JP2002087960A - 徐放性錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】消化管内ｐＨおよび消化管運動の影響を受ける
ことなく、錠剤から持続的に薬物放出が行われ、さら
に、通常の錠剤化に用いられる製造装置にて製造できる
徐放性錠剤の提供。 【解決手段】薬物、有機酸、ワックスおよび水不溶性高
分子の各成分を含有し、全ての成分を混合、打錠し、さ
らにワックスの融点以上の温度で加熱処理することを特
徴とする徐放性錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、錠剤からの薬物放
出が消化管内ｐＨおよび消化管運動に影響されにくく、
さらに、通常の錠剤化に用いられる製造装置にて製造で
きる徐放性錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】錠剤は、カプセル剤や顆粒剤に比べて一
般に服用しやすいことから、最も汎用されている剤型で
ある。徐放性錠剤には、高分子やワックスなどのマトリ
ックス中に薬物を分散させたマトリックス型錠剤、小型
の腸溶性コーティング錠の外側を胃で溶ける層で覆った
レペタブ型錠剤、速放性顆粒と徐放性顆粒が混合されて
打錠されたスペイスタブ型錠剤、速放層と徐放層を重ね
合わせたスパンタブ型錠剤、徐放性の内核錠を速放層で
覆ったロンタブ型錠剤、高分子フィルムでコーティング
したフィルムコート錠剤などが知られている。マトリッ
クス型錠剤、フィルムコート錠剤の場合、錠剤からの薬
物放出は、消化管運動、消化管内容物などの影響を受け
易く、崩壊が生じて放出が速められるバースト現象が起
こり、充分な薬効が得られない場合があった。また、レ
ペタブ型錠剤などのｐＨ依存性の放出特性を示す錠剤の
場合、錠剤からの薬物放出は、消化管内ｐＨの影響を受
け易く、薬物の吸収に個体内・個体間変動を生じ易く、
充分な薬効が得られない場合があった。一方、スペイス
タブ型錠剤、スパンタブ型錠剤、ロンタブ型錠剤の場
合、特別な製造方法または／および製造装置が必要であ
るという欠点があった。

【発明が解決しようとする課題】

【０００３】よって、消化管内ｐＨおよび消化管運動の
影響を受けることなく、錠剤から持続的に薬物放出が行
われ、さらに、通常の錠剤化に用いられる製造装置にて
製造できる徐放性錠剤が望まれていた。

【課題を解決するための手段】

【０００４】このような状況において、本発明者らは、
鋭意検討を行った結果、薬物、有機酸、ワックスおよび
水不溶性高分子の各成分を含有し、全ての成分を混合、
打錠し、さらにワックスの融点以上の温度で加熱処理す
ることを特徴とする徐放性錠剤が、消化管内ｐＨおよび
消化管運動の影響を受けることなく、錠剤から持続的に
薬物放出が行われ、さらに、通常の錠剤化に用いられる
製造装置にて製造できる優れた徐放性錠剤であることを
見出し、本発明を完成するに至った。以下、本発明錠剤
について詳述する。

【０００５】本明細書において、特に断わらない限り、
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル
基を；低級アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エ
チレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、１−メチルトリメチレン、１−エチル
トリエチレン、１−イソプロピルトリエチレン、１,１
−ジメチルトリメチレンおよび１,２−ジメチルトリメ
チレンなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ _１−６アルキ
レン基を；低級アルキレンジオキシ基とは、たとえば、
メチレンジオキシおよびエチレンジオキシなどのＣ
_１−６アルキレンジオキシ基を；シクロアルキル基と
は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_３−８シクロア
ルキル基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ト
リルおよびナフチル基を；低級アルコキシ基とは、たと
えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を；アリールオキ
シ基とは、たとえば、フェノキシおよびナフトキシなど
で表される基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチル、４−メチルベンジ
ルおよびナフチルメチル基などのアルＣ₁₋₁₂アルキル
基を；複素環式基とは、たとえば、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピラゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、モル
ホニリル、フラニル、チエニル、ピラニル、チオピラニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサニル、インドリル、
ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリ
ル、ナフチリジニルおよびクロマニルなどの該環を構成
する異項原子として酸素、硫黄および窒素原子から選択
された１つ以上の異項原子を含有する５員、６員または
縮合環の複素環式基を意味する。

【０００６】Ａの低級アルキレン基は、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール
基、アルアルキル基、複素環式基、カルバモイル基、保
護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。ま
た、上記したＡの置換基は、さらに、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、低級アルキレンジオキシ基およびア
ルアルキル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてい
てもよい。Ｙの低級アルキレン基は、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ルアルキル基、複素環式基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよい。また、上記したＹの置換基は、さらに、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護され
ていてもよいヒドロキシル基およびアルアルキル基から
選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

【０００７】カルボキシル基の保護基としては、通常の
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−
プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよび
tert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナ
フチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、p−ニトロベンジル、p−メト
キシベンジルおよびビス（p−メトキシフェニル）メチ
ルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベン
ゾイルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモ
ベンゾイルメチルおよびp−メタンスルホニルベンゾイ
ルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒ
ドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含
酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハ
ロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エ
チルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオ
キシメチルなどのアシルオキシ低級アルキル基；フタル
イミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素
複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシク
ロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなど
の低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメ
チルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メ
チルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級
アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルな
どのアリールチオ−低級アルキル基;１,１−ジメチル−
２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリ
ルなどの低級アルケニル基；ならびにトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエ
チルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなど
の置換シリル基などが挙げられる。

【０００８】アミジノ基およびアミノ基の保護基として
は、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、メトキシおよびエトキシなどの低級ア
ルコキシ基；トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、
ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオ
キシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイ
ル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニ
ルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよび
トリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェ
ニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのア
リールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスル
ホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル
基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２
−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロ
ロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメ
チレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキ
シ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキ
リデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロ
ペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび
３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなど
のシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよび
ジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジア
ル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルな
どの含酸素複素環式アルキル基；ならびにトリメチルシ
リルなどの置換シリル基などが挙げられる。

【０００９】ヒドロキシル基の保護基としては、通常の
ヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；ア
リルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメ
チルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
ドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式
基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−ト
リクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アル
コキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メ
タンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルなどのア
ルキル−およびアリール−スルホニル基；ならびにトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニ
ルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシ
リルなどの置換シリル基などが挙げられる。

【００１０】本発明錠剤に使用される有機酸としては、
たとえば、酢酸などのモノカルボン酸；コハク酸、フマ
ル酸、リンゴ酸および酒石酸などのジカルボン酸；クエ
ン酸などのトリカルボン酸；グルタミン酸などの酸性ア
ミノ酸；グルタミン酸塩酸塩などの酸性アミノ酸の塩；
ならびにアスコルビン酸などの有機酸が挙げられ、好ま
しくは、ジカルボン酸および酸性アミノ酸の塩が挙げら
れる。発明の錠剤は、有機酸の添加量および種類を適宜
選択することで放出速度を変化させることもできる。全
錠剤中に含まれる有機酸の使用量は、好ましくは、全錠
剤に対して5〜50重量％であればよく、さらに好ましく
は、14.5〜30重量％であればよい。また、これらの有機
酸は、単独または二種以上組み合わせて使用してもよ
い。

【００１１】本発明錠剤に使用されるワックスとして
は、たとえば、油脂類、ロウ類、炭化水素類、高級脂肪
酸類、高級アルコール類、エステル類および高級脂肪酸
の金属塩類などが挙げられる。油脂類としては、たとえ
ば、モクロウなどの植物油；牛脂などの動物油脂；硬化
ヒマシ油、硬化ナタネ油、硬化ヤシ油および硬化大豆油
などの植物油脂由来の硬化油；硬化牛脂などの動物油脂
由来の硬化油などが挙げられる。ロウ類としては、たと
えば、カルナウバロウなどの植物ロウ；ミツロウおよび
サラシミツロウなどの動物ロウなどが挙げられる。炭化
水素類としては、たとえば、パラフィン、ワセリンおよ
びマイクロクリスタリンワックスなどが挙げられる。高
級脂肪酸類としては、たとえば、ステアリン酸、ラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびベヘニン酸な
どのＣ₁₀₋₂₂高級脂肪酸類が挙げられる。高級アルコー
ル類としては、たとえば、セチルアルコール、ステアリ
ルアルコールおよびベヘニルアルコールなどのＣ₁₀₋₂₂
高級アルコール類が挙げられる。エステル類としては、
たとえば、モノステアリン酸グリセリンなどのグリセリ
ン脂肪酸エステル類；ショ糖ステアリン酸エステルおよ
びショ糖ラウリン酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステ
ル類などが挙げられる。高級脂肪酸の金属塩類として
は、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ミリスチン酸亜鉛などのＣ₁₀₋₂₂高級脂
肪酸の金属塩類が挙げられる。好ましいワックスとして
は、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸およびベヘニン酸などのＣ₁₀₋₂₂高級脂肪酸類お
よびモノステアリン酸グリセリンなどのグリセリン脂肪
酸エステル類が挙げられる。本発明の錠剤は、ワックス
の添加量および種類を適宜選択することで放出速度を変
化させることもできる。全錠剤中に含まれるワックス類
の使用量は、好ましくは、全重量に対して、4.5〜50重
量％であればよく、さらに好ましくは、4.5〜20重量％
であればよい。また、これらのワックスは、単独または
二種以上組み合わせて使用してもよい。

【００１２】本発明の錠剤に使用される水不溶性高分子
としては、たとえば、メチルセルロース、エチルセルロ
ースなどのセルロースエーテル；アミノアルキルメタク
リレートコポリマーRS（オイドラギットRS（商品名））
およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS粉砕
品（オイドラギットRSPO（商品名））などの第4級アン
モニウムアルキル基を有するアクリル酸系重合体類；ポ
リビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリ
ビニルエステル類；セルロースアセテート、セルロース
プロピオネートなどのセルロースエステル類；キチン；
ならびにキトサンなどが挙げられ、好ましくは、セルロ
ースエーテルおよびアクリル酸系重合体類が挙げられ
る。水不溶性高分子の使用量は、好ましくは、全重量に
対して、5〜85重量％であればよく、さらに好ましく
は、19〜70重量％であればよい。また、これらの水不溶
性高分子は、単独または二種以上組み合わせて使用して
もよい。

【００１３】この錠剤で使用される薬物は、特に限定さ
れないが、たとえば、アスピリン、チクロピジン、シロ
スタゾール、ジピリダモールおよびクロピドグレルなど
の抗血小板剤；ロキシフィバン、ロトラフィバン、レフ
ラダフィバンおよび一般式

【化２】 「式中、Ｒ^１は、保護されていてもよいアミジノ基を；
Ｒ^２は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｏ
−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＳＯ_２ＮＨ−
を；Ｙは、置換されていてもよい低級アルキレン基を；
破線は、単結合または二重結合をそれぞれ示す。」で表
される２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩な
どのグリコプロテインIIｂ／IIIａ拮抗剤などが挙げら
れ、好ましくは、一般式［１］で表わされるグリコプロ
テインIIｂ／IIIａ拮抗剤が挙げられ、さらに好ましく
は、３−［４−［３−（４−アミジノフェノキシ）プロ
ピル］−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］−３
−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸（以下、「Ｔ−
２５０」と略記する）が挙げられる。薬物の使用量は、
好ましくは、全錠剤に対して1〜50重量％であればよ
く、さらに好ましくは、9.5〜30重量％であればよい。

【００１４】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ
酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸およびクエン酸などの
有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たと
えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンおよびグアニジン
などの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができ
る。一般式［１］の化合物またはその塩において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を
包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結
晶を包含するものである。

【００１５】本発明の錠剤は、（１）薬物、有機酸、ワ
ックス、水不溶性高分子を混合し、打錠用粉末とした
後、必要に応じて滑沢剤などを添加、打錠し、（２）得
られた錠剤を加熱することにより、得ることができる。
打錠用粉末の製造方法は、通常知られた方法であれば特
に限定されないが、たとえば、（１−１）薬物、有機
酸、ワックスおよび水不溶性高分子に必要に応じて賦形
剤、結合剤、滑沢剤などを添加して混合する方法、（１
−２）薬物、有機酸、ワックスおよび水不溶性高分子に
必要に応じて賦形剤および結合剤などを添加し、湿式造
粒または乾式造粒する方法、（１−３）薬物、有機酸、
ワックスおよび水不溶性高分子に必要に応じて賦形剤お
よび結合剤などを添加、加熱し、溶融造粒する方法なら
びに（１−４）薬物、有機酸および水不溶性高分子に必
要に応じて賦形剤および結合剤などを混合し、溶融した
ワックスを添加し、溶融造粒する方法などが挙げられ、
好ましくは、（１−３）の方法が挙げられる。得られた
打錠用粉末は、さらに必要に応じて粉砕、分級すること
ができる。また、使用する成分は、必要に応じて粉砕す
ることができる。錠剤を加熱する温度は、使用したワッ
クスの融点より高い温度であればよく、好ましくは、ワ
ックスの融点より5〜50℃高い温度であればよい。錠剤
を加熱する時間は、錠剤中のワックスが融解するに足る
時間であればよいが、たとえば、1秒〜24時間であれば
よい。また、錠剤を加熱する機器は、特に限定されない
が、たとえば、棚乾燥機などが挙げられる。

【００１６】本発明においては、本発明の効果を害さな
い範囲で、必要に応じて、従来公知の賦形剤、結合剤、
滑沢剤、界面活性剤、矯味剤、着色剤、着香剤および安
定化剤などの添加物を加えることができる。上記の添加
物としては、例えば、エリスリトール、マンニトールお
よびキシリトールなどの糖アルコール類、白糖、乳糖お
よびブドウ糖などの糖類、結晶セルロースなどのセルロ
ース類ならびにコーンスターチなどのでんぷん類などの
賦形剤；でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム
末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
ポリビニルピロリドンなどの結合剤；ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクおよび含水二酸化ケイ素などの滑沢
剤；ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオ
クチルナトリウムなどの界面活性剤；ハッカ油、オレン
ジ油、サッカリンナトリウムおよびアスパルテームなど
の矯味剤；食用黄色５号および黄色三二酸化鉄などの着
色剤；バニラフレーバーおよびオレンジエッセンスなど
の着香剤；ならびに亜硫酸水素ナトリウムおよび酸化マ
グネシウムなどの安定化剤などが挙げられ、これらを一
種または二種以上混合して使用してもよい。

【００１７】次に、本発明の効果について溶出試験を例
に挙げて説明する。なお、試験例中、試験液を次の通り
略記する。 第１液：日本薬局方崩壊試験法第１液（ｐＨ1.2） 第２液：日本薬局方崩壊試験法第２液（ｐＨ6.8） Ａ液：0.05mol/L酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ4.
0）

【００１８】試験例１ 実施例1で得られた本発明の徐放性錠剤の溶出試験をパ
ドル法（日本薬局方−第13改正、溶出試験法）により、
第１液、Ａ液、第２液、精製水を試験液とし、パドル回
転数50rpmおよび200rpmにて行った。その結果を溶出率
（％）で表1に示した。

【００１９】

【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験液 第１液 Ａ液 第２液 精製水 精製水 時間 回転数 50rpm 50rpm 50rpm 50rpm 200rpm −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1hr 46.8 42.4 41.0 43.3 43.8 2hr 63.2 57.7 56.3 59.5 60.3 4hr 82.1 76.4 74.6 79.3 80.7 6hr 92.8 88.6 85.8 91.1 93.6 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２０】試験例２ 実施例２で得られた本発明の徐放性錠剤の溶出試験を、
試験例１と同様の試験方法により行った。結果を溶出率
（％）で表２に示した。

【００２１】

【表２】

【００２２】試験例３ 実施例３で得られた本発明の徐放性錠剤の溶出試験を試
験例１と同様の試験方法により行った。結果を溶出率
（％）で表３に示した。

【００２３】

【表３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験液 第１液 Ａ液 第２液 第２液 時間 回転数 50rpm 50rpm 50rpm 200rpm −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1hr 46.6 40.6 41.8 42.1 2hr 61.5 54.7 56.4 56.4 4hr 78.9 71.8 73.3 73.9 6hr 88.8 82.4 84.2 88.1 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２４】試験例４ 実施例４で得られた本発明の徐放性錠剤の溶出試験を試
験例１と同様の試験方法により行った。結果を溶出率
（％）で表４に示した。

【００２５】

【表４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験液 第１液 Ａ液 第２液 精製水 精製水 時間 回転数 50rpm 50rpm 50rpm 50rpm 200rpm −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1hr 34.1 31.1 30.1 33.0 35.2 2hr 47.0 43.7 42.4 45.5 49.1 4hr 64.1 60.3 59.1 62.1 67.5 6hr 75.3 71.6 71.0 73.6 79.6 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２６】試験例１〜４より本発明の徐放性錠剤は、
長時間にわたり薬物を放出し、さらに異なったｐＨの試
験液および異なったパドル回転数において溶出率にほと
んど差がなく、消化管内ｐＨおよび消化管運動の影響を
受けにくいことがわかる。

【００２７】試験例５ 比較例1で得られた錠剤の溶出試験をパドル法（日本薬
局方−第13改正、溶出試験法）により、第１液、第２液
を試験液とし、パドル回転数50rpmにて行った。結果を
溶出率（％）で表５に示した。

【００２８】

【表５】

【００２９】有機酸の代わりとしてＰＥＧ６０００を使
用した比較例1の錠剤は、ｐＨ依存性の溶出を示した。

【００３０】試験例６ 比較例２および実施例１で得られた錠剤の溶出試験をパ
ドル法（日本薬局方−第13改正、溶出試験法）により、
精製水を試験液とし、パドル回転数200rpmにて行った。
結果を溶出率（％）で表6に示した。

【００３１】

【表６】 −−−−−−−−−−−−−−−− 時間 実施例1 比較例2 −−−−−−−−−−−−−−−− 0.5hr 31.5 35.3 1hr 43.8 53.0 2hr 60.3 77.8 4hr 80.7 101.9 −−−−−−−−−−−−−−−−

【００３２】比較例２の錠剤は、試験開始１時間以降、
徐々に崩壊した。

【００３３】次に、実施例を挙げて本発明の効果を具体
的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００３４】実施例１ Ｔ−２５０ 90g、Ｌ−酒石酸粉砕品60g、モノステアリ
ン酸グリセリン粉砕品15g、エチルセルロース粉砕品135
gを混合後、70〜80℃に加熱し、溶融造粒した。得られ
た造粒末にステアリン酸マグネシウム3gを混合し、打錠
用粉末を得た。得られた打錠用粉末を1錠当り202mgにな
るように打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤をトラスト
オーブン（アドバンテック社製）で80℃、30分間加熱
し、徐放性錠剤を得た。

【００３５】実施例２ Ｔ−２５０ 3g、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩粉砕品3g、ス
テアリン酸1g、エチルセルロース粉砕品5gを混合後、70
〜80℃に加熱し、溶融造粒した。得られた造粒末にステ
アリン酸マグネシウム0.3gを混合し、打錠用粉末を得
た。得られた打錠用粉末を1錠当り246mgになるように打
錠し、錠剤を得た。得られた錠剤をトラストオーブン
（アドバンテック社製）で80℃、30分間で加熱し、徐放
性錠剤を得た。

【００３６】実施例3 Ｔ−２５０ 120g、Ｌ−酒石酸粉砕品80g、ステアリン酸
30g、エチルセルロース粉砕品170gを混合後、70〜80℃
に加熱し、溶融造粒した。得られた造粒末にステアリン
酸マグネシウム12gを混合し、打錠用粉末を得た。得ら
れた打錠用粉末を1錠当り206mgになるように打錠し、錠
剤を得た。得られた錠剤をトラストオーブン（アドバン
テック社製）で80℃、30分間で加熱し、徐放性錠剤を得
た。

【００３７】実施例４ Ｔ−２５０ 90g、Ｌ−酒石酸粉砕品90g、モノステアリ
ン酸グリセリン粉砕品60g、アミノアルキルメタクリレ
ートコポリマーRS粉砕品（オイドラギットRSPO（商品
名））60gを混合後、70〜90℃に加熱し、溶融造粒し
た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム3gを混
合し、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を1錠当
り202mgになるように打錠し、錠剤を得た。得られた錠
剤をトラストオーブン（アドバンテック社製）で80℃、
30分間加熱し、徐放性錠剤を得た。

【００３８】比較例1 Ｔ−２５０ 3g、ＰＥＧ６０００ 2g、モノステアリン酸
グリセリン粉砕品0.75g、エチルセルロース粉砕品4.25g
を混合後、70〜80℃に加熱し、溶融造粒した。得られた
造粒末にステアリン酸マグネシウム0.1gを混合し、打錠
用粉末を得た。得られた打錠用粉末を1錠当り202mgにな
るように打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤をトラスト
オーブン（アドバンテック社製）で80℃、30分間加熱
し、錠剤を得た。

【００３９】比較例２ Ｔ−２５０ 6g、Ｌ−酒石酸粉砕品4g、モノステアリン
酸グリセリン粉砕品１g、エチルセルロース粉砕品9gを
混合後、70〜80℃に加熱し、溶融造粒した。得られた造
粒末にステアリン酸マグネシウム0.2gを混合し、打錠用
粉末を得た。得られた打錠用粉末を1錠当り202mgになる
ように打錠し、錠剤を得た。

【００４０】

【発明の効果】本発明の徐放性錠剤は、消化管内ｐＨお
よび消化管運動の影響を受けることなく、錠剤から持続
的に薬物放出が行われ、さらに、通常の錠剤化に用いら
れる製造装置にて製造できる優れた徐放性錠剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物、有機酸、ワックスおよび水不溶性高
   分子の各成分を含有し、全ての成分を混合、打錠し、さ
   らにワックスの融点以上の温度で加熱処理することを特
   徴とする徐放性錠剤。
2. 【請求項２】有機酸が全錠剤に対し、5〜50重量％であ
   り、ワックスが全錠剤に対し、4.5〜50重量％であり、
   および水不溶性高分子が全錠剤に対し、5〜85重量％で
   ある請求項１記載の徐放性錠剤。
3. 【請求項３】薬物が一般式 【化１】 「式中、Ｒ^１は、保護されていてもよいアミジノ基を；
   Ｒ^２は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
   置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｏ
   −、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＳＯ_２ＮＨ−
   を；Ｙは、置換されていてもよい低級アルキレン基を；
   破線は、単結合または二重結合をそれぞれ示す。」で表
   される２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩で
   ある請求項１または２記載の徐放性錠剤。
4. 【請求項４】薬物が３−［４−［３−（４−アミジノフ
   ェノキシ）プロピル］−２,３−ジオキソピペラジン−
   １−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸
   である請求項１〜３記載の徐放性錠剤。