JP2006503044A - 創傷の処置におけるラクトフェリン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照によりここに援用する米国仮特許出願第60/410,981号(2002年9月16日出願)に基づく優先権を主張する。
本願において、特許請求の範囲および/または明細書で「を含む(comprising)」という用語と共に「ある/1つの/一(aまたはan)」という単語を使用する場合、それは「1(one)」を意味しうるが、「1以上(one or more)」「少なくとも1(at least one)」および「1または1を超える(one or more than one)」という意味も持ちうる。
本発明に従って使用されるラクトフェリンは、哺乳動物の乳汁をはじめとする天然源からの単離および精製によって得ることができる。ラクトフェリンは、好ましくは、ウシまたはヒトラクトフェリンなどの哺乳類ラクトフェリンである。好ましい実施態様では、ラクトフェリンは、遺伝子改変した動物、植物または真核生物における組換え発現または直接生産など、当技術分野でよく知られよく使用されている遺伝子工学技術を使って組換え生産されるか、または化学合成される。すなわち、参照によりここに援用する米国特許第5,571,896号、第5,571,697号および第5,571,691号を参照されたい。
本発明は、医薬担体中に分散したラクトフェリン組成物を含む組成物に向けられる。本発明の組成物に含まれるラクトフェリンは、ラクトフェリンまたは少なくともN-1末端グリシン残基が切除もしくは置換されているN末端ラクトフェリン変異体を含む。より具体的には、N末端ラクトフェリン変異体は、当該組成物の少なくとも1%、当該組成物の少なくとも5%、当該組成物の少なくとも10%、当該組成物の少なくとも25%、当該組成物の少なくとも50%、またはその中間にある任意の範囲を占める。
本発明によれば、上述の医薬担体のいずれかに入れて提供されるラクトフェリン組成物を、創傷を持つ対象または創傷を持つと疑われる対象に、経口的、局所的または非経口的に投与する。当業者は、対象に投与すべき組成物の治療有効量を、いくつかの考慮すべき事項、たとえば吸収、代謝、送達法、年齢、体重、疾患重症度、その治療法に対する応答などに基づいて決定することができる。組成物の経口投与には、経口投与、口腔内投与、経腸投与または胃内投与が含まれる。本組成物を食品添加物として使用することもできると考えられる。たとえば、摂食に先立って、本組成物を食品に振りかけるか、液体に加える。本組成物の局所投与には、局所投与、皮膚投与、表皮投与または皮下投与が含まれる。非経口投与には、たとえば筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、眼内投与もしくは関節内投与または手術野への投与などがあるが、これらに限るわけではない。
本発明組成物の有効性を増加させるには、本発明の組成物を創傷の処置に有効な他の薬剤、たとえば成長因子、皮膚置換療法、酵素的および外科的創面切除、湿性創傷ドレッシング、洗浄剤、抗生物質などと併用することが望ましいかもしれない。そのような創傷治癒剤は、皮膚細胞の成長速度を高め、皮膚細胞への血液供給を増強し、創傷に感染する細菌に対する免疫応答を促進し、細菌を死滅させ、虚血組織を清掃し、創傷の閉鎖を促進することにより、対象の創傷に負の影響を及ぼすことができる。より一般的には、これら他の創傷治癒剤は、創傷の治癒を促進するのに有効な併用量で与えられる。この工程には、本発明の組成物と、薬剤または複数の因子とを同時に投与することが含まれうる。これは、両薬剤を含む単一の組成物または薬物製剤を投与することによって達成するか、または一方の組成物がラクトフェリン組成物を含み他方の組成物が第2の薬剤を含む2つの異なる組成物または製剤を、同時に投与するか、もしくはこの効果が互いに重なり合うように充分短時間の間に投与することによって、達成することができる。
創傷治癒療法として、成長因子に基づく処置があげられる。レグラネックス(Regranex)(ベカプレルミン-BBゲル)、AuTolo-Gel(自己活性化血小板放出物)、Procuren(自己トロンビン誘導血小板放出物)などが、その例であるが、これらに限るわけではない。成長因子は、たとえば肉芽形成、すなわち新しい高度に血管化された結合組織の形成を促進すること、上皮細胞、血管内皮細胞および他の皮膚細胞の増殖、分化および移動を刺激すること、コラーゲン、コラゲナーゼおよび細胞外マトリックスの産生を促進することなどによって作用する。
たとえば、Apligraf(二層型の生きた皮膚)、Trancyte(ヒト線維芽細胞由来の一時的な皮膚代替物)、Dermagraft(永久一層型皮膚代替物)、Epicel(生きている一層型の人工皮膚)、Integra(コラーゲンに基づく皮膚再生テンプレート)、AlloDerm(ヒトの死体から製造される単層型人工皮膚)、CCS(生きている培養人工皮膚)などがあげられる。
創面切除は虚血組織または死んだ組織を清掃するプロセスまたは手順である。酵素的デブリーダーには、Accuzymeパパイン-尿素創面切除軟膏およびコラゲナーゼSantylなどがある。外科的創面切除は、創傷中の虚血組織または死んだ組織の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。創面切除は、たとえば1、2、3、4、5、6または7日ごとに、または1、2、3、4および5週ごとに、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12ヶ月ごとに繰り返すことができる。酵素的創面切除処置も同様にさまざまな投与量を持ちうる。さらに、本発明を酵素的または外科的創面切除と一緒に使用することもできると考えられる。
創傷治癒療法には、ドレッシングに基づくさまざまな処置が含まれる。ドレッシングの種類には、たとえば無定形ヒドロゲル、ヒドロゲルシート、吸収剤、アルギナート、生物学的および合成ドレッシング、コラーゲン、コンポジット、コンタクトレイヤー、弾性ガーゼ、フォーム、ガーゼおよび不織ドレッシング、親水コロイド、含浸ドレッシング、シリコーンゲルシート、銀ドレッシング、透明フィルム、創傷フィラーなどがある。
たとえば、Biolex、Lamin、Wound Wash Saline、Techni-Care、CarraKlenz、DiaB Klenz、MicroKlenz、RadiaCare Klenz、UltraKlenz、Comfee Sea-Clens、Optipore Sponge、Saf-Clens、Shur-Clens、Dermagran、DermaKlenz、Dumex、Gene Klenz、GRX、Allclenz、Restore、Hyperion、Medi Tech, Skintegrity、MPM Antimicrobial、ClinsWound、Septicare、Lobana Salineなどがある。
たとえば、Sulfamylonクリーム、Thermazeneクリーム(1%スルファジアジン銀)、カデキソマー-ヨウ素パッドまたはゲルなどがある。静脈内抗菌剤の例には、イミペネム/シラスタチン、β-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤(アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム)、および広域セファロスポリン(セフォキシチン、セフチゾキシム、セフタジジム)などがあるが、これらに限るわけではない。他の例として、Bensal HP、Barri-Care、Care-Creme、Formula Magic、Baza、Micro-Guard、Ca-Rezz、Diabet-X製品、Mitrazol散剤、PiercingCare、Triple Care製品、および種々の抗真菌クリーム剤および散剤などがあげられるが、これらに限るわけではない。
動的圧迫の例には、ArtAssist、ArterialFlow、EdemaFlow、PulStar、Circulator Boot、Flowplus、Flowpress、Flowtronなど(ただしこれらに限らない)のポンプおよびスリーブがある。静的圧迫には、たとえば脚ラップ材、手袋、靴下、レッグウェア、レッグサポート、アームスリーブ、止血パッド、圧迫下着類、非弾性バンド、高圧迫包帯、亜鉛含浸包帯、弾性包帯などがあるが、これらに限るわけではない。
全身高圧酸素療法の例には、患者一人が横になるための区画、患者一人が25度の角度まで起きあがっておくための区画、患者一人が90度の角度まで起きあがっておくための区画、複数の患者を同時に処置するための区画などがあるが、これらに限るわけではない。局所高圧酸素療法の例には、下肢潰瘍用の使い捨て局所高圧酸素システム、褥瘡、術後および外傷創傷用の使い捨て局所高圧酸素システムなどがあるが、これらに限るわけではない。
たとえば、乾式水治療法機、創傷区域の暖かさと湿度を維持する中間層および全層創傷用の非接触式温熱創傷ケアシステム、急性および慢性創傷における浮腫および疼痛を処置するために非温熱パルス高周波高ピーク出力電磁エネルギーを提供するシステム、湿潤創傷治癒のために制御された局所的陰圧および支持を用いるシステム、さまざまな先端部を持つ、さまざまな創傷を部位特異的に処置するための、15psi未満の可変圧力を持つパルス灌注器、さまざまな創傷灌注および渦巻システムなどがあるが、これらに限るわけではない。
たとえば、創傷治癒を支援するための等張性高タンパク質・繊維含有経管栄養剤、高タンパク質・コレステロール非含有栄養補助剤などがあるが、これらに限るわけではない。
たとえば、Dermabond、CoStasis、CoSeal、BioGlue、FibRx、FocalSeal、FloSeal、AutoSeal、Indermil、Syvek、LiquiSheild、LiquiBand、Quixil、CryoSeal、VIGuard Fibrin Sealant、ならびに種々のテープ、閉鎖材および固定製品などがあるが、これらに限るわけではない。
たとえば、慢性創傷の毛細血管床を刺激する局所エアロゾル剤、亜鉛栄養製剤を含む皮膚保護材、瘢痕を柔らかく滑らかな感じにするのに役立つ局所ゲル、分解したタンパク質を洗浄し、健常な肉芽形成を促進し、局所炎症を制御し、創傷臭を減少させる親水性軟膏、マクロファージを選択的に動員する油水創傷ドレッシング乳剤などがあるが、これらに限るわけではない。
本発明と一緒にアジュバント療法も使用することができる。アジュバントまたは免疫調節剤の使用には、腫瘍壊死因子、インターフェロン-アルファ、ベータおよびガンマ、IL-2および他のサイトカイン、F42Kおよび他のサイトカイン類似体、またはMIP-1、MIP-1ベータ、MCP-1、RNATESおよび他のサイトカインなどが含まれるが、これらに限るわけではない。
本発明の好ましい実施態様を例示するために、以下に実施例を記載する。下記の実施例で開示する技術は、本発明の実施に際してうまく機能することを本発明者らが見いだした技術に相当し、従って本発明の好ましい実施の形態を構成するとみなしうることを、当業者は理解すべきである。しかし、ここに開示する特定の実施態様には多くの変更を施すことができ、それでもなお本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは同等の結果が得られることを、当業者は、本明細書の開示に照らして、理解すべきである。
グレード980のポリアクリル酸またはカルボマーゲル(カーボポール980)を本発明に従って製造した。
それぞれ3匹のICR雄マウス(体重22±2グラム)からなる5群を使用した。ヘキソバルビタール(90mg/Kg,IP)麻酔下で、肩部および背部を剃毛した。鋭い穿刺具(ID 12mm)を使って、肉様層および付着組織を含む皮膚を除去した。
rhLFカーボポリマーゲルを2.5%および8.5%の濃度強度で正常マウスおよび糖尿病db/dbマウスの全層開放創に直接適用した。糖尿病(db/db)マウスでは、治癒速度低下の少なくとも一因であるいくつかの成長因子および受容体の発現レベルが低くなっている。
それぞれ7匹のICR雄マウスからなる群を麻酔し、各動物の肩部および背部を剃毛し、鋭い穿刺具(ID 12mm)を使って、肉様層および付着組織を含む皮膚を除去した。3、5、7、9および11または12日目に透明なプラスチックシート上にトレースした創傷区域を、イメージアナライザーで定量化した。
マウスを麻酔し、各動物の肩部および背部を剃毛し、鋭い穿刺具(ID 12mm)で肉様層および付着組織を含む皮膚を除去した(開放全層創傷)。異なる用量のrhLFを、正常マウスの場合は11日間、糖尿病db/dbマウスの場合は20日間にわたって毎日1回、創傷に局所適用(創傷1箇所あたり0.02ml)することにより、治癒速度を陰性対照および陽性対照の治癒速度と比較した。陰性対照、すなわち偽薬は、rhLF賦形剤(PBS溶液)とした。
マウスを麻酔し、各動物の肩部および背部を剃毛し、鋭い穿刺具(ID 12mm)で肉様層および付着組織を含む皮膚を除去した。異なる用量のrhLFを、正常マウスの場合は11日間、糖尿病db/dbマウスの場合は20日間にわたって毎日1回、創傷に局所適用することにより、治癒速度を陰性対照の治癒速度と比較した。陰性対照、すなわち偽薬は、rhLF賦形剤(PBS溶液)とした。いくつかの時点で、創傷区域を透明なプラスチック上にトレースし、イメージアナライザーを使って測定した。75%または100%創傷閉鎖に到達した動物の発生率を評価し、フィッシャーの正確検定を使って差を比較した。差はp<0.05水準で統計的に有意であるとみなした。
細菌感染創傷における局所rhLFの効力を調べた。この動物モデルは臨床上重要な状況に相当する。なぜなら、糖尿病患者は感染潰瘍を持つことが多く、そのような感染は創傷修復障害の一因になると考えられるからである。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は糖尿病性足潰瘍に感染する最も一般的な細菌の一つであり、死亡率の増加に関連している。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける創傷治癒を促進する最低経口rhLF用量を決定する。rhLFの用量を減らして、さらなる創傷修復効果が認められなくなるまで、体系的に試験する。rhLFの効力を増加させて、有効であるrhLF用量をさらに低下させる試みとして、EDTAを加える。局所賦形剤を陰性対照として使用する。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける創傷治癒を促進する最低経口rhLF用量を決定する。rhLFの用量を減らして、さらなる創傷修復効果が認めれなくなるまで、系統的に試験する。rhLFの効力を増加させて、有効であるrhLF用量をさらに低下させる試みとして、EDTAを加える。経口賦形剤を陰性対照として使用する。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける創傷治癒速度を決定する。経口rhLFと局所rhLFとの併用および経口rhLFと局所レグラネックス(Regranex)との併用を、EDTAありおよびEDTAなしで、試験する。経口賦形剤+偽薬ゲルおよび経口賦形剤+レグラネックス(Regranex)を、それぞれ陰性対照および陽性対照とする。経口rhLF+偽薬ゲルおよび経口賦形剤+局所rhLFを相乗作用対照とする。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける創傷治癒速度を決定した。rhLFの液状製剤0.2mg/ml(0.02mlの10mg/ml溶液)を創傷に適用する。次に、創傷区域を食塩水で湿らせたガーゼドレッシングで覆う。この工程を10日間毎日繰り返す。10日間にわたって毎日、rhLFゲル0.2mg[0.020mLの10mg/mlゲル]を創傷に直接適用し、ドレッシングで覆う。10日間にわたって毎日、0.02mlのrhLF溶液賦形剤および偽薬ゲルを創傷に適用し、ドレッシングで覆う。レグラネックス(Regranex)を陽性対照とし、同様の方法で、0.02ml(100μg/ml臨床濃度)を局所適用する。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける創傷治癒速度を決定する。10日間にわたって毎日、rhLFゲル0.2mg[0.020mLの10mg/mlゲル]を創傷に直接適用し、食塩水で湿らせたガーゼドレッシングで覆う。もう一つのマウス群では、ドレッシングを一日おきに換える。第3の群では、レグラネックス(Regranex):rhLFゲルを創傷に適用し、ドレッシングで覆う。12時間後に、潰瘍を食塩水または水で静かにすすいで、残っているゲルを除去し、創傷を新しいドレッシングでさらに12時間覆う。偽薬ゲル0.02mlおよびレグラネックス(Regranex) 0.02ml(100μg/ml)をそれぞれ陰性対照および陽性対照とし、最後の方法を使って適用する。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける創傷治癒速度を決定する。rhLFゲル0.2mg/創傷/日[0.020mLの10mg/mlゲル]を10日間にわたって創傷に直接適用する。第2の動物群には、0.1mgを毎日2回(BID)、12時間の間隔を開けて、適用する。1日1回適用する偽薬ゲル0.02mlおよびレグラネックス(Regranex) 0.02ml(100μg/ml)を、それぞれ陰性対照および陽性対照とする。
実施例5の実験プロトコールを使って、マウスにおける治癒速度を決定する。rhLFゲル0.2mg/創傷/日[0.020mLの10mg/mlゲル]を10日間にわたって創傷に直接適用する。第2のマウス群には、rhLF 0.2mg/創傷とレグラネックス(Regranex) 2μg/創傷(0.02ml/創傷,100μg/ml)とを与える。第3群には、rhLF 0.02mg/創傷とレグラネックス(Regranex) 0.002μg/創傷とを与えて、潜在的相乗作用について調べる。偽薬ゲル0.02ml、偽薬+レグラネックス(Regranex) 0.02ml(100μg/ml)、およびレグラネックス(Regranex)のみを、それぞれ陰性対照、相乗作用対照、および陽性対照とする。
これは、慢性糖尿病性潰瘍を持つ患者における局所rhLFゲルの用量増加投与法を評価し、1%から8.5%までのrhLF濃度で最大耐量がもしあれば、それを決定するために計画される、ヒトでの第I/II相14日用量増加試験である。rhLFを、その潰瘍治癒促進能力について評価する。
試験計画は、rhLFがEDTAと共に、およびEDTAを伴わずに、経口投与される点以外は、実施例14の試験計画と同様である。
これは、ヒトでの無作ため化二重盲偽薬対照多施設試験である。これは、2つの用量レベルでのrhLFの局所または経口投与による処置の効力を、偽薬、レグラネックス(Regranex)、標準治療のみの場合と比較して評価するために、糖尿病性慢性潰瘍を持つ患者で行われる12週間第II相臨床試験である。効力は、部分創傷閉鎖および完全創傷閉鎖の発生率ならびに治癒までの時間によって評価する。
いくつかの濃度強度のrhLF-カーボポール-980ゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について調べ、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールポリマーに基づくrhLF含有ゲルを製造する。実施例1で説明したように、ゲルの粘度はブルックフィールドDV-III+レオメーターによって決定し、タンパク質濃度の均一性はBCAアッセイを使って測定する。実施例2で説明したように、正常マウスの開放全層創傷上にこれらのビニルポリマーゲルを適用した後、生物学的利用率を評価する。これらのビニルポリマーゲル製剤の創傷治癒活性の効力を、実施例3〜5で説明したように、マウスモデルで試験する。いくつかの濃度強度のこれらビニルポリマーゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について試験し、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
rhLF-多糖ポリマーゲル製剤を製造する。実施例1で説明したように、ゲルの粘度はブルックフィールドDV-III+レオメーターによって決定し、タンパク質濃度の均一性はBCAアッセイを使って測定する。実施例2で説明したように、正常マウスの開放全層創傷上にこれらの多糖ポリマーゲルを適用した後、生物学的利用率を評価する。多糖ポリマーゲル製剤の創傷治癒活性の効力を、実施例3〜5で説明したように、マウスモデルで試験する。いくつかの濃度強度の多糖ポリマーゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について試験し、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
rhLF-グリコサミノグリカンポリマーゲル製剤を製造する。実施例1で説明したように、ゲルの粘度はブルックフィールドDV-III+レオメーターによって決定し、タンパク質濃度の均一性はBCAアッセイを使って測定する。実施例2で説明したように、正常マウスの開放全層創傷上にこれらのグリコサミノグリカンポリマーゲルを適用した後、生物学的利用率を評価する。グリコサミノグリカンポリマーゲル製剤の創傷治癒活性の効力を、実施例3〜5で説明したように、マウスモデルで試験する。いくつかの濃度強度のグリコサミノグリカンポリマーゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について試験し、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
rhLF-タンパク質ポリマーゲル製剤を製造する。実施例1で説明したように、ゲルの粘度はブルックフィールドDV-III+レオメーターによって決定し、タンパク質濃度の均一性はBCAアッセイを使って測定する。実施例2で説明したように、正常マウスの開放全層創傷上にこれらのタンパク質ポリマーゲルを適用した後、生物学的利用率を評価する。タンパク質ポリマーゲル製剤の創傷治癒活性の効力を、実施例3〜5で説明したように、マウスモデルで試験する。いくつかの濃度強度のタンパク質ポリマーゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について試験し、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
rhLF-プルロニックポリマーゲル製剤を製造する。実施例1で説明したように、ゲルの粘度はブルックフィールドDV-III+レオメーターによって決定し、プルロニック濃度の均一性はBCAアッセイを使って測定する。実施例2で説明したように、正常マウスの開放全層創傷上にこれらのプルロニックポリマーゲルを適用した後、生物学的利用率を評価する。プルロニックポリマーゲル製剤の創傷治癒活性の効力を、実施例3〜5で説明したように、マウスモデルで試験する。いくつかの濃度強度のプルロニックポリマーゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について試験し、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
rhLF-アクリルアミドポリマーゲル製剤を製造する。実施例1で説明したように、ゲルの粘度はブルックフィールドDV-III+レオメーターによって決定し、アクリルアミド濃度の均一性はBCAアッセイを使って測定する。実施例2で説明したように、正常マウスの開放全層創傷上にこれらのアクリルアミドポリマーゲルを適用した後、生物学的利用率を評価する。アクリルアミドポリマーゲル製剤の創傷治癒活性の効力を、実施例3〜5で説明したように、マウスモデルで試験する。いくつかの濃度強度のアクリルアミドポリマーゲルを、剤形からの経時的なrhLFの放出動態について試験し、インビトロ拡散系の受容緩衝液中に検出する。
N-1切除体のパーセンテージが異なるrhLF調製物の生物学的活性を、創傷治癒のマウスモデルを使って比較した。それぞれ7匹のマウスからなる群を麻酔し、各動物の肩部および背部を剃毛し、鋭い穿刺具(ID 12mm)を使って、肉様層と付着組織を含む皮膚を除去した(開放全層創傷)。rhLF(マウス1匹あたり20マイクログラム)または偽薬を11日間にわたって1日1回、創傷に局所適用した。いくつかの時点で、創傷区域を透明なプラスチック上にトレースし、イメージアナライザーで測定した。CT50(50%閉鎖までの時間)を評価した。(実験AN-W2、W3、W9)。
実施例25で説明した実験において、80%創傷閉鎖の発生率を、偽薬またはrhLFで処置したマウスで測定した。同じ実験の偽薬動物に対する80%創傷閉鎖の発生率の絶対増加を、9日目(7001およびL007)または12日目(L005)に決定した。
米国特許第4,554,101号、
米国特許第5,220,007号、
米国特許第5,284,760号、
米国特許第5,354,670号、
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米国特許第5,571,697号、
米国特許第5,571,896号、
米国特許第5,629,001号、
米国特許第5,635,377号、
米国特許第5,789,166号、
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米国特許第6,080,559号、
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Claims (51)
- N末端ラクトフェリン変異体を含むラクトフェリン組成物。
- 前記ラクトフェリンが組換えラクトフェリンである、請求項1のラクトフェリン組成物。
- 前記N末端ラクトフェリン変異体が少なくともN末端グリシン残基を欠いている、請求項1のラクトフェリン組成物。
- 前記N末端ラクトフェリン変異体がラクトフェリン組成物の少なくとも1%〜少なくとも50%を占める、請求項1の組成物。
- 治療有効量のラクトフェリン組成物と、室温で約1〜約12,000,000cPの範囲の粘度を持つ医薬的に許容できるポリマーとを含む医薬組成物。
- 前記ラクトフェリンが哺乳類ラクトフェリンである、請求項5の組成物。
- 前記ラクトフェリンが組換えラクトフェリンである、請求項5の組成物。
- 前記ラクトフェリンがN末端ラクトフェリン変異体である、請求項5の組成物。
- 前記N末端ラクトフェリン変異体がラクトフェリン組成物の少なくとも1%〜少なくとも50%を占める、請求項8の組成物。
- ポリマーがビニルポリマー、多糖ポリマー、グリコサミノグリカンポリマー、タンパク質ポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンポリマーおよびアクリルアミドポリマーからなる群より選択される、請求項5の組成物。
- ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンポリマーがポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項10の組成物。
- ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーがF88またはF127である、請求項11の組成物。
- ラクトフェリン濃度が約0.0001%(w/w)〜約30%(w/w)の範囲内にある、請求項5の組成物。
- ポリマー濃度が約0.5%(w/w)〜約3.0%(w/w)であり、ポリマーが約500〜約13,000,000の平均分子量を持つ、請求項10の組成物。
- 対象の創傷を処置する方法であって、その創傷を請求項5の組成物と接触させるステップを含む方法。
- 創傷を処置する方法であって、治療有効量のラクトフェリン組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 前記ラクトフェリン組成物が局所的、経口的または非経口的に投与される、請求項16の方法。
- 前記ラクトフェリン組成物が経口投与される、請求項17の方法。
- 前記ラクトフェリン組成物と一緒に制酸薬を投与することをさらに含む、請求項18の方法。
- ラクトフェリン組成物と組み合わせて標準的な創傷治癒治療を施すことをさらに含む、請求項16の方法。
- 投与が、少なくとも1週間〜少なくとも12週間にわたって前記組成物を投与することを含む、請求項16の方法。
- 投与されるラクトフェリンの量が1日あたり約0.0001μg〜約100gである、請求項16の方法。
- 前記組成物が、約0.0001%〜約30%のラクトフェリン濃度を持つ局所ゲル剤、溶液剤、カプセル剤または錠剤である、請求項16の方法。
- 前記局所ゲル剤が、ビニルポリマー、多糖ポリマー、グリコサミノグリカンポリマー、タンパク質ポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンポリマー、およびアクリルアミドポリマーからなる群より選択されるポリマーから構成される、請求項23の方法。
- ポリマー濃度が約0.5%(w/w)〜約3.0%(w/w)であり、ポリマーが約50,000〜約13,000,000の分子量を持つ、請求項24の方法。
- 創傷が、皮膚創傷、骨創傷、内部創傷、胃腸創傷、口腔創傷、眼科創傷、および手術創傷からなる群より選択される、請求項16の方法。
- 創傷がさらに慢性創傷と定義される、請求項26の方法。
- 創傷がさらに急性創傷と定義される、請求項26の方法。
- 慢性創傷が、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、圧迫潰瘍、および感染潰瘍からなる群より選択される、請求項27の方法。
- 急性創傷が、第1度熱傷、中間層熱傷、全層熱傷、裂傷、弾創、および感染創傷からなる群より選択される、請求項28の方法。
- 創傷を処置する方法であって、ある量のラクトフェリン組成物を創傷の近傍に局所投与することによって対象の局所免疫系を補うステップを含む方法。
- ラクトフェリンが創傷に感染する細菌の死滅をもたらす、請求項31の方法。
- 創傷を負っている対象の局所免疫系を強化する方法であって、その対象に、ラクトフェリン組成物を局所投与するステップを含む方法。
- ラクトフェリン組成物がサイトカインまたはケモカインの産生を刺激する、請求項33の方法。
- ラクトフェリン組成物がサイトカインまたはケモカインの阻害をもたらす、請求項33の方法。
- サイトカインが、インターロイキン-18(IL-18)、インターロイキン-12(IL-12)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、およびガンマインターフェロン(IFN-γ)からなる群より選択される、請求項34の方法。
- サイトカインが、マクロファージ炎症タンパク質3アルファ(MIP-3α)、マクロファージ炎症タンパク質1アルファ(MIP-1α)、またはマクロファージ炎症タンパク質1ベータ(MIP-1β)である、請求項34の方法。
- サイトカインが、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-10(IL-10)、および腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)からなる群より選択される、請求項35の方法。
- ラクトフェリン組成物がマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)類の産生を阻害する、請求項33の方法。
- インターロイキン-18または顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子が免疫細胞の産生または活性を刺激する、請求項35の方法。
- インターロイキン-18または顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子が創傷修復に関与する細胞の産生または活性を刺激する、請求項35の方法。
- 免疫細胞がTリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞、および多形核細胞からなる群より選択される、請求項40の方法。
- 多形核細胞が好中球である、請求項42の方法。
- Tリンパ球がCD4+、CD8+およびCD3+ T細胞からなる群より選択される、請求項42の方法。
- 創傷修復に関与する細胞が、ケラチノサイト、内皮細胞、線維芽細胞、および筋線維芽細胞からなる群より選択される、請求項41の方法。
- TNF-アルファの阻害がさらに樹状細胞の移動および成熟を阻害する、請求項38の方法。
- 樹状細胞がランゲルハンス細胞である、請求項46の方法。
- 創傷を処置する方法であって、ある量のラクトフェリン組成物を非経口経路で投与することによって対象の全身免疫系を補うステップを含む方法。
- 創傷を負っている対象の全身免疫系を強化する方法であって、その対象に、ラクトフェリン組成物を非経口投与するステップを含む方法。
- 創傷を処置する方法であって、ある量のラクトフェリン組成物を経口投与することによって対象の粘膜免疫系を補うステップを含む方法。
- 創傷を負っている対象の粘膜免疫系を強化する方法であって、その対象にラクトフェリン組成物を経口投与することを含む方法。
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