inflamação de tópica num tecido inflamado ou normal suscaptível à uma quantidade terapeuticamente eficaz de um deri vado do ácido 6-n-buti1-1a4 *7 *10-tetra-hídro-4*10-díoxo-i„/-feri a n t r o 1 í n a - 2, & - d i c a r b o x í 11 c o c! e fórmu 1 a í I) cor1

na qual R1*· e Rz são* independentemente um do outro, hidroxílo, grupos amino ou ~0R substituídos ou não substituídos,, em que R ê um grupo hidrocarbonsto alifático, substituído ou não s u b s t í t; u i d o,, o u um s e u s a 1 f a r maceufcicam e n t e aceitá v e 1» soluções cerca de al farma-

Para aplicação ocular, sâo normalmente utilizadas oftálmicas que contêm tipicamente de cerca de 0,001% a 10% íp/v) de um composto de fórmula (I) ou de um seu s ceutieamente aceitável., -7» 72 208 16785(AP) y//. f

Tais soluções oftálmicas são tipicamente administradas numa dose de cerca de l gota/olho até oito vezes„ preferivelmente até quatro vezes ao dia.,

As composições dermatológicas são geralmente administradas na forma de uma solução „ loção., gel * creme, unguento,, suspensão,, emulsão ou penso para a pele,, 0 composto preferido de fórmula (I) é o ácido 6-n-butí 1-1.,4, 7,10~tetra-hidro-4„10-dioxo-l,7-fenantrolina-2,8-dicarboxí1ico, preferivelmente como o seu sal dissódico» A utilização concomitante de outras droga© anti-inflamató-rias,, tais como anti-histaminas* antagonistas da serotanina, antagonista do factor activante das plaquetas (FAP), antagonistas do leucotrienos, agentes antí-inflamatórios não esteroidais (ΑΙΝΕ) ou cortleoesteróídes, pode aumentar a eficácia do tratamento,,

Num outro aspecto, o presente invento refere-se a um produto farmacêutico* caracterizado por compreender; um recipiente adaptado para distribuir o seu conteúdo de forma doseada;; e até cerca de 15 ml de uma solução oftálmica naquele recipiente, compreendendo de cerca de 0*001% a cerca de 10% (p/v) de, pelo menos,, um composto de fórmula (I), no qual. o© substituintes são como acirna definidos, ou um seu sal f armacau ticamenfce aceitável,, em combinação com um diluente líquido oftalmicamente aceitável

Breve.....Descrição.....das.....Figuras A Figura 1 é um diagrama que ilustra os resultados sumariados dos estudos de resposta à dose descritos no Exemplo IA para as experiências de AOP Çanafilaxia ocular passiva) de 72 noras (um modelo de hlpersenslfoilidade do Tipo 1 na pálpebra do olho da ratazana) . A Figura 2 ilustra os resultados obtidos com soluções a 4%,. Os valores entre parêntesis representam o número de estudos,. Em todos os estudos foram utilizados 10 a 14 olhos,. m figura o ilustra os resultados obtidos com soluções a o,l% no hxtôtnplo lA para. as experiências de AGP de 72 horas,, Os valores entro parêntesis representam o número de estudos. A figura 4 ilustra os resultados do teste de resposta à dose cumulativa no modelo de ftnafilaxia Ocular Passiva (AGP) de '72 horas (Exemplo 1B). o Figura s mostra a eficácia das soluções de bufrolino a 4% em relação ao tempo do desafio antigénico., as Figuras 6 a 7 descrevem, respectivamente, os resultados de estudos de AGP comparativos de 72 horas e 24 horas„ as figuras 8 e 9 ilustram o efeito das soluções de bufrolino a 4:t na pr 9,·’ O Ivl, o intraocular (PIO) de coelhos,, A Figura 10 mostra o efeito das soluções de bufrolino a 4% no diâmetro da pupila (OP) de coelhos»

Pascricâo.....Detalhada.....do.....invento

Os processos de preparação do ácido 6~n~buti1~1„4„7,10-te tra~hi.dro~4,io~dioxo~l,,7-fenantrolina~28-dicarboxí 1 icoseus ésteres e sais são descritos na Patente dos Estados Unidos NQ 3„790»577o ácido 6—n-buti 1 -ls4s.7j. 10-tetra-hidro-4„ 10-dioxo-1 *7~ -fenantrolina-2,S-dicarboxílico pode ser, por exemplo, preparado a partir do n-butilbenzeno- A nitração do n-butíIbenzeno origina o 2,4-dinitro-n-butilbenzeno, o qual é reduzido com hidrogénio sobre Pd/C em atanol para originar o 2,4-diami-no ~n -butí Ibenzeno» 0 composto de diamino pode ser condensado com o acetilenodica rboxilato de dimetilo © ciclizado pa ra proporcionar o ó~n~butil~4, lO-di-hidroxi-l7-f enan t rol ina-2,8-- ......dicarboxilato de dimetilo, o qual pode ser hídrolisado ao ácido d a, ca rboxi 1 ico desej ado, 9 72 203 16/83( AP) /)/ ·. vSjSjfc

Alternativamente, o derivado de diamino pode ser também condensado com o oxalacetato de dietilo e ciclizado como ante-riormente, para originar o n-butil~4,±0~dí~hidroxi~-i,7“fenantro™ lina~2,8-dicarboxilato de dietilo o qual poda ser hidrolisado para proporcionar o correspondente ácido dicarboxilico,,

Os ésteres correspondentes (R1 e R2 representam um grupo OR) , sâo dírectamente formados no decurso deste processo ou por uma via de síntese similar., ou podem ser preparados por este-rificaçao dos ácidos carboxílicos apropriados ou por trans-esterificaçao de outros ésteres, seguindo os processos bem conhecidos de química orgânica. Assim* a esterificação pode ser realizada com ésteres, haletos ou anidridos de ácido apropriados..

Similarmente,, sâo conhecidas na arte as técnicas de preparação de monoésteres de ácido dicarboxilico (um de R1 e é hidroxilo e o outro é -OR). Por exemplo,, os monoésteres podem ser preparados por álcoolis© de anidridos de ácido dicarboxílieo, hidrólise parcial de um dléster apropriado, etc.,

Os processos de substituídas ou nâo conhecidos na arte haletos ou ésteres d preparação das arnidas de ácido carboxí lico„ substituídas, da fórmula (I) são também bem e incluem a reacçlo dos correspondentes e ácido com amoníaco ou aminas primárias ou secundárias,.

Na definição de R os grupos hídrocarboneto alifático podem ser de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada, tais como grupos alquilo, alcenilo ou aleinílo de cadeia linear ou ramificada, contendo normalmente até cerca de 12, preferivelmente 1 a 6,, ma is preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Para utilização ocular, sâo preferidos os compostos nos quais os grupos R alquilo têm, pelo menos, dois átomos de carbono. Os representantes típicos dos grupos alquilo incluem, por exemplo, os grupos metilo, etilo, n- © isopropilo, n-, sec™, iso- e terc-bu-tilo, n- e isopentilo, n- © neo-hexilo, n- e íso-heptilo, n.™ © ísooctílo, etc,, Os grupos alcenilo e alcinilo típicos são o virii-i.o, ai.ilo, propenilo, crotilo, etínilo e propargílo.

16783(AP) iodos estes grupos hídrocarboneto alifãtico podem transpor--tar um ou ma is substituintes idênticos ou diferentes que podem ser, por exemplo, seleccíonados de entre grupos alquilo, alce-nílo ou alcinilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo ou hidroxílo © átomos de halogéneo» Mas definições dos substituintss5 os termos "alquilo", "aicenilo", "alcinilo", como tal ou como parto de outros grupos, têm os significados acima, definidos,., 0 fcermo '' ha1ogén©o" é utilizado para incluir flúor, c1oro„ bromo e iodo, preferivelmente cloro.

Na definição de R1 © R-% o grupo arníno pode ser opcional mente substituído, preferivelmente com grupos alquilo, nos quais o termo "alquilo" tem os significados acima definidos.

Se desejado, converte-se um composto d® fórmula (I) obtido, no qual R·1·, e R têm os significados acima definidos, num seu sal farmaceutícamente aceitável ou converte-se urn sal obtido no composto livre respectivo ou num outro sal farmaceu t icamen te aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitá- veis, incluem saís de metais © saís de adição d® ácido, sendo preferidos os sais d© metais,.

Os saís de adição de ácido podem ser formados com ácidos minerais ou orgânicos adequados, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido maleieo, etc.» © podem ser preparados por processos conhecidos per se,. 0 requisito que se prevê é o de que eles sejam f a rmaceu ticament© aceitáveis para administração ao Homem „

Os sais de metais dos ácidos dicarboxílícos de fórmula (!) são rapidamente formados com hidróxidos, carbonatos, hidrocarbo-natos de metais, aquosos, etc,., de uma maneira conhecida, sendo preferidos os sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio) © de metais alcal inoterrosos (por exemplo,, cálcio, magnésio, cobre, manganês, zinco), 0 termo "sal de metal” é utilizado num contido amplo e destina-s© a incluir todos os sais 72 208 16783(AP)

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eo n tendo aminas que incluem uma porção catiónica (por exemplo trometamína)„ compostos contendo amónio quaternário e os sais de amónio. Os sais de metais obtidos podem ser rapidamente convertidos de novo nos correspondentes ácidos carboxílicos, por exemplo,, por ácidos inorgânicos aquosos„

Embora, por conveniência., os compostos activos deste invento sejam designados e ilustrados como derivados de ácido 6-n-butiI- .....1,4,7,l0-tetra-hidro-4,l0-dioxo-is,7~fenantrolina-2,,8-dicarboxí li- co, deve-se entender que os mesmos compostos podem também existir na forma enõlica. Seguindo as regras conhecidas de tautomerismo ceto-enólico, hã um equilíbrio entre as duas formas,, as quais se destinam a ser abrangidas pelo presente invento. 0 presente invento refere-se à aplicação tópica (oftálmica ou dermatológica) d® quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos de fórmula (I) (as definições dos substituintes são como acima definidas) e de seus saís farmaceuticamente aceitáveis 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" e as suas variações gramaticais, como aqui utilizados referem-se a quantidades suficientes do composto acfcivo que podem produzir o efeito terapêutico desejado quando distribuídos através da pele, olho ou outra membrana para o local de inflamação. 0 termo “efeito terapêutico" é aqui utilizado num sentido amplo e inclui os efeitos prof ΐlácticos.

Os compostos activos são administrados como formulações farmacêuticas destinadas a administração tópica, ê importante que tais formulações proporcionem um tempo de retenção (contacto) suficiente para a penetração transmembranar e transdérmica do ingrediente activo com o fim de exercer a sua activida.de terapêutica. Se necessário,, a viscosidade pode ser alterada para aumentar o tempo de contacto,, Há uma relação directa entre a viscosidade © a eficácia da penetração. Se a penetração é eficaz, por exemplo devido a l) -12- 72 208 1678¾(AP) propriedade dírecta da molécula ou 2) utilização do intensifica-dores de penetração nas formulações tópicas, a viscosidade pode sor diminuída © podem sor acoitáveis as formulações que tenham essenciaimente a mesma viscosidade que a água. Se a penetração e diminuída, são requeridas formulações mais viscosas para proporcionar um tempo ds retenção suficiente para a penetração t r a n s m e m b r a n a r o u t r a n s d é r m i c a „

As composições de acordo com este invento podem ser formuladas numa variedade de formas de dosagem para aplicação tópica,. Tais formulações tópicas podem incluir soluções,, cremes, loções,, unguentos., gei.es,, pulverizadores, aerossóis., pensos para a pele e semelhantes,. Todas estas formas de dosagem., ,jiuntarnenta com os processos para a sua preparação, são bem conhecidas na arte farmacêutica e cosmética.,

Para aplicação oftálmica, são preferivelmente preparadas soluções contendo tipicamente de cerca de 0,,001% a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 6%, mais preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 4% de ingrediente activo e uma solução salina fisiológica como veiculo principal. 0 pH de tais soluções oftálmica© deve ser mantido entre cerca de 4„5 e cerca de 8,0, preferivelmente entre cerca de 6,0 e 7,2, com um sistema tampão apropriado» As formulações podem também conter conservantes , estabilizadores e/ou intensifiçadores de penetração farrnaceuticamente aceitáveis, convencionais. Q veiculo preferido que pode ser utilizado nas soluções oftálmicas cio presente invento é a água purificada., mais preferivelmente uma solução calina fisiológica,. Os veículos adequados adicionais incluem., mas nâo estão restringidos aos agentes de viscosidade tais como poli(álcool vinílico), povidona, hidroxi-propilmetileelulose, poloxâmeros., carboxímetileelulos©, carbómero e hidroxíetiIcelulos©«

Os conservantes preferidos que podem ser utilizados nas formulações oftálmicas do presente invento incluem., mas nâo estão .) imitados ao cloreto de benzalcõnio, clorobutanoltimerosai» acetato fenilmereúrico e nitrato f anilmeroúríco,.

Os intensificadores de penetração podem ser,, por exemplo, agentes tensioactivoss certos solventes orgânicos,, tais como dímetilsuifóxido e outros sulfóxidos, dimetílacetamída e pírroli-donar, cortas amidas de aminas heterocíclicas, glicóis (por exemplo propilenoglicol); carbonato de propileno; ácido oleíco;; alquílaminas e derivados;; vários agentes tensioactivos catióni-cos, aníónicos,, não iónicos e anfotéricos; e semelhantes.,

Os ajustadores d® tonicidade podem ser adicionados .quando necessário ou conveniente,. Eles incluem., mas não estão limitados aos sais, particularmente o cloreto de sódio, cloreto de potássio,, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmícamente aceitável, adequado., Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser utilizados desde que a preparação resultante seja oftalmicament© aceitável- Por consequência, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato* tampões de fosfato e tampões de borato para utilização oftálmica»

Os uma maneira similar, um antioxidante oftalmicament® aceitável para utilização no presente invento inclui, mas não está limitado ao metabissulfito de sódio., tiossulfato de sódio,, acetilcísteína, hidroxianisolo butilado e hidroxitolueno buti lado»

Outros componentes excepientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são os agentes quelantes. 0 agente quelante preferido é o edetato dissódico* embora possam também ser utilizados outros agentes quelantes em vez del© ou em conjunção com ele.

Os ingredientes são normalmente utilizados nas quantidades seguintes:: (Segue quadro) -14- 16783(AP)

ingrediente actívo conservante veículo ajustador de tonicidade tampão ajustador de pn antioxidante agentes quelantes água purificada

Quantidad.e.......C.%.....β/ν).. cerca de 0:,001-6 0-1,,0 G~99,9 0-10 0-10 q.b. pH 4,5-8,0 a necessária 0-1,0% a necessária para perfazer 100%.

As formulações oftálmicas do presente invento são convenien-temente embaladas em formas adequadas para aplicação doseada, tais como em recipientes adaptados para distribuir o seu conteúdo gota a gota. Taís recipientes são normalmente feitos de um material plástico nâo tóxico, inerte, adequado, e podem ser re-selaveis ou podem ser destinados a uma única aplicação, caso no qual pode não ser necessária a re-selagem- Os recipientes não re-selavei© contêm tipicamente de uma a cerca de dez, preferivelmente uma a cerca de cinco, mais preferivelmente uma a cerca de três unidades de dosagem, onde uma unidade de dosagem típica é uma gota (cerca de 20-25 μΙ), Os recipientes re-seláveis estio tipicamente equipados com um conta-gotas,, para facilitar a aplicação ao olho © contêm geralmente entre cerca de 0,5 ml. e 15 ml de solução.

As formulações tópicas para utilização dermatológica estão normalmente na forma de soluções, loções, geles, cremes, unguentos, suspensões ou emulsões., Pode ser empregue uma ampla variedade de veículos inertes dermatologícamente aceitáveis bem conhecidos na arte. Os veículos típicos que podem ser utilizados em formulações dermatológicas incluem, mas não estão limitados â água, álcool etílico, álcool estearílíco, ©spermacete, óleo mineral, vaselina branca © substâncias produtoras de gel„

As formulações dermatológicas contêm normalmente os mesmos ti poro de ingredientes que as formulações oftálmicas. Por exemplo. 72 208 16783(AP) - I e;- 15 /.' os tampões dermatológicos incluem os tampões oftaimicamente aceitáveis rnais os tampões de tris (trometamina) ® carbonato., Os ácidos ou bases podem ser utilizados para ajustar o pH destas formulações quando necessário.,

As formas do aplicação especialmente destinadas a utilização dermatológica são» por exemplo» os pensos para a peie ou transdérmicos» Basicamente hã dispositivos de depósito ou matriz ou monolíticos nos quais a distribuição do composto activo à pele é controlada por difusão através da matriz ou monolíto ou através de uma membrana que controla a velocidade. Para o último, o dispositivo podia ser uma solução ou talvez uma suspensão em água. e g 1 icóís (por exemp 1 o» propileno» polietileno» etc.,) contída num depósito, no qual num lado está uma membrana impermeável,. No outro lado está. uma membrana semi permeável adequada que distribui urna quantidade terapeuticamente desejável de droga por hora durante o tempo desejado,, A11ernativament e, um produto tópico pode ser coberto com um material oclusivo ou semioclusivo para aumentar a eficácia í„e„ a biodisponibilidade» 0 composto activo pode também ser incorporado num material hidrocalóide que é aplicado à pele, o qual devido à sua oclusão resulta numa elevada biodisponibi 1 idade0 bu-~ frolino e os seus derivados podem ser também colocados num adesivo compatível num suporte oclusivo que após aplicação à area a ser tratada, liberta o composto activo na área afectada» As preparações oftálmicas e dermatológicas típicas do presente invento são ilustradas nos Exemplos,,

As preparações oftálmicas do presente invento são úteis no tratamento de certas condições inflamatórias oculares em cuja patologia os mastócitos estão envolvidos,, Tais condições incluem, ruas não estão limitadas à conjuntivita alérgica e atópica, queratoconjuntivite primaveril, conjuntivite papilar gigante, e tc.

Os derivados cie ácido 6-n~buti1-1 »4,7» 10-tetra-hidro-4»10--dioxo-1,7-fenantrolina-2»8-dicarboxílico do presente invento -16- 72 202 16783(AP) funcionam mais eficazmente quando administrados antes da libertação do mediadores dos mas toei tos., por consequência,, é muito importante a sua utilização clinica adequada» 0 regime de tratamento mais eficaz começa antes do início da época das alergias» Nos casos de doenças rnais crónicas onde não é possível o pré-tratamento, é observado algum tempo antes um efeito benéfico. Particularmente em tais casos,, a concomitante terapia com anti~hístamínaB ΑΙΝΕ (Ocufen ou outros desta classe) ou com cortícoesteróídes pode trazer melhores resultados» Na maioria dos casos,a terapia complementar pode ser aplicada localmente,, contudo,, por exemplo as anti-histaminas e os agentes ΑΙΝΕ podem ser administrados oralmente., Os compostos do presente invento são tipicamente administrados numa dose diária de 1 gota/olho de uma até 8 vezes., preferivelmente até 4 vezes ao dia,, mas a frequência da aplicação depende das formulações utilizadas e dos sintomas a ser tratados» A seleeçâo do tratamento óptimo está dentro do conhecimento de um médico experiente» A extensão do tratamento é uma função do tipo e gravidade da condição a ser tratada» As formas de sintomas oculares que ameaçam a visão (queratoconjuntivite primaveril) requerem terapia crónica para controlar a doença»

As preparações dermatológicas do presente invento podem ser utilizadas no tratamento da dermatite atópica,, dermatoses inflamatórias agudas e crónicasy urtícãrias e outras eondíçõse alérgicas, Adieionaimente3 as preparações podem ser úteis como terapia complementar em algumas ínfecções dermatológicas e cicatrizaçâo de feridas»

Mais pormenores do presente invento são ilustrados nos Exemρlos não limítantes9 seguintes.

Anafllaxí a ...Ocular.....Passiva......(.AOP).....na....çoniu.ntiva.....de.....ratazanas A eficácia ocular tópica do sal dissódico do ácido ò-n-bu- 17 72 208 16783(AP) ti 1 -~1,4 , 7 , I0~tetra~hldro~4,, lO-dioxo-l»7~fenantrolina~2,8-dicai— boxilico (bufrolino) foi avaliada num modelo de conjuntxvite alérgica experimental em ratazanas.

Uma reacção de anafilaxia ocular passiva (AOP) é uma forma passiva de uma resposta alérgica uma vez que o anticorpo é fornecido ao animal numa localização específica- Os mecanismos básicos envolvidos na reacção de anaf ilaxia cutânea passiva. (AGP) aplicada a este modelo, incluem a sensibilização passiva e o desafio intravenoso com antigénio. ANum primeiro con;'junto de experiências0 a reacção de AOP foi causada na. pálpebra de ratazanas albinas Sprague Dawley com uma única Injecçâo c!e 10 microlitros de anticorpos IgE mono-clcnais de murino (SIGMA). As ratazanas foram desafiadas intravenosamente com antigénio e Azul de Evans (AE), 72 horas apos a injecçâo de IgE- Os animais foram sacrificados 30 minutos após a injecçâo de AE e a quantidade de corante extravasado na pálpebra foi espectrofotometricamente determinada» Na maioria dos casos, quer o controlo de veículo quer os grupos de teste continham 10 a 14 olhos» drogas foram administradas ao olho um minuto antes 30 desafio antigénieo. Uma menor quantidade de AE no tecido., comparada com permeabilidade conjuntiva e vasoactivo. a dos animais de controlo, reflete urna redução na vascular devida à estabilização dos mastócitos da assim uma redução na libertação de mediador

As soluções de bufrolino foram preparadas na forma de lágri-mas artificiais, Liquifilm,-s (Allergan, Inc»)» As concentrações foram de 0,5%, 1%, 2% e 4% (p/v)» 0 Opticrom^ comercíalmente disponível (Pisons,, solução oftálmica de cromolino de sódio a 4%) foi incluído como referência em cada estudo» Noutras experiências foram também incluídas, como controlo, soluções de cromolino de sódio a 0,5%, 1%, 2% e 4% (preparadas da mesma forma que as respectívas soluções de bufrolino), para proporcionar urna comparação mais directa. Os resultados estão sumariados nas j* , 18 j* , 18 n-’ 72 200 16783(AP)

Figuras 1 a 3,

Como ilustrado nas Figuras., o bufrolíno inibiu a AOP de ratazana a todas as dosas tostadas. Todas as concentrações do bufrolino inibiram a perda de Azul de Evans nas pálpebras,, A dose ma.is alta (4%) demonstrou o efeito maís consistente e máximo (cerca de 70% de inibição - ver Figuras 1 e 2» mas até mesmo a dose de 1% provou ser significativamente ma is eficaz que o Opticrom^ (Ver Figura 3)

Estes resultados sugerem que o composto d® teste * em particular na forma de solu çoes a 4%s tem o potencial de maior-eficácia em situações clinicas quando é requerido o tratamento tópico de inflamações mediadas por mastócitos, A aplicação de soluções a 4% de bufrolino nos olhos de animais de teste laboratoriais indica que o composto nâo tem efeito na pressão intraocular e tamanho da pupila e não causa irritação ou desconforto agudo no olho.

As formulações seguintes foram preparadas d® acordo com os processos bem conhecidos na arte farmacêutica- Salvo indicação em contrário, as concentrações são em peso por volume. B. Hum segundo conjunto de experiências, foram utilizadas como animais de teste ratazanas Sprague-Dawley macho pesando entre 175-2259, tipicamente em grupos de 7. Foram preparadas no dia da experiência soluções de sais díssódícos do ácido ò-n-bu-ti 1-1,4,7, lO-tetra-hidro-4„10-dioxo-l„ 7~f enantrol ina~2 ,S-~dicarbo-xilico (bufrolino),. Foi utilizado como veículo, água, solução salina ou Liquifilm TearsR(Allergan„ Inc.). 0 pH de cada solução foi ajustado até à neutralidade.

Foram injactados 5 μΐ de uma solução de IgE de mu ri no, monoclonal,(Sigma) na conjuntiva da pálpebra inferior de rata-zanas an©stesíadas Para s&nsibilizar os mas.tócitos- As ratazanas foram desafiadas, 72 horas rnais tarde,, com uma solução intravenosa de antigénio (ovalbumina) e Azul de Evans (AE), ambos 72 208 16783(AP)

19~ obtidos a partir da Sigma» Trinta minutos após o desafio antigénica» os animais foram sacrificados» a pálpebra inferior foi removida e o AE extraído durante a noite» A concentração de AE foi espectro-fotometricamente determinada relativamente a uma curva padrão,.

As drogas foram administradas ao olho um minuto antes do desafio antígénieo» em volumes de 10 μ1„ Uma concentração de AE reduzida no tecido» comparada com a dos animais de controlo representa uma redução da desgranulação dos mastócitos ou antagonismo dos mediadores vasoactivos»

Relação.....Dose-Resposta A relação dose-resposta determinada nesta «experiência está ilustrada na Figura 4» Os resultados mostram que o bufrolino inibiu a AQP de ratazanas de uma forma relacionada com a dose» A quantidade de inibição numa experiência demonstrou uma resposta á dose» Por consequência., foi construída uma figura de resposta à dose cumulativa utilizando 22 estudos» envolvendo um total de 44 grupos de tratamento (264 a 352 ratazanas» 526 a 704 olhos)» 0 valor de DESO de 1,4% foi calculado a partir da equação da curva logarítmica» Como mostrado na Figura 4» o maior número de pontos de dados foi recolhido para o 4%„

Efeito....do.....B.rÉr.tratam^ .....AOP A duração da acção de uma única aplicação de bufrolino foi avaliada de uma maneira indirecta» Uma solução a 4% de bufrolino foi administrada várias vezes antes do desafio intravenoso com antigénio. Aproximadamente metade da activídade antialérgica ocular tópica foi perdida em 30 minutos (Figura 5)»

Nesta figura está representada a inibição média de três es-t u d o s s e p a r a d o s»

Estudos.....comparativos Ê mostrada nas Figuras 6 e 7 uma comparação da actividade antialérgica. i.n vivo do bufrolino com o cromolino de sódio e o 20” 72 201; 16 ? 30 ( Ap ’ι

Optϊ c rotri^ come rc í a 1 inen te d i spon í ve 1 „ ^ resultados apresentados na Figura 6 sumarizatn os ciados obtidos a partir do protocolo de AOP de 72 horas acima descrito., 3 Figura ? ilustra os resultados obtidos num teste quando foi utilizado um período de sensibilização de 24 horas,. 0 modelo de /2 horas foi eventualmente seleccíonado como o ensaio de despiste visto que pareceu ser ma is seguro» Contudo., o bufrolino demonstrou superioridade sobre os compostos de referência também na AOP de 24 horas» iXEMPLO 2 6&ftj..U.iltivi^ .....d.§......Ç.S.bal.a. !~ste modelo é urna forma de uma resposta alérgica activa visto que os animais são sensibilizados para o antigénio e desenvolvem os seus próprios anticorpos os quais sensibilizam os mastocitos dos tecidos»

Nesta experiênciaa as cobaias foram sensibilizadas com ovaIbumina de galinha (ovo de galinha Srau IV ou V» Sigma) com ínjecções simples ou múltiplas» Foram utilizadas cobaias da estirpe Dunkin-Hartley, albinas de ambos os sexos» Os animais pesavam,, tipicamente,, 350-550 g„ Uma vez sensibilizados» foi aplicada ao olho uma concentração padrão de antigénio e foram medidos vários parâmetros» ή comichão ocular (prurido) foi rnedida por observação dos animais durante um período de 15 minutos e contagem do número de episódios de coceira» Este processo é sensível às distraeções externas,, i «e«» ambiente» barulho» etc» e» por consequência» deve ser conduzido corn cuidado para resultados reproduzíveis« No presente estudos» os animais foram abrigados 2-3 por gaiola» As gaiolas eram de uma dimensão padrão com base de rede metálica., Foi concedido um período de» pelo menos., urn mês para os animais se acomodarem ao ambiente» A temperatura e a humidade foram reguladas para 23»9 ± l,l#C e 50 ± 5%, respectívamente» 7 7 20η 16 / 8 ο (A!')

21

Os f rontals estudos envolveram a abertura das portas de acesso para permitir a observação ininterrupta e para impedir o aces f o i so ao tetira ai imentador automático montado na. do à vez da gaiola para permitir po rta- Cada ani ma1 a administração do estímulo* água,, então foram reco-

As drogas e os estímulos sensitivos solúveis em aplicadas num olho num volume de 20 μΐ* 0 animal foi locado na gaiola.,

As respostas de coceira à comichão foram registadas durante um período de 15 minutos começando no ponto em que o último a n i m a 1 f o i r e c o 3. o c a do na g a í o la.,

Uma solução a 4% de bufrolino reduziu afectivarnsnte a resposta prurítica à ovalbumina tópica. Os resultados estão sumariados na labela 1 abaixo*

Prurido Ocular Induzido por 1..0..1.. a 4% vs Ovalbumina a 0,5% 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Soma da. F i i a 11 7 29 11 17 6 10 8 10 7 9 10 135 /y 4 15 5 3 4 1 1 4 4 9 2 54 Mê1 difí l 13 Oe sv P 16 CV 17 H da 1.8 EPíi da da Fi . 1 tà, da Fi 1 a da Fila f i 1 a F i 1 a 2 ICO. 0 v.\ w, ,w·. w. - »>·. **'·* 1 Veiculo 11:,23 6,27 Ô S€> 12 Ja In CJ «j.. c xci; 4., í>0 3,94 0 íw>B 12 1*14 -22” 72 208 16/83(AP) EXEMPLO.....3

Va&opermeabilidade dff Pálpebra.....Induzida.....pop.....Histamina......(VPIH)

Este modelo avalia a actividade ocular tópica contra os aumentos induzidos por histamina na vasopermeabilidade da pálpebra,. Foram utilizadas em grupos de 7» ratazanas Sprague-Dawley macho pesando entre cerca de 175 e 225 g. Foi sempre utilizado um grupo nâo tratado e/ou de controlo de veículo,. 0 extravasamento no tecido de corante Azul de Evans (Sigma) foi induzido por uma Injecçâo na pálpebra de histamina (Sigma) em ratazanas anestesiadas,. Os animais receberam uma injecçâo por olho: 5 μΐ na conjuntiva inferior dos dois olhos*

Foram administradas doses de 10 μΐ das preparações de teste 30 minutos antes da injecçâo de histamina. Os animais foram sacrificados e a pálpeb injecçâo de histamina,.. bra foi uma medida da tricamente determinada. ra inferior foi removida 30 minutos após a A quantidade de corante extraído da palpe-vasopermeab i 1 idade e f o i e-spectrof otome- 0 bufrolino topicamente aplicado (solução a 4%) nâo conseguiu antagonizar os aumentos induzidos por histamina na vasopermeabil idade no modelo de VPIH de ratazana. A concentração de Azul de Evans média ± e*p.m* na pálpebra d® ratazana no grupo tratado nâo foi diferente da do controlo de água (26±1«2 v© 24±1,23 14 olhos cada* respectívamente). Estes resultados indicam que o bufrolino nâo mostra antagonismo ã histamina.. EXEMPLO 4

Efeito na.....Pressão.....Intraocular......(PIO.)......e.....no Diâmetro.....da ...Pupila 0 bufrolino dissolvido ern LiquifilmR (Allergan,, Inc„) na concentração desejada e o LiquifilmR sozinho* como veículo,, foram testados em coelhos New Zealand X Outch Belted (NZxDB) para determinar o efeito na pressão intraocular (PIO) e no diâmetro da pupila (OP)« 72 208 16783(AP) â-~ 23 -23-

As medições de PIO foram realizadas com urn Pneumotonografo Digilab e o DP foi determinado com um OptistickR seguindo os procedimentos padrão» À hora t~"0, foi medido o diâmetro da pupila- Foi colocada nos dois olhos, antss de cada leitura de Pio, uma gota de Ophthetic^ (proparacaína MCI a 0,5%) diluído a 1:10 com solução salina fisiológica. A PIO foi medida para cada olho até ser obtida uma leitura estável,

Irnediatamente a seguir à leitura a t = 05 nos dois olhos, foram instilados 25 μΐ de uma solução a 4% de bufrolino em LiquífíItnR ou de LiquifilmR sozinho através da. cárnea no olho de teste enquanto que o olho contralateral recebeu 25 μΐ de solução salina. As medições da PIO e DP foram feitas às 0.,5, 1, 2, 3., 4 e 5 horas.

Os resultados estão ilustrados nas Figuras 8-10. Os dados mostram que nem a solução de bufrolino testada nem o LiquífIlm^ tiveram um efeito na PIO ou DP em coelhos. EXEMPLO 5

Solução.....Oftálmica

Bufrolino 0, 02% a necessária 4,0% 0,02% 0,001% 0,05% a necessária

Tampão de fosfato

Solução lina fisiológica EXEMPLO.....6

Solução.....Qf tálm.iça

Bu f r o1i η o Tampão de fosfato cloreto de benzalcónío (Conservante) EDTA (Agente quelante)

Solução salina fisiológica 72 2OS 16783(AP) EXEMPLO 7 -24“ yngu.ento...0f tálmiço Bufrolino 1,0% A1coo1 Lanolxn í co 2% Clorobutanol 0 g 5% óleo Mineral 42,5% Vaselina Branca 55 „ 0% EXEMPLO.....0

J tíel......Aquoso.. OfJáMsS' 1,0% 1,0% 0 M 005%

Bufrolino

Carbopoi 940 C1o reto de Ben za1cóni o

r' C

‘ÍEMPLO

Q

Unguento

Buf rol Ino 1,01;

Vaselina Branca USP 99,0%

A Vaselina Branca USP pode ser substituída peio Unguento Branco USP,, Qualquer um destes pode ser modificado quanto à sua consistência por substituição de uma sua fracçao por;; óleo Mineral, USP óleo Mineral Leve NF Cera Branca NF Parafina NF

Ce ra M i c roc r i sta 1 i n a NF Polietíleno NP EXEMPLO.....10 1 , 0% 99,, 0%

Unguento Bufrolino

Vaselina Hidrofílica USP -25- /2 208 1.6783( AP) h vaselina HidrofíHca USP pode ser modificada por adição de uma quantidade adequada c!o$ materiais mencionados no Exemplo 6 par a :>'·?- a.iustar a sua consistência. Em alternativa ao colesterol NP e ao Álcool EstearíHco HF na Vaselina Hidrofílica USP, que podem *et incluídos quer individualmente quer em combinações., são: Álcool Cetiiioo NF A1coo1 uetoesteari1ico NF cera de Esteres Cetilicos nf

Mono s. de Sorbitano, tais como o Monolaurato de Sor- bítanu * Monopaimitato d© Sorbitano NF, Monooleato de Sorbita-

n o „ i rioi e a t o d e 8 o r b i t a η o, s e s q u i o 1 e a t o d e Sor b i t ano, et c Moriu o di^steres de Sacarose,, tais como Diestearato de Sacarose honoestteiarato de Qlicerilo HF e nao catalogados Moncostearato de Propílenoglicoi NF e não catalogados Álcoois Lanolíiiicos HF t„ ano li na USP Lanolina Anidra USP Mono e Diqlícéridos NF

Outros materiais tensioactivos lipofílicos 0 oufiolxno pode -.ser primeiro dissolvido numa quantidade adequaua de água, pi eierivelmente para proporcionar uma solução aproximadamente satu rada EXEMPLQ.....11

Un guen to.. .Solúvel.....em..... 1,, 0% 99 „0%

Bufrolíno

Unguento de PolietilenoqHco'1 HF A consistência pod© ser a;)ustada por

"7 * > 2.0'íj 16783(AP) -26- - · 2„ substituição de uma porção do PEG 400 e/ou PEG 3350 por outro PEfâ NF tendo um peso molecular nominal entre 300 @ 8000. 0 bufrolino pode ser primeiro dissolvido numa quantidade adequada de água* como descrito no Exemplo 7. EXEMPLO.....12

Unguento

89,,0%

Bufrolírio

Agua Purificada USP Álcool Estearilico

Unguento de PEG-NF 0 Álcool Estearilico pode ser idêntica de um outro alcanol puro dade farmacêutica ou cosmética,, substituído por uma quantidade ou misto com ^fô dualí- EXEMPLO.....13

E muisáo.....A/Q

Bufrolino l,, 0% "Colei Cream" USP XXI (ou -·*>

Unguento de Água de Rosas USP) 99.,0%

Outros exemplos podem ser encontrados nos formulários pu blícados por fornecedores de excipíentes,, EXEMPLO.....14

Emulsão.....0./A

Bufrolino ly0%

Unguento Hidrofílico USP 99,,0% EXÍHMPLO.....15

Del Bufrolino 1,0% Carbómero 934 NF 1,0% NaOH NF q-b- para pH 5-7,5 Conservante qb „ Agua Purificada USP q-b- para 10090% A quantidade de Carbómero 934 pode ser ajustada acima ou abaixo para se obter um produto mais ou menos viscoso., 0 Carbómero 934 pode ser substituído por uma quantidade adequada deπ Carbómero 934P NF Carbómero 940 NF Carbómero 941 NF Carbómero 954 0 NaOH pode ser substituído pelo KOH NF ou pela Trolarnina NF ou outra base inorgânica ou orgânica adequada (ver lista na página 1857 da USP XXII)- 0 conservante pode ser também escolhido a partir da lista na página 1857 da USP XXII. Os mais preferidos sá o; Álcool Benzi lico NF 0,2-1,,5%

Imídureia NF o,2-15%

Meti1parabeno NF 0,1-1,0%

As combinações dos compostos acima podiam incluir;; Álcool Benzi lico e I mi durei a 0,5% cada,. A formulação deste Exemplo pode ser adícionalmente estabilizada pela adição de Edetato Oissódíco USP a uma concentração de O,005-0„1%. 0 gel podia ser tamponado no intervalo de pH referido, utilizando um qualquer tampão farmaceuticamente aceitável (ver pagina 1857 da USP XXH)„ pode ser adicionado um humectante (ibid.) ao nível de 1-15%., ..-28- /7 203 16783(AP) EXEMPLO JL6

Gel

Bufrolino 1,0% H i d rox I prop i 1 ce 1.u 1 ase NF qb „ Conservante(s) q«b.. Tampão gb „ Humectante g „ b,, Água Purificada USP g,b. para 100,0% A quantidade de HidroxipropiIcelulose pode ser variada para se obter as diferentes viscosidades., Outros derivados da celulose tais como MetiIcelulose USP„ GarboximetiIcelulose Sádica USP, Hídroxípropí1metiIcelulose NF ou HídroxietiIcelulose MF podem ser utilizadas a concentrações similares,,

Gei.. Buf rolirio Po1 examera 407 HF Humectante Agua Purificada USP 1,0% 15,0-25,0% 1,0%

Cj„b„ para 100.,0% A quantidade de Poloxâmero 407 para dar um gel desejado é modificada pelo tipo e quantidade de humectante e interacções com o ingrediente activo.

Pode ser adicionado um álcool de cadeia curta, por exemplo,, Etanol USP ou Álcool Isopropilico USP numa concentração de 0-20%;,,

Pode também ser adicionado um conservante, preferivelmente seloccionado a partir da lista dada no Exemplo 12» Ver lista para o Exemplo 12« EXEMPLO.....18 ου i. u cao 1,0%

Bufroli.no -29- 7 2 208 16785(AP)

Tampâo q„b«

Conservante q„b„

Humectante q„b„

Agente de Viscosidade 0-1*0% Álcool 0-20%

Agua Purificada q„b. para 100*0% 0 Agente de Viscosidade pode ser qualquer um da lista da página 1858 da U3P XXII* mas é preferivelmente;:

Carbomero 934,, 034P,, 940,, 941 Carboxímeti 1 celu 1 ose Sóc!Ica H í d r o x í e t í 1 c e 1 u 1 o s e H i d r o x i p r o p i 1 c e 1 u 1 o s e Hidr ox i p ropilmetílcelulos©

MetiIcelulose Goma de Xantana IMMBkQ.....19

Gel. Bufrolíno 1*00% Fosfato de OEA Álcool Oleílic 50 6 * 80% Álcool 01eíl.ico-3 4 * 06% Álcool OIeílico-5 2*72% óleo Mineral 13 * 60% H e x í 1 e η o g 1 i c o 1 3* 40% Propílenoglícol 1*40% Água Purificada 67*02% EXEMPLO.. 20

Gel.

Bufrelino 1*0% óleo Mineral 10*0% Álcool Oleílico-lô 20*7% óleo de Rícino Hidrogenado com F 3EQ-25 10*3% P rop í1en og1í co1 8*6% -30* ? V'u;'; 16733CAP)

Solução cie Sorbítol a 70% Açua Purificada 6 , 9% ,-íÍ H 0¾

Crime

fmu l cãopj/A

Creme

Loção.

Bu f i o1i η o 1,0% 1, 0% 1, ( Álcool Estearílico --- — 10 , 20% Acido Esteárico 15,0% 4,0% óleo Mineral 2,0% 2,0% Monoestearato de Sorbitano — 2,5% Polissorbato 60 2,5% Propiienoglicol 10,0% 2,0% 10,0% Conservante q»b« q * b „ q „ b „ Troiamina 2,0% 1,0% — Agua Purificada q„b„ para 100, 0% EXEMPLQ. ....22 Ernui são-A/0 Creme. c.r®m©. Bufrolíno 1,0% 1,0% Vaselina 54,0% 28,0% 6,0% 2,0% q „ b q „ b „ 1,0% q«bq - b „ q»b« para 100,0%

Sesquioleato de Sorbitano

Humectante

PoJ. xssorbato 80 NF

Conservante

Agua Purificada A descrição anterior refere as formulações especificas e os processos qu® podem ser empregues para a prática do presente invento. Tendo as composições específicas detalhadas para as formulações tópicas do presente invento e as instruções específicas para a sua utilização no tratamento de sintomas alérgicos oculares e dermatológicos, o perito na arte saberá suficientemente bem como criar outra© formulações e como adaptar o tratamento 72 208 16788(AP) ""ál.' mais de- não deve (formulações* doses) a uma. situação especial,. Assim* por talhada que a descrição anterior possa parecer no texto,, âmbito global* preferível- deve ser determinado pela ser considerada como 1 ími.tanta do seu mente* o âmbito do presente invento s 1 egítima interρretação c!as raivindicações apensas

Claims (1)

1. /'JÍ 2θ& l6?a5(AP) -32- R Ε 1.....V.....I.....Η.....D.....I.....C.....Α.....S.....Õ.....Ε.....8 X c). " ^ "" 'Jr'Ocesso de preparação de uma composição farmacêutica Pdr& ·ο . t>r°filaxxa ou tratamento de condições inflamatórias xni- ^ Ϊ ¢3, £*j v.’> ^ F>or utna resposta imunológica caracterizado por se combinar lnfâi|0s uni composto de fórmula (I) cor1

   na dual pf e r2 sgQ independen temente um do outro, hidroxiloH grupos amiria ou -0F? substituídos ou não substituídos, em que R e um grupo hidrocarboneto alifátíco,, substituído ou não substituído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um diluent© liquido of ta imo logicamente aceitável.,, numa quantidade de cerca c!e 0,001% a cerca de 10% (p/v), 2â„ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução oftálmica compreender de cerca de 0,1% a cerca de 6% (p/v) do referido composto ou sal, 'Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto ser o ácido 6~n~bu t i 1~1,4,7,10~tetra~· ~hidro”4,10“dioxO”l,7”fanantrolina”2„8”dicarboxilico ou o seu sal clissódico. por* o 4B.„ processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado referido diluent© líquido oftalmicament© aceitável ser uma so 1 ução sã 1 ina fisiológíca„ por 54 processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado referida solução oftálmica compreender ainda um tampão far~ .,utírament© aceitável que ajusta o pH da referida solução en-Ζ,-θ cerca de 4.5 · cerca de 8.0. 208

   #

   i. 6 783 (AP) óâ. Processo de acordo com a reivindicação 5* caracterizado por a referida soluçlo oftálmica ter um pH substancialment© neutro» /â. Processo de acordo com a reivindicação &0 caracterizado por a referida solução oftálmica compreender ainda um conservante farmaceuticamente aceitável» 8ã» Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a referida solução oftálmica compreender um antioxidante farmaceuticament;e aceitáve 1 „ 9-a„ Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores;, caracterizado por a referida solução oftálmica estar contida num recipiente adaptado para distribuir o seu conteúdo de forma doseada, tendo o referido recipiente capacidade para 15 ml da referida solução oftálmica. IO·!., Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido recipiente ser não re-selávei e conter de uma a cerca de dez unidades de dosagem da referida solução» ;Ll§» Processo de acordo com a reivindicação 10,, caracterizado por o referido recipiente conter de uma a cerca de cinco unidades de dosagem da referida solução» 12IL, Processo de acordo com a reivindicação 3S caracterizado por o referido recipiente estar equipado com um conta-gotas» 13ã» Processo de acordo com a reivindicação 12,, caracterizado por o recipiente conter de cerca de 0,,5 a cerca de 10 ml da referida solução» a cerca de 5 14¾- Processo de acordo com a.reivindicação 13, caracterizado por o referido recipiente conter de cerca de 0,5 ml da referida solução» /2 202 16783(AP) Lisboa, FEV. 1991 Por ALLEfêQAN INC. ~ 0 AGENTE OFICIAL - J