JP2013014635A - ナテグリニド含有製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】ナテグリニドを高含量有し、速やかに吸収され、血糖降下作用を発現する小型で飲み易い製剤を提供する。
【解決手段】ナテグリニドを製剤総重量に対して２６％以上、カルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤のいずれか少なくとも一つを製剤総重量に対して２８％以上含有するナテグリニド製剤により解決される。
【選択図】なし

Description

本発明は、血糖降下剤として知られているナテグリニドを有効成分として含有する医薬用製剤に関する。
ナテグリニド［化学名：Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン、以下、ナテグリニドと称する。］が経口投与で優れた血糖降下作用を示し、糖尿病治療薬として有用であることが知られている（特公平４−１５２２１号公報）。
ナテグリニドは食後の高血糖を改善するという優れた特性を有し、一錠当たりのナテグリニド含有量が、３０、６０、９０、１２０又は１８０ｍｇの錠剤が実際に臨床の現場で使用されている。一錠あたりのナテグリニド含有量が６０、９０、１２０又は１８０ｍｇの錠剤は、単回投与により比較的多量の有効成分を摂取できる点で有利であるが、例えば現行の至適用量製剤（ナテグリニド：９０ｍｇ）は、碁石錠の場合、ナテグリニドを製剤総重量に対して２５％、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを製剤総重量に対して３０％含有し、直径約１０．１ｍｍ、厚さ約５．２ｍｍ、重量３６６ｍｇであり、より小型で飲みやすいナテグリニド含有製剤が望まれていた（例えば、ＷＯ９８／２２１０５、ＷＯ０１／２１１５９、ＷＯ０１／４７５５７、ＷＯ０２／３４２５４、ＷＯ０２／４００１０参照）。
本発明の目的は、食事の影響を受けることなく速やかに吸収され、血糖降下作用を発現し、しかもその持続時間が短いというナテグリニドが本来有している特性を低下させることなく、かつより飲みやすい錠剤組成物を提供することである。
本発明は、ナテグリニドを有効成分として含有する経口投与用製剤において、ナテグリニドを製剤総重量に対して２６％以上、カルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンから選ばれる崩壊剤の少なくとも一つを製剤総重量に対して２８％以上含有することを特徴とする製剤に関する。
また、本発明は崩壊剤が、カルメロース及び／又はクロスポビドンのいずれかである製剤に関する。
また、本発明は崩壊剤が、カルメロース及びクロスポビドンであり、カルメロース及びクロスポビドンの総量が製剤重量に対して２８％以上含有することを特徴とする製剤に関する。
また、本発明は崩壊剤が、カルメロース及びクロスポビドンであり、カルメロース及びクロスポビドンの総量が製剤重量に対して３３％以上含有することを特徴とする製剤に関する。
また、本発明は上記２６％以上のナテグリニド、２８％以上の崩壊剤に加え、更に酸性化剤を含む製剤に関する。
また、本発明は上記２６％以上のナテグリニド、２８％以上の崩壊剤、酸性化剤に加え、更に湿潤剤を含む製剤に関する。
このような組成の錠剤組成物は、ナテグリニドの食後の血糖上昇を抑制する特性を維持しつつ、かつナテグリニドを含有する製剤（錠剤）を小型にすることができる。
図１は、実施例１６の錠剤とナテグリニド速放性錠剤とを犬に投与したときのナテグリニド血漿中濃度推移を示すグラフである。
本発明の製剤において血糖降下剤として用いられる活性化合物はナテグリニドである。
ナテグリニドの製造方法は、例えば特公平４−１５２２１号公報等に記載されている。又結晶形としてＢ型やＨ型等が知られている（特許第２５０８９４９号）。用いる結晶形は、小型化ができれば結晶、不定形によらず特に問題は無いが、安定性の点でＨ型が好ましい。
本発明の製剤におけるナテグリニドの配合量は、製剤、特に錠剤とする為には２６重量％以上であることが必要であり、好ましくは２６〜６０重量％、さらに好ましくは３０〜５５重量％、特に好ましくは４０〜５５％である。ナテグリニド含量がこのような範囲内にあると、錠剤がつかみやすく、かつ飲みやすいので好ましい。
本発明に用いられる崩壊剤は、カルメロース又はその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンのいずれかであり、これらは単独でも、また組み合わせてもかまわないが、本発明の目的を達成するためには少なくとも２種類以上の崩壊剤を組み合わせて用いる事が好ましい。組み合わせる場合は本発明の目的を達成できれば特に限定されないが、カルメロース及びクロスポピドンを組み合わせることにより、ナテグリニドを高い含量含み、小型化が可能でかつ、溶出性並びに安定性の点で特に好ましい製剤の製造が可能となる。但し本発明の目的であるナテグリニドが高含量（２６重量％以上）で、食後高血糖を改善できる製剤を製造するためには、これら崩壊剤の含量の合計が製剤総重量に対して２８％以上である事が必要である。ナテグリニド含量が増える場合、例えば５０重量％の場合、崩壊剤の含量は３５％以上が好ましい。なお、カルメロースの塩としては、カルシウム、マグネシウム、カリウム等があげられる。これら、崩壊剤の中でもカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウムが好ましく、この中でも特にカルメロース及び／又はクロスポビドンが好ましい。カルメロースはナテグリニドの生理的ｐＨ全域におけるナテグリニドの良好な溶出性を確保するために好ましく、クロスポビドンはナテグリニドの良好な保存安定性を確保する上で好ましい。崩壊剤を２種類以上組み合わせる場合の配合比は、本発明の目的を達成できれば特に構わないが、例えばカルメロースとクロスポピドンを組み合わせる場合、カルメロース対クロスポピドンの比が重量比で１対２〜２対１が好ましく、特に１対１．２〜１．２対１が特に好ましい。カルメロースとクロスポビドンとの重量比がこのような範囲内にあると、ナテグリニドの良好な溶出性、保存安定性を確保する上で好ましい。好ましい、ナテグリニドと崩壊剤の含量の一例をあげるならば、ナテグリニド５１％、カルメロース２２％、クロスポビドン１９％である。
各成分の含量をこのように設定することにより、ナテグリニドの良好な溶出性、保存安定性を確保する上で好ましい。
本発明の製剤に、崩壊剤として用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースのピラノース環が持っている水酸基の極一部をプロピレンオキサイドでエーテル化したセルロースのヒドロキシプロピルエーテルである。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を５．０〜１６．０重量％含む化合物である（日本薬局方第１３改正Ｄ−８８５〜Ｄ−８８８および米国薬局方第２３改正第２２５３〜２２５４ページ参照）。該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの例としては、例えば信越化学工業（株）製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１，ＬＨ−２０，ＬＨ−２１，ＬＨ−２２，ＬＨ−３０，ＬＨ−３１、ＬＨ−３２）などをあげることができる。
本発明の製剤は、上記組成に加え更に酸性化剤を含むものである。酸性化剤としては有機酸等が上げられ、中でもグルタミン酸塩酸塩、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸が好ましく、特にクエン酸、グルタミン酸塩酸塩が好ましい。なお、これらは、単独でも組み合わせても構わない。酸性化剤は、本発明の製剤の総重量に対し、好ましくは５％以上、より好ましくは５〜２０％含まれるのが好ましい。酸性化剤がこのような範囲の量で含まれることにより、ナテグリニドの速放性を確保できるので好ましい。本発明の製剤は、酸性化剤を含有する場合、酸性化剤１ｇを精製水１００ｍLに溶解したときのｐＨが、好ましくは３以下、より好ましくは１．５〜２．５であるのが好ましい。
本発明の製剤は、上記組成に加え更に湿潤剤を含むものである。湿潤剤としては界面活性剤や無機塩があげられ、中でも無水二酸化珪素が好ましい。湿潤剤は、本発明の製剤の総重量に対し、好ましくは１％以上、より好ましくは５〜２０％含まれるのが好ましい。湿潤剤がこのような範囲の量で含まれることにより、ナテグリニドの速放性を確保できるので好ましい。
本発明の錠剤組成物には、上記の必須成分に加えて、さらに賦形剤としてラクトース、デンプン、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することができる。これらの中でも、ラクトースが化合物〔１〕と配合変化を起こしにくい点で好ましい。賦形剤の配合量は、０〜７２重量％、好ましくは２０〜７０重量％、さらに好ましくは３０〜６０重量％である。
また、さらに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜４重量％配合することが、製造過程で造粒が容易となるため好ましい。ここで用いるヒドロキシプロピルセルロースは、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは区別されるものであり、乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を５３．４〜７７．５重量％含む化合物である（日本薬局方第１３改正Ｄ−８８０〜Ｄ−８８５および米国薬局方第２３改正第２２５３頁参照）。このようなヒドロキシプロピルセルロースは、例えば日本曹達（株）製ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ、Ｌ（微粉）などとして入手することができる。
本発明の錠剤組成物には、上記の成分のほかに通常錠剤組成物に用いられる添加剤を本発明の効果を損なわない範囲内で用いることができる。このような添加剤としては、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、糖類（例えば、乳糖、マンニトール）などの賦形剤、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどの崩壊剤、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコールなどの結合剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエチレングリコール（例えばマクロゴール）などのコーティング剤、タール色素、酸化チタンなどの着色剤、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどの矯味矯臭剤、モノステアリン酸、グリセリン、ポリソルベート類（例えばポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０）、ラウリル硫酸ナトリウム、しょ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤等があげられる。
本発明の製剤は、一般の造粒法によって製造できる。すなわち、ナテグリニド、上記の崩壊剤、必要に応じて他の添加剤を本発明の範囲に入るよう計量し、十分混合した後、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールを含んでいてもよい水を用いて造粒し、乾燥、必要に応じて分粒した後、打錠機により打錠して錠剤化する。さらに所望によりコーティングしてもよい。
このようにして製造した本発明のナテグリニド含有錠剤は、これまで知られているナテグリニド含有製剤の経口で服用後消化管で速やかに崩壊して血中に吸収され食後の高血糖を改善するという効果を維持したまま、製剤の大きさを小さくできる事が可能となった。例えばナテグリニドを９０ｍｇ含有する碁石錠の場合、直径７．５ｍｍ〜８．５ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜４．９ｍｍ、体積１２２ｍｍ３〜２２８ｍｍ３の製剤の製造が可能となり、飲みやすさの点でこれまで知られているナテグリニド含有製剤に比べて各段に飲みやすくなった。好ましくは、本発明の製剤は、全質量が１６４〜３００ｍｇであるのが好ましく、１６５〜２２５ｍｇであるのがより好ましい。
本発明の製剤が錠剤の形態の場合、一錠当たりのナテグリニド量が６０ｍｇ以上、具体的には６０、９０、１２０又は１８０ｍｇであるのが特に好ましい。９０ｍｇであるのが最も好ましい。錠剤当たりのナテグリニド含有率としては、３５質量％以上、好ましくは５０〜７０質量％、より好ましくは５５〜６５質量％であるのが好ましい。全質量が１００〜２５０ｍｇ、好ましくは１３０〜１８０ｍｇであるのが好ましい。
特に、錠剤当たり、５０質量％以上のナテグリニド及び３０質量％以上のカルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる崩壊剤の少なくとも一つを含有するナテグリニド含有錠剤が好ましい。特に、崩壊剤として、少なくともカルメロース及びクロスポビドンとを含有するのが好ましい。更に特に、一錠当たりのナテグリニド量が６０ｍｇ以上であり、全質量が１００〜２５０ｍｇであるのが好ましい。一錠当たりのナテグリニド量が９０ｍｇであり、全質量が１３０〜１８０ｍｇであるのが最も好ましい。
実施例１
スターラーを用いてナテグリニド４９．３重量％／ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製「ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ」；粘度規格６．０〜１０．０ｍＰａ・Ｓ）０．４９重量％／ポリソルベート８０ ０．９７重量％の懸濁液を調製し、この懸濁液４００ｇとクロスポビドン/軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製「ＡＥＲＯＳＩＬ２００」）混合粉体（質量比＝４１．１/６．８）１９１．６ｇを練合後、押し出し造粒を実施した造粒後のマルメライザー処理を行い、造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を流動層乾燥にて排気温が５０℃以上になるまで乾燥した。篩分により500μm〜1400μm分画を回収し超崩壊剤含有ナテグリニド速放性製剤とした（ナテグリニド含量：５０．６％、本発明の崩壊剤：４１％、製剤質量１７７．９ｍｇ（ナテグリニド：９０ｍｇ））。
実施例２
実施例１で得られた製剤の溶出性評価結果を表に示す。溶出性評価は日本薬局方第14改正、パドル法（毎分５０回転）により、溶出液９００ｍＬ（0.6w/v%ポリソルベート８０添加JP１液、0.6w/v%ポリソルベート８０添加pH=4.0 1/4希釈McIlvaine緩衝液、JP2液の３種）を用いて、８分値を評価した。実施例１で得られた製剤は0.6w/v%ポリソルベート８０添加JP１液において７０％、0.6w/v%ポリソルベート８０添加pH=4.0 1/4希釈McIlvaine緩衝液において７２％、JP2液において６８％と十分な溶出速度を示すことを確認した。よって経口吸収性も食後血糖を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。
実施例３
ナテグリニド：５６２．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：４５０．０ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー、深江工業）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（1.45w/w%）：１０３５．０ｇを添加して造粒を行った。更にスピードミル（岡田精工）にて湿式整粒後、流動層乾燥機（フロイント産業）にて乾燥を行った。
得られた造粒物を８５０μm篩で篩分し、篩上分のみ、スピードミルにて乾式整粒した。篩通過分と乾式整粒分を混合してナテグリニド造粒物とした。この造粒物と乳糖３００．０ｇ、グルタミン酸塩酸塩：１５０．０ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム：２２．５ｇを混合し打錠用顆粒とした。ロータリー打錠機を用いて、この打錠用顆粒を９ｍｍφ１４R３ｒ、２４０ｍｇの錠剤に成形した（ナテグリニド：３８％）。
実施例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：８０ｇ、マクロゴール６０００：１５．０ｇ、タルク：２４．０ｇを精製水：６７６．０ｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：５．０ｇを精製水：２００．０ｇに分散させた。両者を混合しコーティング液とした。
錠剤コーティング機（ハイコーター、フロイント産業）を用いて実施例３で得られた錠剤に、コーティング液をスプレーし、コーティング錠剤を得た（コート量：１．５５％対素錠重量）。この時ナテグリニド含量は素錠：３８％、コーティング錠：３７％である。
比較例１
実施例３で得られたナテグリニド造粒物と乳糖４５０．０ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム：２２．５ｇを混合し打錠用顆粒とした。ロータリー打錠機を用いて、この打錠用顆粒を９ｍｍφ１４R３ｒ、２４０ｍｇの錠剤に成形した。実施例４と同様にコーティングを行い、コーティング錠剤を得た。この時ナテグリニド含量は素錠：３８％、コーティング錠：３７％である。
実施例５
薬審４５２を参考にし、溶出性評価を実施した。日本薬局方パドル法(毎分５０回転)、溶出液９００ｍL（0.75w/v%ポリソルベート80含有JP1液、ｐH6.5リン酸緩衝液、ｐH7.2リン酸緩衝液の３種）を用いて実施例４で得られた製剤と、比較例１で得られた製剤の溶出率２０分値を評価した。実施例４及び比較例１で製造した製剤のそれぞれの溶出率は0.75w/v%ポリソルベート80含有JP1液において８６％及び８６％、ｐH6.5リン酸緩衝液において９３％及び４８％、ｐH7.2リン酸緩衝液において８８％及び７６％であり、実施例４で得られた製剤は十分な溶出率を示すことを確認した。よって経口吸収性も食後血糖を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。それに対し、比較例１で製造した製剤はｐH6.5リン酸緩衝液において十分な溶出率が得られず、食後血糖を効果的に抑制するとは考えられなかった。
実施例６
ナテグリニド６０．０g、部分アルファー化デンプン７．２g、カルメロース ２４．０g、クロスカルメロースナトリウム３．６g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇ、を高速攪拌造粒機中で混合し、水１００．０ｍLを添加し造粒を行った。造粒物を乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを１．２ｇ添加し、打錠後、ナテグリニド７５mg含量（５０％）、本発明の崩壊剤：７３．５ｍｇ（４９％）の錠剤（重量１５０ｍｇ）を得た。
実施例７
ナテグリニド１２０ｇ、カルメロース８８．３６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．５５ｇを高速攪拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーミニ）で混合し、水を加えて造粒をおこなった。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-1）で乾燥後、８５０μm篩にて強制篩過した。得られた造粒物１９６．２５ｇにステアリン酸マグネシウム２．９９ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：163.6mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５５％）、本発明の崩壊剤：６６．３ｍｇ（４０％）)）。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：８０ｇ、マクロゴール６０００：１５．０ｇ、タルク：２４．０ｇを精製水：６００．０ｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：５．０ｇを精製水：２７６．０ｇに分散させた。両者を混合しコーティング液とした。
錠剤コーティング機（ハイコーター、フロイント産業）を用いて該錠剤に希釈錠を加えた３００ｇに、コーティング液４６．９ｇをスプレーし、１錠あたりコーティング皮膜が２．５ｍｇとなるようにコートをさせ、コーティング錠剤を得た。
実施例８
ナテグリニド１２０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム６６．５ｇ、マンニトール２１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．５４ｇを高速攪拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーミニ）で混合し、水を加えて造粒をおこなった。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-1）で乾燥後、８５０μm篩にて強制篩過した。得られた造粒物１９５．８６ｇにステアリン酸マグネシウム２．９７ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：163.6mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５５％）、本発明の崩壊剤：４９．９ｍｇ（３０％）)）。
錠剤コーティング機（ハイコーター、フロイント産業）を用いて該錠剤に希釈錠を加えた３００ｇに、実施例７と同様に調整したコーティング液４６．９ｇをスプレーし、１錠あたりコーティング皮膜が２．５ｍｇとなるようにコートをさせ、コーティング錠剤を得た。
実施例９
ナテグリニド１２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム８６．１８ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２．１８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．５５ｇを高速攪拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーミニ）で混合し、水を加えて造粒をおこなった。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-1）で乾燥後、８５０μm篩にて強制篩過した。得られた造粒物１８３．５８ｇにステアリン酸マグネシウム２．８０ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：163.6mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５５％）、本発明の崩壊剤：６４．６ｍｇ（３９％）)）。
錠剤コーティング機（ハイコーター、フロイント産業）を用いて該錠剤に希釈錠を加えた３００ｇに、実施例７と同様に調整したコーティング液４６．９ｇをスプレーし、１錠あたりコーティング皮膜が２．５ｍｇとなるようにコートをさせ、コーティング錠剤を得た。
比較例２
ナテグリニド１２０ｇ、乳糖６１．９６ｇ、トウモロコシデンプン２６．６２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．５４ｇを高速攪拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーミニ）で混合し、水を加えて造粒をおこなった。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-1）で乾燥後、８５０μm篩にて強制篩過した。得られた造粒物１７８．５３ｇにステアリン酸マグネシウム２．７２ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：163.８mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５５％）、本発明の崩壊剤：２０．０ｍｇ（１２％）)）。
錠剤コーティング機（ハイコーター、フロイント産業）を用いて該錠剤に希釈錠を加えた３００ｇに、実施例７と同様に調整したコーティング液４６．９ｇをスプレーし、１錠あたりコーティング皮膜が２．５ｍｇとなるようにコートをさせ、コーティング錠剤を得た。
実施例１０
実施例７〜９及び比較例２で製造した製剤の溶出性評価を日本薬局方第14改正、パドル法（毎分５０回転）により、溶出液９００ｍＬ（0.6w/v%ポリソルベート８０添加JP１液、0.5w/v%ポリソルベート８０添加pH=4.0 1/4希釈McIlvaine緩衝液、JP2液の３種）を用い、溶出率２０分値を測定して行った。
実施例７〜９及び比較例２のそれぞれの溶出率は0.6w/v%ポリソルベート８０添加JP１液において７８、６９，６５、１％、0.5w/v%ポリソルベート８０添加pH=4.0 1/4希釈McIlvaine緩衝液において８０、８２、７４、１％、JP2液において９４、７６、９０、７％であり、実施例７、８、９で得られた製剤は十分な溶出率を示すことを確認した。よって経口吸収性も食後血糖を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。それに対し、比較例２で製造した製剤はいずれの液においても十分な溶出率が得られず、食後血糖を効果的に抑制するとは考えられなかった。
実施例１１
ナテグリニド６００.１ｇ、カルメロース２２０．９ｇ、クロスポビドン２２０．９ｇ、ヒドロキプロピルセルロース３２．７３ｇを高速攪拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサー１０JD型）で混合し、水を加えて造粒を行った。得られた造粒物を粉砕機(岡田精工、ニュースピードミルＮＤ−１０)にて湿式粉砕後、流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-５）で乾燥し、８５０μm篩にて篩い分けした。８５０μm on分画は粉砕して８５０μm篩を通過させた。
得られた造粒物３５７．０ｇにカルメロース１１．３９ｇ、ステアリン酸マグネシウム９．４９ｇ、タルク１．９ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：１７１．４mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５２％）、本発明の崩壊剤７１．４ｍｇ（４２％）)）。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：８０ｇ、マクロゴール６０００：１５．０ｇ、タルク：２４．０ｇを精製水：６００．０ｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：５．０ｇを精製水：２７６．０ｇに分散させた。両者を混合しコーティング液とした。
錠剤コーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて該錠剤２８７ｇに、コーティング液４９．９ｇをスプレーし、コーティング錠剤を得た。
得られた錠剤の溶出性をJP2液(pH6.8)、９００ｍL、日局パドル法（５０ｒｐｍ）、15分値で評価したところ(n=3)、溶出率９５．４％となり良好な溶出性を示すことが明らかとなった。よって経口吸収性も食後血糖値を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。
実施例１２
ナテグリニド６００．１３ｇ、カルメロース２２０．９５ｇ、クロスポビドン２２０．９g、ヒドロキプロピルセルロース３２．７３ｇを高速攪拌造粒機（深江パウテック、１０JD型）で混合し、水を加えて造粒を行った。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-5型）で乾燥し、８５０μm篩にて篩い分けした。８５０μm on分画は粉砕機(岡田精工、ニュースピードミルＮＤ−１０型)にて粉砕し、８５０μm篩を通過させた。
得られた造粒物３４３．４８ｇにクロスポビドン１０．９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５．４２ｇ、タルク３．６２ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：１７０．５mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５３％）、本発明の崩壊剤７１．４ｍｇ（４２％）)）。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：８０ｇ、マクロゴール６０００：１５．０ｇ、タルク：２４．０ｇを精製水：６００．０ｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：５．０ｇを精製水：２７６．０ｇに分散させた。両者を混合しコーティング液とした。
錠剤コーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて該錠剤２７２．９ｇ及び希釈錠２７．３ｇに対して、コーティング液９３．８ｇをスプレーし、コーティング錠剤を得た。
得られた錠剤の溶出性をJP2液(pH6.8)、９００ｍL、日局パドル法（５０ｒｐｍ）、15分値で評価したところ(n=3)、溶出率９４．９％となり良好な溶出性を示すことが明らかとなった。よって経口吸収性も食後血糖値を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。
実施例１３
ナテグリニド６００．０ｇ、カルメロース１４０．７８ｇ、クロスポビドン１４０．７９g、ヒドロキプロピルセルロース２７．６８ｇを高速攪拌造粒機（深江パウテック、１０JD型）で混合し、水を加えて造粒を行った。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業、FLO-5型）で乾燥し、８５０μm篩にて篩い分けした。８５０μm on分画は粉砕機(岡田精工、ニュースピードミルＮＤ−１０型)にて粉砕し、８５０μm篩を通過させた。
得られた造粒物２００．０２ｇにカルメロース１０．７４ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．２３ｇを添加し、V型混合機にて混合し、打錠した（錠剤重量：１４５．９mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（６２％）、本発明の崩壊剤４９．６ ｍｇ（３４％）)）。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：８０ｇ、マクロゴール６０００：１５．０ｇ、タルク：２４．０ｇを精製水：６００．０ｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：５．０ｇを精製水：２７６．０ｇに分散させた。両者を混合しコーティング液とした。
錠剤コーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて該錠剤１１５．５ｇ及び希釈錠１８４．５ｇに対して、コーティング液４６．９ｇをスプレーし、コーティング錠剤を得た。
得られた錠剤の溶出性をJP2液(pH6.8)、９００ｍL、日局パドル法（５０ｒｐｍ）、15分値で評価したところ(n=3)、溶出率９４．９％となり良好な溶出性を示すことが明らかとなった。よって経口吸収性も食後血糖値を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。
実施例１４
ナテグリニド１１ｋｇ、カルメロース４．０５ｋｇ、クロスポビドン４．０５ｋg、ヒドロキシプロピルセルロース６１０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック、VG-200型）で混合し、水を加えて造粒を行った。得られた造粒物を流動層乾燥機（パウレック、FD-T-4型）で乾燥し、８５０μm篩にて篩い分けした。８５０μm on分画は粉砕機(岡田精工、ニュースピードミルＮＤ−１０型)にて粉砕した。本操作を２回繰り返し、約３９ｋｇの顆粒を得た。
得られた顆粒４．５ｋｇにカルメロース１３５．０ｇを加えて混合機（ボーレコンテナミキサLM20型）で混合し、更にステアリン酸マグネシウム１１２．５ｇ、タルク２２．５ｇを添加して混合し、打錠した（錠剤重量：１７０．９mg(ナテグリニド：９０ｍｇ（５３％）、本発明の崩壊剤７１．１ｍｇ（４２％）)）。本操作を７回繰り返し、約33kgの素錠を得た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：７．２ｋｇ、マクロゴール６０００：１．３５ｋｇ、を精製水：５４ｋｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：０．４５ｋｇ、三二酸化鉄：４５ｇを精製水：２４．８４ｋｇに分散させ、両者を混合した。混合液２０ｋｇにタルク：０．４９ｋｇを添加し分散させた。
錠剤コーティング機（アクアコーターF130型、フロイント産業）を用いて該錠剤約６ｋｇ、及び希釈錠約５４ｋｇ、コーティング液１１．５ｋｇをスプレーし、コーティング錠剤を得た。
得られた錠剤の溶出性をJP2液(pH6.8)、９００ｍL、日局パドル法（５０ｒｐｍ）、15分値で評価したところ(n=3)、溶出率９３．５％となり良好な溶出性を示すことが明らかとなった。よって経口吸収性も食後血糖値を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。
実施例１５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：１６００ｇ、マクロゴール６０００：３００ｇ、タルク：２４０ｇを精製水：１２ｋｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：１００ｇ、三二酸化鉄：７ｇを精製水：５５２０ｇに分散させ、両者を混合した。
錠剤コーティング機（アクアコーターF130型、フロイント産業）を用いて実施例１４で得られた錠剤約６ｋｇ、及び希釈錠約５４ｋｇに対し、コーティング液１１．３ｋｇをスプレーし、コーティング錠剤を得た。
実施例１６
ナテグリニド１１ｋｇ、カルメロース４．０５ｋｇ、クロスポビドン４．０５ｋg、ヒドロキシプロピルセルロース６１０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック、VG-200型）で混合し、水を加えて造粒を行った。得られた造粒物を流動層乾燥機（パウレック、FD-T-4型）で乾燥し、８５０μm篩にて篩い分けした。８５０μm on分画は粉砕機(岡田精工、ニュースピードミルND-10型)にて粉砕した。本操作を２回繰り返し、約３９ｋｇの顆粒を得た。
得られた顆粒４．５ｋｇにカルメロース１３５．０ｇを加えて混合機（ボーレコンテナミキサLM20型）で混合し、更にステアリン酸マグネシウム１１２．５ｇ、タルク２２．５ｇを添加して混合し、打錠した（錠剤重量：１７０．９mg（ナテグリニド：９０ｍｇ（５３％）、本発明の崩壊剤７１．１ｍｇ（４２％）)）。本操作を７回繰り返し、約33kgの素錠を得た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：６４０ｇ、マクロゴール６０００：１２０ｇ、タルク：１９２ｇを精製水：４８００ｇに溶解、分散させた。一方、酸化チタン：１０ｇ、三二酸化鉄：０．７ｇを精製水：５５２ｇに分散させた。前者を１４３８．３ｇ、後者を５６２．７ｇはかり取り、両者を混合した。
錠剤コーティング機（HCT-MINI、フロイント産業）を用いて該錠剤375ｇに、コーティング液69.5ｇをスプレーし、コーティング錠剤を得た。
得られた錠剤の溶出性をJP2液(pH6.8)、９００ｍL、日局パドル法（５０ｒｐｍ）、15分値で評価したところ(n=3)、溶出率100.5％となり良好な溶出性を示すことが明らかとなった。よって経口吸収性も食後血糖値を効果的に抑制するのに十分な値を示すと考えられる。
試験例１
実施例１６で得られた錠剤とナテグリニド速放性錠剤をもちいて、犬における経口吸収性を評価した（休薬期間：1週間、2×2クロスオーバー(n=6)、雄性ビーグル犬、絶食投与）。なお、ナテグリニド速放性錠剤は、ナテグリニドを製剤総重量に対して２５％含有し、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、製剤総重量に対して３０％含有する。
このときのナテグリニド血漿中濃度推移を図１に示す。ナテグリニド速放性錠剤のAUC0→12hr(台形法による)：８５．６μg・hr/mL、Cmax：３２．７μg/mL、実施例１６で得られた錠剤のAUC0→12hr(台形法による)：８１．３μg・hr/mL、Cmax：３１．１μg/mLとなり、生物学的利用能はほぼ同等であることが確認された。
糖尿病薬のナテグリニドのその特性を十分に生かし、かつ小型で飲みやすい製剤の提供が可能となる。

Claims (15)

  1. ナテグリニドを有効成分として含有する経口投与用製剤において、ナテグリニドを製剤総重量に対して２６％以上、及びカルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる崩壊剤の少なくとも一つを製剤総重量に対して２８％以上含有することを特徴とする前記製剤。
  2. 前記経口投与用製剤が錠剤の形態であって、かつ一錠当たりのナテグリニド含有量が６０ｍｇ以上である請求項１記載の製剤。
  3. 崩壊剤が、カルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びカルメロースカリウムからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１記載の製剤。
  4. 崩壊剤が、カルメロース、クロスポビドン又はこれらの混合物である請求項１記載の製剤。
  5. 崩壊剤が、カルメロース及びクロスポビドンであり、カルメロース及びクロスポビドンの総量が製剤総重量に対して２８％以上であることを特徴とする請求項４記載の製剤。
  6. 崩壊剤が、カルメロース及びクロスポビドンであり、カルメロース及びクロスポビドンの総量が製剤総重量に対して３３％以上であることを特徴とする請求項４記載の製剤。
  7. 更に酸性化剤を含む請求項１乃至６のいずれか１項記載の製剤。
  8. 酸性化剤を製剤総重量に対して５％以上含有する請求項７記載の製剤。
  9. 更に湿潤剤を含む請求項８記載の製剤。
  10. 湿潤剤が界面活性剤又は無水二酸化珪素である請求項９記載の製剤。
  11. 製剤総重量に対してナテグリニドを５１％、及び崩壊剤としてカルメロースを２２％及びクロスポビドンを１９％含有することを特徴とする、請求項１記載のナテグリニドを含有する経口投与用製剤。
  12. 錠剤当たり、５０質量％以上のナテグリニド及び３０質量％以上のカルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる崩壊剤の少なくとも一つを含有するナテグリニド含有錠剤。
  13. 崩壊剤として、少なくともカルメロース及びクロスポビドンを含有する請求項１２記載のナテグリニド含有錠剤。
  14. 一錠当たりのナテグリニド量が６０ｍｇ以上であり、全質量が１００〜２５０ｍｇである、請求項１３記載のナテグリニド含有錠剤。
  15. 一錠当たりのナテグリニド量が９０ｍｇであり、全質量が１３０〜１８０ｍｇである、請求項１３記載のナテグリニド含有錠剤。
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