DE2438703C3 - Verwendung einer Mischung bei der Rheumabehandlung - Google Patents

Description

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3.4 Gew.-%

6.5 Gew.-%
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Serin

Glutaminsäure

Prolin

Glycin
L(+) Alanin
L(+) Valin
L (—) Methionin
L (+) Isoleucin
L Leucin
L(-) Tyrosin
L ( +) Lysinmono-

hydrochlorid
L(-) Histidin
L (+) Arginin

bei der Behandlung von Rheuma.

del, vgl. beispielsweise die DE-AS 1667887 oder B. H el wig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1972, S. 2173 und 1174, welche z. B. :zur pareateralen Ernährung eingesetzt werden, aber der Fachmann konnte daraus keinerlei Hinweise entnehmen, daß eine ganz bestimmte Mischung von fünfzehn Aminosäuren in einem bestimmten Gewichtsverhältnis, wie nachstehend erläutert, sich besonders gut bei der Rheumabehandlung verwenden läßt.

In völlig überraschender Weis«: wurde daher gefunden, daß folgende Aminosäuren

Gegenstand der Erfindung ist der im Anspruch im einzelnen bezeichnete Gegenstand.

Es ist schon seit langem bekannt, daß alkoholische Extrakte aus den Körpern von Ameisen günstige Eigenschaften bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen haben, vgl. hierzu das aus der Roten Liste 1963, S. 909, bekannte Rheumapräparat mit einem Gehalt an Ameisenextrakt neben anderen Bestandteilen. Da derartige Extrakte nur in den naturgegebenen geringen Konzentrationen gewonnen und angewendet werden können, ist die Wirkung auf erkrankte Körperteile des rheumatischen Formenkreises verhältnismäßig gering. In allen Kulturländern stehen Ameisen, die wegen ihrer nützlichen Eigenschaften für die Erhaltung der Wälder unter Naturschutz stehen, nicht in hinreichenden Mengen zur Verfügung, um sie zur Erzeugung genügender Mengen für die Zubereitung antirheumatischer Mittel für breite Bevölkerungskreise heranziehen zu können. Ferner ist die Gewinnung der notwendigen alkoholischen Extrakte aus den Ameisen nicht nur sehr aufwendig und zeitraubend, sondern erfordert auch eine jahrelange Reifezeit im alkoholischen Extraktionsprozeß.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Mischung von biologisch wirksamen, in ihrer Aktivität den Ameisenextrakten entsprechenden Stoffen zu finden, die einerseits die für eine Behandlung günstigen Eigenschaften von Ameisenextrakten haben und die andererseits in wesentlich stärkeren Konzentrationen und Dosierungen angewendet werden können, in unbegrenzter Menge zur Verfügung stehen und für den menschlichen Organismus völlig unschädlich sind, also auch keinerlei Nebenwirkungen auslösen.

Es ist zwar aus dem Chem. Abstr. Bd. 67 (1967) Nr. 80 048 A bekannt, daß in Ameisen das Vorhandensein von neunzehn verschiedenen Aminosäuren und drei Peptiden nachweisbar ist und es sind auch schon eine Reihe von Aminosäurelösungen im Han-

Bezeichnung	Gewichts	2,0	Strukturformeln
	prozente	7,0
1. L ( + ) Asparagin	5,9	0,8	C4H7NO4
säure
2. L ( + ) Threonin	3,4	C4H9NO3
3. L(-) Serin	6,5	C3H7NO3
4. L( + ) Glutamin	15,5	C5H9NO4
säure
5. Glycin	6,8	H2N CH2 COOH
6. L(-) Prolin	14,9	C5H9NO2
7. L( + ) Alanin	10,9	C3H7NO2
8. L( + ) Valin	3,8	C5HnNO2
9. L(-) Methionin	2,0	C5H11NO2S
10. L( + ) Isoleucin	4,3	C6H13NO2
11. L Leucin	4,8	C6H13NO2
12. L(-) Tyrosin	5,8	C9H11NO3
13. L ( +) Lysinmono- 5,6	C6H15Cl N2O2
hydro-
chlorid
14. L(-) Histidin	C6H9N3O2
15. L( + ) Arginin	C6H14N4O2
Toleranz

100,0

zur Lösung der gestellten Aufgabe geeignet sind. Dies war auch insofern unerwartet, als in den Ameisenextrakten eine Vielzahl anderer Stoffe enthalten sind und die handelsüblichen Aminosäurepräparate bei ίο völlig anderen Indikationen verwendet werden.

Die Einhaltung der Gewichtsverhältnisse sind für eine vollkommene therapeutische Wirkung erforderlich, wie durch zahllose praktische Versuche festgestellt worden ist. Die Einhaltung ist durch Einsatz von Präzisionswaagen ohne weitere» gewährleistet.

Die Mischung der 15 verschiedenen Aminosäuren in Pulverform erfolgt sehr gründlich in einer üblichen Mischmaschine, z. B. für die Zeitdauer von drei Stunden. Die Mischung kann anschließend mit einer wäß-■30 rig-alkoholischen Lösung, vorzugsweise 60%ig (60% Alkohol, 40 % Wasser) bei einer Temperatur von etwa 37 ° C in die flüssige Phase gebracht werden, die abermals gründlich und ausreichend lange gemischt wird. Die Lösung in einem Alkohol-Wassergemisch ist notwendig, weil sich ein Teil der Mischbestandteile nur in Wasser, ein Teil nur in Alkohol löst.
Die alkoholische Mischung wird nunmehr filtriert. Dabei wird die alkoholische Mischung aseptisch zubereitet, wobei wiederum eine Temperatur von ca. to 37° C eingehalten werden kann.

Die aseptische Zubereitung erfolgt vorzugsweise durch ultraviolette Bestrahlung bei langsamem Durchsatz durch eine Quarzröhre, durch die die Mischung kontinuierlich tropfenweise beschickt und entt> 5 leert wird.

Als besonders zweckmäßig hat sich die Bestrahlung mit vier ultravioletten Strahlern erwiesen, durch die die Einhaltung der Temperatur von 37 ° C gewährlei-

stet wird und die einen schnelleren Durchsatz der Lösung ermöglichen. Die Lösung befindet sich jetzt in einem Zustande, der es gestattet, diese für Injektionszwecke einzusetzen.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, der Mischung aus den vorstehend beschriebenen Aminosäuren weitere Arzneistoffe, vorzugsweise Pflanzenextrakte beizufügen, weil die meisten Rheumakranken von weiteren Leiden, wie z. B. Leberleiden, Gallenleiden, Kreislaufstörungen, Herzbeschwerden betroffen sind. Hierbei haben sich vor allem folgende Beigaben bewährt, die einzeln oder insgesamt je nach Bedarf zugesetzt werden: Arnika-Tinktur, Meersalz, Ascorbinsäure, Aneurin, Cynaocobalamin, ein Percolat aus 1:4 Herb. Cardui bened. 8 ml, Fruct. Cardui Mar. 8 ml, FoI. Sennae i5 ml, Herb. Anserinae 16 ml, Rad. Taraxaci c. Herb. 16 ml, Herb. Chelidunü 16 ml, Flor. Chamomillae 16 ml,Percolat. 1 = 2:Rhiz. Curcumae 5 ml, oder auch 1 -(4-Hydroxy-phenyl)-2-methyI-aminoäthanol-tartratlösung. Wie obenstehend geschildert, können folgende Mischungen bei der Rheumabehandlung verwendet werden:
Aminosäuremischung nach dem Anspruch 50 g 70%iger Alkohol 300 ml

Meersalz 100 g

Milchzucker 100 g

Vitamin C-Ascorbinsäure 100 g

Vitamin B 12 = Cyanocobalamin
10 Ampullen zu 5 g 50 g

Die Kontrolle der Einhaltung genauer Mischungsverhältnisse der biologisch wirksamen Aminosäuren mit oder ohne Beigaben zum Zwecke der Erzeugung optimaler Heilwirkung kann chromatographisch erfolgen.

Die Vereinigung von 15 verschiedenen Aminosäuren zu einer Mischung hai überraschende therapeutische Effekte, weil es hierdurch möglich ist, die dem natürlichen Ameisenextrakt entsprechende oder mit diesem übereinstimmende Eigenschaften sogar in mehrfach potenzierter Form zur Anwendung zu bringen. Es wurde bei einer Reihe schwer erkrankter Rheumapatienten unter Langzeitbehandlung beobachtet, daß die Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Mischung allein wesentlich besser ist als bei einem Ameisenextraktpräparat des Standes der Technik.

Bei der Verbringung der in Lösung befindlichen Mittel in die Form von haltbaren pharmazeutischen Zubereitungen, wie z. B. Balsam, Salben, Pulver, Suppositorien bieten sich folgende Verfahrensschritte an:

Bekanntlich können Arznei-Lösungen, die in eine feste, haltbare Form gebracht werden sollen, mit Milchzucker verarbeitet werden. Sind die Lösungen zu dünn, so löst sich der Milchzucker auf, sind die Lösungen zu konzentriert, so wird die Mischung mit Milchzucker krümelig. Es ist also wesentlich, der Lösung der Mischung eine Konsistenz zu geben, bei der beide Nachteile vermieden werden. Es hat sich für die erfindungsgemäße Verwendung folgende Maßnahme als geeignet erwiesen:

Die Lösung wird in einen Kolben mit kugelförmiger Ausbauchung eingeführt, der in einer Flüssigkeit, zum Beispiel Wasser, mit einer Temperatur von 37° C rotiert. Der Kolben steht unter Vakuumeinwirkung. Die flüchtigen Bestandteile der Mischung werden abdestilliert und nachfolgend wieder kondensiert, um auf diese Weise anhand des Kondensats Anhalts

punkte für eine Feststellung der Verdickung der Mischung zu gewinnen. Aufgrund zahlreicher Versuche hat sich ergeben, daß die einzudickende Lösung die richtige Konsistenz hat, wenn sich 60 Sekunden lang "> kein Konzentrattropfen mehr gebildet hat. Dies ist also ein Maßstab für die zur Weiterverarbeitung erforderliche Konsistenz der Lösung.

Ein weiteres Mittel, diese Konsistenz zu bestimmen, besteht darin, daß die Rotation des Kolbens so lange fortgesetzt wird, bis sich unter Einwirkung der Zentrifugalkraft an der Innenwand des kugelförmigen Kolbens ein Ring als sogenannter Konzentratring bildet. Diese Ringbildung ist ebenfalls ein Zeichen für die richtige Verdickung der in Lösung befindlichen Mischung, die nunmehr zur Herstellung eines Heilmittels in fester Form verarbeitet werden kann, ebenfalls unter Einhaltung von einer Temperatur von ca. 37° C.

Bei der Verarbeitung der Lösung zu Suppositorien, die besonders sorgfältig durchzuführen ist, wird wie folgt verfahren:

Als Grundmasse kann jedes der an sich bekannten Suppositorien-Grundmassen verwendet werden, z. B. Adeps solidus DAB 7 oder andere Handelsprodukte. Die Masse wird im Gewichtsverhältnis zur Lösung 10:1,7 unter Einhaltung einer Temperatur von 37 ° C zu einer zähflüssigen Lösung vermischt, die anschließend in gskühlte Formen gegossen wird.

Wie bereits ausgeführt, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, daß der Lösung weitere Komponenten beigefügt werden, wie Arnika-Tinktur und l-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-amino-äthanol-tartratlösung.

Diese zusätzlichen Beigaben erleichtern die Aufnahme bei der Anwendung von Suppositorien. Es hat sich folgendes Ausführungsbeispiel bewährt:

1250 g Suppositorienmasse, 250 g Aminosäuremischung gemäß dem Anspruch, 150 g Arnika-Tinktur, 100 g handelsübliche l-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-amino-äthanol-tartratlösung.

Die Mischung wird in flüssiger Form injiziert oder in Form von Salben oder Balsam appliziert, wie auch pulverförmig in Kapseln oral verabreicht. Die Mischung entfaltet überraschenderweise auch bei schweren und aussichtslos erscheinenden Fällen eine hervorragende Wirkung. Nebenwirkungen irgendwelcher Art sind, ebenso wie bei den natürlichen Ameisenextrakten, ausgeschlossen. Dies konnte in Langzeitbeobachtungen an zwanzig Meerschweinchen nach täglicher Injektion der fünffachen Human-Gesamtdosis bestätigt werden.

Weitere Ausführungsbeispiele:

Wie schon oben erläutert wurde, hat es sich als sehr nützlich und erfolgreich erwiesen, der speziellen Aminosäuremischung weitere an sich bekannte therapeutisch wirksame stoffe hinzuzufügen, weil die meisten Rheumakranken von sogenannten Begleitleiden befallen sind.

So können in einen Kolben von 5000 ml, z. B. Er-Ienmeyer-Kolben, 50 g der Aminosäuremischung eingefüllt werden.

Hierauf werden 500 ml, bestehend aus 200 ml Aquadest und 300 ml 70%igem Spiritus zugegeben.

Hierauf erfolgt die Zugabe von 1000 ml einer handelsüblichen larenteralen Lactat-Lösung.

In einem Standzylinder mit einem Fassungsvermögen von 500 ml werden 100 g natürliches Meersalz eingegeben und 500 g Jonosteril-Lactat ad hinzuge-

fügt. In diesem Standzylinder werden die eingegebenen Mittel etwa 5 Min. lang gründlich üurchgemischt. Diese Mischung wird nunmehr in den bereits teilweise gefüllten Erlenmeyer-Kolben eingegeben.

In einen weiteren Standzylinder mit einem Fassungsvermögen von 500 ml werden 100 g Milchzukker nach DAB 7 eingegeben und die Lactat-Lösung ad 500 ml zugegeben. In diesem Standzylinder wird eine gründliche Mischung wiederum während einer Zeitdauer von 5 Minuten vorgenommen. Auch dieses Gemisch wird jetzt in den Erlenmeyer-Kolben eingefüllt.

In einem zusätzlichen Standzylinder von 500 ml Fassungsvermögen werden 100 g Vitamin C = Links-Ascorbinsäure DAB 7 eingegeben und ad 500 ml mit der handelsüblichen Lactat-Lösung aufgefüllt. Es schließt sich wieder eine gründixhe Mischung während eines Zeitraumes von 5 Minuten an, worauf die Mischung dem Erlenmeyer-Kolben hinzugefügt wird.

Kristallisiertes Vitamin B 12 z. B. 5000 ml wird in der handelsüblichen wäßrigen Lösung aus den Ampullen zu je 5 ml, und zwar insgesamt 10 Ampullen mit insgesamt 50 ml in den Erlenmeyer-Kolben eingeschüttet.

Hierauf kann die Zugabe der oben angegebenen Pflanzenextrakte zur Mischung in dem Erlenmeyer-Kolben im Umfange von 500 ml erfolgen, jeweils fünf Flaschen. Anschließend werden 500 ml Arnika-Tinktur DAB 7 eingefüllt.

In dem Erienmeyer-Kolben finden sich jetzt 5000 ml Grundlösung, die für die Weiterverarbeitung in den verschiedenen Anwendungsformen in Betracht kommen kann.

Die in dem Erienmeyer-Kolben vorhandene flüssige Mischung wird nunmehr bei langsam ansteigender Temperatur bis zu ca. 37° C erwärmt. Die Temperatur wird durch ein Spezialthermometer konstant gehalten. Mit Hilfe eines Rührwerkes wird 3 Stunden lang gemischt. Nach Beendigung der Mischung bei Einhaltung einer Temperatur von ca. 37° C wird die Flüssigkeit filtriert und im gleichen Durchlauf durch ein Röhrensystem mit vier Ultraviolett-Rohren wiederum unter Einhaltung einer Temperatur von ca. 37° C aseptisch zubereitet.

Die aseptisch zubereitete Flüssigkeit wird jetzt durch einen Rotationsfilter bei etwa 3000 Umdrehungen nachgefiltert und in einem zweiten Erienmeyer-Kolben aufgefangen.

Herstellung von Anwendungsformen

A. Kapseln

Zur Herstellung des Pulvers zum Einfüllen in Kapseln etwa der Größe 0 kann ein Konzentrat der Grundlösung eingesetzt werden, um die therapeutisch wirksame Menge in je eine Kapsel einbringen zu können.

500 ml der Grundlösung werden bei drehendem Kolben unter Einhaltung einer Temperatur von ca.

37° C evakuiert und weiterbehandelt, wie obenstehend im einzelnen erläutert wurde.

Von dem durch Evakuierung der Grundsubstanz gewonnenen Konzentrat werden nunmehr 50 g mit

500 g Milchzucker DAB 7 in einem Rührwerk bei geringer Erwärmung etwa V₂ Stunde li\ng gründlich gemischt. Es wird auf diese Weise ein Mischpulver aus Milchzucker und Grundlösungskonzentrat gebildet, das mit einer üblichen Kapselabfüllmaschine in die

Kapseln eingebracht wird.

B. Suppositorien

Eine übliche Suppositorienmasse, z. B. Adeps solidus DAB 7 wird im Wasserbad bis auf 40° C bei ständigem Rühren erhitzt und hierdurch zur Lösung gebracht (1250 g).

Hierauf kam ein Zusatz von l-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylamino-äthanol-tartrat Dieser Zusatz erfolgt unter ständigem Rühren.

Unter weiterem ständigen Rühren erfolgt eine Zu- -° gäbe von 100 ml Arnika-Tinktur DAB 7.

Hieran schließt sich die Zugabe von 300 ml der Grundsubstanz an, wiederum bei einer Temperatur von ca. 37° C.

Die Gesamtmischung wird in einem großen Rundkolben mit eingebrautem Rührwerk bei einer konstanten Temperatur im Wasserbad von 37° C ständig intensiv gerührt und unter Einhaltung von 37° C durch ein Schlauchsystem in vorgekühlte Suppositorienformen von je beispielsweise 123 Suppositorien eingefüllt und anschließend im Tiefkühlschrank abgekühlt.

Die Suppositorien werden dann in üblicher Weise den Kühlformen gebrauchsfertig entnommen.

C. Balsam

500 ml Grundlösung können mit 500 ml Arnika-Tinktur DAB 7 vermischt werden. Anschließend erfolgt die Zugabe von 400 ml 70%igem Alkohol.

Eine weitere Zugabe von 100 ml Rubriment-Essenz kann sich anschließen. Schließlich können noch zur Aromatisierung 10 Tropen Oleum Rosae artificiale beigegeben werden. Der Inhalt des Becherglases wird nun mit einem Rührwerk bei gleichzeitiger allmählicher Erwärmung auf ca. 37° C bei konstanter Temperatur eine Stunde lang gründlich gerührt.

Sodann schließt sich die Abfüllung in Tropfflaschen von je 25 ml an.

D. Salbe

In einen großen Rührbehälter des Primax-Laborgeräts werden 1 kg Lanolin und 1 kg einer wasseraufnehmenden Grundlage eingegeben und gründlich verrührt. Hieran kann sich die Zugabe der Grundlösung von 250 ml anschließen, dem noch Essenz mit einem Gehalt an Pyridin-ß-carbonsäurebenzylester 100 ml sowie Nicotinsäureamid 120 g zugesetzt und drei Stunden lang gerührt werden. Weitere 10 Tropfen Oleum Rosae artificiale werden anschließend beigefügt.

Die Salbe wird dann in üblicher Weise in Tuben oder Dosen eingefüllt.

Claims (9)

Patentanspruch: Verwendung einer Mischung aus Aminosäuren, bestehend aus folgenden Komponenten, deren Toleranz 0,8 Gew.% beträgt:

1. 5,9 Gew.-% L(+) Asparaginsäure
L (+) Threonin
L(-)
)

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