CN1689641A - 生长激素的非注射性制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

一种生长激素的非注射性制剂，由生长激素和生长激素的稳定剂组成。生长激素稳定剂是具有稳定生长激素的化学结构和生物活性并且增强生长激素穿透性的物质，包括锌，乙醇，多醇聚合物，维生素C，枸椽酸钠，多种氨基酸。该制剂可经非注射途径向人体提供外源性生长激素，发挥保健、美容和治疗作用。

Description

生长激素的非注射性制剂及其用途

技术领域：

本发明属于蛋白质制剂学及其应用领域，更确切地说，属于生长激素的制剂及其应用领域。

背景技术：

人生长激素由脑垂体前叶的嗜酸性颗粒细胞产生和分泌的一种内分泌激素，这种激素与人体的生长发育和正常生理功能的维持直接相关。生长激素也可由重组DNA技术做体外表达。体外表达生产的生长激素与人体内合成的生长激素仅一个氨基酸的差别。在天然激素的氨基酸末端多一个蛋氨酸，但两者的生物学效应相同。因此，本发明利用体外合成的生长激素作为体外实验与体内试验的样品。

人生长激素的分泌在不同的年龄段有较大的不同，从儿童到青春期，生长激素的分泌量递增，青春期达到高峰。然后，随年龄的增加而分泌量递减。中年之后人生长激素的分泌量降至最低程度。为此，人们认为生长激素的分泌量降低可能与人体的衰老有直接的联系。本发明利用生长激素这一分泌特点与人体生理机能衰老相关联，发明一种新型的补充生长激素的方剂和方法，适量补充其分泌不足，以达到延迟人体的衰老，增加人体机能的活力，减少疾病发生和改善生活质量。(Bewley T.A.et al；Adv Enzymol；42；73-166；1975；Frankenne F.et al；JCiin.Endocrin and Metabol；66；1171-80；1988.)

人生长激素是由191个氨基酸组成的单链多肽，生长激素存在于溶液中，易发生如下结构上的破坏和改变：(1)形成多聚体：生长激素多肽链容易聚合成二聚体，三聚体和四聚体。影响生物活性和吸收。(2)肽链的断裂：特别是溶液受到蛋白酶的污染时，造成生长激素肽链的断裂，从而影响生物活性。(3)脱氨基作用：蛋白质肽链中存在谷氨酰胺和门冬酰胺很容易被水解或环化成琥珀酰胺的中间产物，这种脱氨基作用可产生不同量的降解产物。生长激素在149位和152位氨基酸处易发生脱氨基作用。(4)氧化作用：生长激素分子上的14位和125位氨基酸易发生氧化，特别是在溶液中，在氧化作用后形成氧化硫，氧来源于空气。(5)粘附作用：生长激素可能粘附在容器表面使溶液中的有效浓度降低。在气-液界面的生长激素易失效。在生长激素缺乏性疾病的治疗中，唯一的给药途径是通过注射法，(Y.-C.J.Wang and M.A.Hanson，J.Parenteral Science andTechnology 42(Suppl.)(1988)53-525；M.C.Manning，K.Patel，R.T.Borchardt，PharmaceuticalResearch 6(11)(1989)903-918；and B.A.Johnson，J.M.Shirokawa，W.S.Hancock，M.WSpellman，L.J.Basa and D.W.Asward，J.Biol.Chem.264，1462-71(1989)；L.C.Teh et al.，J.Biol.Chem.，262，785-794(1987)；G.W.Becker et al.，Biotech.Appl.Biochem.，10，326-337(1988)；R.A.Houghten et al.，Arch.Biochem.Biophys.，178，350-355(1977)；R.M.Riggin et al.，Anal.Biochem.，167，199-209(1987)；P.Gellerfors et al.，Acta Paediatr.Scand(suppl)，370，93-100(1990)；and M.J.Kaufman，Pharm.Res.，7(3)289-292(1990))使生长激素得到足够量的补给，以达到治疗疾病的目的。随年龄的增加而生长激素分泌量下降的额外补充，如果也经注射来达到目的，甚为不便，也不被人们接受。

怎样才能用非注射的制剂和方式来满足这一需要，是蛋白质制剂学上的一项重任。

发明内容：

本发明的目的是提供一种稳定的生长激素非注射性制剂，由生长激素和生长激素稳定剂组成，生长激素稳定剂包括：(1)锌选自氯化锌、硫酸锌、醋酸锌、氧化锌、溴化锌之一；(2)乙醇；(3)氯化钙；(4)维生素C；(5)各种氨基酸如赖氨酸，精氨酸，门冬氨酸，谷氨酸等；(6)多醇化合物如甘油，山梨醇，甘露醇，糖基乙醇，乳糖，各种葡聚糖，等等；(7)枸椽酸盐如枸椽酸钠等。

这些稳定剂的作用：(1)保持生长激素在溶液中的稳定性，使其化学结构和生物学活性不受损害。(2)有效的传递方式，可以将生长激素分子完整地传递到血液循环系统，或者作用部位。

本发明优选的制剂是一种溶液制剂，可以使生长激素在溶液中具有化学结构的稳定性，和完好的生物活性，在应用中具有较好的穿透性。现将本发明的稳定剂进一步分述如下：

(1)锌的应用：锌离子带有二价阳电荷，与生长激素相结合使生长激素的结构趋于更加稳定，且不影响其生物学活性。也有人认为对用DNA重组技术产生的生长激素与锌结合，可使其生物学活性增加。本发明中，使用锌的无机盐，包括但不限于醋酸锌，氯化锌，溴化锌，氧化锌，硫酸锌。其浓度在0.2～1.0mMol/L，可与适量的钙同时使用。本发明的溶液制剂中，锌的浓度为0.4mMol/L，用氯化锌的盐溶液，与2mMol/L的氯化钙配伍，可使生长激素稳定时间延长，化学结构更趋于稳定，而且形成多聚体的机会减少。

(2)最佳pH值的选择：生长激素分子的等电点为5.2。生长激素在体内发挥生物效应的酸碱环境在pH6.8到7.5的范围内。本发明选择生长激素溶液制剂的pH值在pH6.8到7.5。系列pH值溶液的试验结果表明，生长激素在pH6.8-7.2的溶液中分子结构最稳定。

(3)维生素C的选择：本发明选择维生素C配于溶液中，使溶液具有氧化缓冲作用，使用浓度在100-200mMol/L，实验证实具有维生素C的溶液，生长激素的分子结构趋稳定。

(4)氨基酸溶液：选用多种氨基酸于溶液中，可使生长激素在溶液中的稳定性加强。也有不少研究表明，某些氨基酸的多聚体能够加强蛋白质在溶解状态下的稳定性，特别认为多聚赖氨酸，多聚门冬氨酸，多聚谷氨酸，多聚精氨酸等，对生长激素的分子结构具有稳定作用。本发明研究中，利用20种氨基酸的盐溶液，在生理pH值范围内，对生长激素的分子结构的稳定有加强的作用，对其生物活性保持有协同作用。

(5)多醇化合物(polyol)和其它大分子物质溶液的选择：这些物质包括了甘油、山梨醇、甘露醇、糖基乙醇、糖酸、多戊四醇、乳糖、各种葡聚糖等，均证明有稳定生长激素化学结构的功能。本发明利用甘露醇溶液，以增强生长激素在溶液中的稳定性。

(6)基本生理盐液的选择：本发明以两种基本缓冲盐液为母液，然后配制成不同的稳定剂。一种为磷酸生理盐液，二是枸椽酸缓冲盐液。任何稳定剂的配制，均将pH值调至6.8至7.2之间。

酒精(乙醇)溶液在生长激素非注射性制剂中的作用：

乙醇浓度从10-100％，对生长激素在溶液中的分散程度和化学结构的稳定性均有重要作用。

(1)本发明选用5-40％的乙醇溶液为生长激素的溶液制剂，实验研究证明，该溶液中的生长激素保持良好的化学稳定性和生物学活性。

(2)乙醇可以增加生长激素的粘膜吸收。局部应用乙醇可以使局部的血管扩张，血夜循环加快，血流量增加。当乙醇配伍药物时，可使该药物的吸收加快，吸收量增加。本发明研究中，将生长激素与乙醇溶液配伍使用，除了上述作用之外，乙醇还能增加生长激素的局部穿透作用。特别是作口腔粘膜应用时，能够增加生长激素透过粘膜上皮间质和粘膜上皮质膜的作用，使生长激素得以吸收。这种吸收量可能存在不均衡性，也难以达到治疗所需的浓度。但这种吸收方式和量对人体的许多生理机能的促进和维持可能有重要作用，对于人体各器官组织的更新和代谢也可能有促进作用。这对人体额外补充生长激素可能是最好的制剂与方式。

(3)乙醇溶液具有防腐性。一定浓度的乙醇溶液，可以抑制细菌的污染，也可以抑制酶的活性。使溶液保持在无污染的状态下，生长激素在溶液中的稳定性也由此得到保障和加强。

生长激素非注射性制剂的应用方法：

非注射性用药途径包括口服用药经胃肠道吸收，生长激素为一种多肽物质，在经过胃肠道时，胃肠道分泌的许多肽酶，蛋白酶可使其破坏。不能达到用药的目的。粘膜用药也是一种常用的方法，其中的口腔粘膜，直肠粘膜用药更为常见。通过透皮传递用药也是近年来常见的方法，但由于皮肤结构厚，通透性的获得是一件难的事情，生长激素大分子物质，难以通过该途径达到补充的目的。患部局部用药，某些外伤、溃疡等处可以直接用药，以达到治疗的目的。本发明中，将生长激素的非注射性制剂作如下两方面应用：

1、口腔粘膜用药：

口腔粘膜给药，药物可以直接吸收入血，达到用药的目的，是一种常用的给药途径。通过口腔粘膜给药的优点有：①口腔粘膜含有丰富的血管，血循良好，药物通过粘膜相对容易到达全身血液循环。②口腔粘膜具有较好的通透性，口腔内给药较易通过粘膜上皮，达到血循环系统。③避免了所给药物首先通过肝脏，经其肝的代谢活动而减弱药效的缺点。④避免了所给药物通过胃肠道，在胃肠道内经消化酶的作用而破坏分解，特别是蛋白类的药物。⑤口腔粘膜给药方便，无痛苦。

口腔粘膜用药的部位常有①舌下粘膜用药，②颊粘膜用药，③患部用药。其中舌下粘膜给药效率最好，舌下粘膜的上皮结构薄弱，上皮无角质化层，药物容易穿透粘膜上皮达到粘膜下血管网，吸收入血，使药物在短时间内血中的浓度达到高峰。而颊粘膜对药物的穿透性差，需要特别的药物传递系统。

本发明设计生长激素非注射制剂时，根据口腔粘膜上皮结构与物质传递穿透的特点来设计的。口腔粘膜上皮间隙基质富于亲水性，而对亲脂性物质溶解度较低。粘膜上皮质膜亲脂性强，对亲水性物质溶解度较低。因此，不同的协助药物传递与穿透的媒介有不同的部位选择。口腔粘膜表面，附有一层粘液，粘蛋白与碳水化合物形成网状的分子结构，带有负电荷，呈胶状覆盖于上皮表面。这种负电荷主要由盐酸与硫基所致。这层粘液可以减缓或阻挡物质向粘膜内穿透，特别是蛋白质类的物质。本发明所设计的生长激素溶液，主要用于口腔粘膜，通过口腔粘膜吸收入血，并产生其生物效应。这种制剂用喷雾的方式，将生长激素喷散在舌下粘膜，其中的媒介使粘液层的屏障清除，使生长激素直接与上皮质膜和上皮间隙接触，并在媒介的介导之下，使生长激素通过上皮质膜和上皮间隙进入血循环。

2、肺部吸入法：

肺是血循最丰富的器官之一，而肺泡上皮和气管与支气管的粘膜上皮较易穿透，是给药的常用途径。肺部给药的方式大至有两种，一是将药物制备成微粒(尘状)，将微粒向肺部内喷洒，药物可经呼吸道上皮吸收入血，已有报道将生长激素用此方法给药，使其通过上皮吸收，收到良好的效果。二是以喷雾的方式给药。本发明研究中，将其生长激素的水溶剂，通过雾化吸入法，使生长激素到达肺内，达到给药的目的。生长激素雾化吸入的给药方式，是本发明研究中的一项重要成果，无先前报告。

3、局部给药：

本发明研究中将生长激素的水溶制剂用于患部达到治疗疾病的目的。在试用中，生长激素的局部喷洒，可以治疗口腔溃疡，也可以用于皮肤的一些慢性溃疡病，如褥疮，糖尿病脚部溃疡，静脉性溃疡，皮肤烧伤等。本发明研究中，发现生长激素的局部应用可以加快伤口或溃疡的愈合作用。

4、皮肤保养与美容：

本发明的实验研究中，发现生长激素具有表皮细胞营养作用。人体表皮细胞含有丰富的生长激素受体，当生长激素与其结合时，可加强细胞的代谢，培养中细胞显得“年轻”和细胞数量增加。本发明设计了美容液和美容霜两种形式，应用于皮肤保养、抗老化效应和某些皮肤疾病的治疗。配方和应用方法见研究实例部份。

实施例：以下实施例仅用于说明本发明，不应理解为对本发明的任何限制。

原料：本发明所用试剂均来源于美国SIGMA公司。

实例1：生长激素稳定溶液的筛选

在本发明研究设计中，用基本缓冲液加不同的组合配方溶液进行研究筛选，最后选出八组基本配方来进行体外生长激素在溶液中的稳定性实验。每组实验配备好之后，放置在室温(22-25℃)下，避光保存，分别在储存后一月，二月，三月和六个月时，进行生长激素的化学结构分析和生物活性测定。下表中列出实验组及配方成分。

(1)稳定性实验-I：八种稳定溶液的基本成分

基本成分	STB-1	STB-2	STB-3	STB-4	STB-5	STB-6	STB-7	STB-8
									rhGH	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml
2mM氯化钙	+
									0.4mM氯化锌	+	+	+
2mM赖氨酸		+
									6mM组氨酸			+
0.2mM氯化锌					+	+	+	+
									5mM柠檬酸钠				+	+	+
12mM赖氨酸				+	+	+	+	+
									150mM甘露糖醇				+	+	+
100mM维生素C						+	+	+
									基本缓冲液	PBS	PBS	PBS	PBS	PBS	PBS	PBS	PBS

STB：代表稳定溶液(Stabilizer Buffer)；PBS：代表磷酸缓冲生理盐液

(2)稳定性实验-II：八种稳定溶液的基本成分

基本成分	STB-1	STB-2	STB-3	STB-4	STB-5	STB-6	STB-7	STB-8
									rhGH	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml	1mg/ml
2mM氯化钙	+
									0.4mM氯化锌	+	+	+		+	+	+	+
2mM赖氨酸			+
									6mM组氨酸				+	+	+
0.2mM氯化锌		+		+	+	+	+	+
									5mM柠檬酸钠				+	+	+
12mM赖氨酸						+	+	+
									150mM甘露糖醇								+
100mM维生素C								+
									基本缓冲液	CTB	CTB	CTB	CTB	CTB	CTB	CTB	CTB

STB：代表稳定溶液(Stabilizer Buffer)；CTB：代表枸橼酸缓冲生理盐液。

(3)稳定性实验结果评判

基本成分	STB-1	STB-2	STB-3	STB-4	STB-5	STB-6	STB-7	STB-8
									稳定性实验-I	++	+	++	++	+++	+++	++	+++
稳定性实验-II	++	+++	++	++	+++	+++	++	++++
									稳定性实验-III	++	+	++	++	+++	+++	++	+++
稳定性实验-IV	++	+++	++	++	+++	+++	++	++++
									对照实验	仅有PBS：+；或者CTB：++

(4)结果说明：

+：化学结构-三个月后，rhGH主带消失，断裂带为主，有多聚体带的存在；生物学活性消失。

++：化学结构-三个月后，rhGH主带可见，断裂带明显，有多聚体带的存在；生物学活性较差。

+++：化学结构-三个月后，rhGH主带明显，断裂带和多聚体带模糊可见；生物学活性存在。

++++：化学结构-三个月后，rhGH主带为主，断裂带和多聚体带不可见；生物活性良好。

(5)稳定性实验-III：实验稳定溶液的组成

稳定剂	rhGH1.0mg/ml	STB-1	STB-2	STB-3	STB-4	STB-5	STB-6	STB-7	STB-8	100天测试结果
											1B3	+	+		+						++
1B5	+	+				+				-/+
											1B6	+	+					+			+++
1B7	+	+						+		+++
											1B8	+	+							+	-/+
2B3	+		+	+						+/-
											2B5	+		+			+				+++
2B6	+		+				+			++
											2B7	+		+					+		+++
2B8	+		+						+	++

STB：代表稳定溶液(Stabilizer Buffer)

(6)稳定性实验-IV：实验稳定溶液的组成

基本成分	STB-1	STB-4	STB-8	PBS	20％Ethanol	rhGH1.0mg/ml	rhGH12ug/ml	RMPI-1640	100天测试结果
										3B4	+	+				+			++
4C2	+			+	+	+			++++
										5B4	+	+					+		+/-
5B8	+		+				+		-/+
										5PE	+			+	+		+		+
6B1	+			+		+			+++
										R2E	+				+		+	+	++++

STB：代表稳定溶液(Stabilizer Buffer)；PBS：代表磷酸缓冲生理盐液

(7)结果说明：

-：化学结构，rhGH主带消失。

+：化学结构，rhGH主带与断裂带同时存在，有多聚体带的存在。

++：化学结构，rhGH主带可见，断裂带明显，有多聚体带的存在。

+++：化学结构，rhGH主带明显，断裂带和多聚体带模糊可见。

++++：化学结构，rhGH主带为主，断裂带和多聚体带不可见。

实例2：人体试用-1

本发明采用STB-8，每毫升含12微克生长激素，每60毫升装入喷雾瓶内供自愿者试用。

自愿试用者的选择主要根据年龄和一些与年龄有关的症状，这些症状与表现有：(1)试用者近一、二年来显得易身心疲惫，精神较紧张，注意力不集中，工作效率较低下，而过去并无此表现。(2)试用者睡眠质量较差，或有失眠的现象，无过去史。(3)晚间吃饭后，自觉消化不好，夜间反胀。(4)有多处关节或背部不适的感觉，即“腰腿不灵便”的现象。(5)心跳较快，一般每分钟80次。(6)性欲减退。(7)早晨起床眼周发青和“浮肿”现象。(8)医院超声波检查证实前列腺有轻度肥大，时有尿频尿急的感觉。本发明研究中选用了六个试用者，年龄在50岁以上。

使用方法：试用者每天清晨起床时，舌下喷雾二次，喷雾之后保持不吞咽大约3-5分钟，舌头不断转动摩擦，促使吸收。最后将口中剩余部分咽下。晚间睡觉之前用相同的方式喷雾二次。用量是每次喷雾为1.8微克/0.15毫升，每日其用量为7.2微克。试用者必须不间断用药二个月。

临床观察：六个受试者，采用生长激素喷雾十天之内无任何症状改善。于十四天之后，六个中有五个自愿者有不同程度的症状改善，首先改善的症状是睡眠质量提高，对注意力不集中，饭后反胀，腰膝酸软等均有不同程度的改善，反应更好者有改善性欲低下和尿频尿急等。

结论：舌下粘膜应用本发明新制备的生长激素非注射品，有改善人体某些与年龄相关的“衰老”现象。

实例3：人体试用-2

生长激素的喷雾剂，制剂与实例2相同。自愿试用者的选择主要是自愿者在近期内发生了口腔溃疡，溃疡周边红肿，中央溃烂，自觉疼痛。本发明选到二位自愿者。共三个溃疡面。

使用方法：将生长激素直接喷在溃疡之上。每日三次。

临床观察：二位患者在喷上生长激素之后，2-4小时内疼痛减轻，8-14小时内自觉良好，疼痛几乎消失。24小时后红肿减轻，溃烂面缩小。48小时后溃烂面消失，红肿颗粒缩小，甚至消失。

结论：本发明制备的生长激素喷雾剂对口腔粘膜溃疡有明显的治疗作用。

实例4：人体美容试用

(1)皮肤美容制剂的配制：

美容液体基本方的配制：

30％变性酒精，1％聚二甲基鲑氧烷(Dimethicone)，甘油，安息香酸，樟脑，丁香油，灰杨柳油(Eucalyptus Globulus oil)，香料和水。

将含有1.0毫克生长激素(1.0毫升)溶液加入到1000毫升的皮肤美容液体中。供皮肤美容用。

美容霜基本方的配制：

水，1％聚二甲基鲑氧烷(Dimethicone)，甘油，二硬脂氯化二稀土(distearyl dimonium chloride)、凡士林、异丙基软脂酸、甲基软脂酸、鲸腊醇、苯甲醇、氯化钠、21-硬脂、辛酸甘油三脂、葵酸甘油三脂、向日葵花油、向日葵子油、大豆固醇、卵磷脂、维生素E、视黄醛棕榈酸酯、尿素、胶原蛋白氨基酸、硬脂先乳酸钠、矿泉水、sodium PCA，异硬脂先乳酸、硬脂先硬脂酸盐、香料、com oil、EDTA二钠、丁烯乙二醇、氯化钠、氢苯甲酸甲脂(methylparaben)、对氢苯甲酸甲脂(propylparaben)、二偶氮利定尿(diazolidinylurea)、BHT、二氧化钛。

将含有1.0毫克生长激素液(1.0毫升)溶液加入到1000毫升的皮肤美容霜中。供皮肤美容用。

(2)人体试用：皮肤美容剂包装在100毫升美容包装瓶，有色避光，消毒。选择五位四十五岁以上的妇女，她们的面部经常有轻度的发炎，毛囊感染，和皮肤干燥。应用方法是将皮肤清洗晾干后，使用一次，或者自觉皮肤干燥时使用。但每天至少使用一到两次。结果表明，含有生长激素美容制剂具有美容，抗皮肤干燥，抗皮肤皱纹，和抗皮肤衰老的作用。

Claims (12)

1、一种生长激素非注射性制剂，由生长激素、生长激素稳定剂和缓冲液组成。

2、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂中生长激素的量可为每毫升0.1微克到10毫克。

3、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂中含有锌，其浓度为0.1毫摩尔到1.0毫摩尔。锌选自氯化锌、硫酸锌、醋酸锌、氧化锌、溴化锌之一。

4、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂中含有乙醇，其浓度为5％到40％

5、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂中含有不同的生长激素的稳定剂，这些稳定剂可为但不限于(1)氯化钙；(2)抗氧化剂如维生素C等；(3)各种氨基酸如赖氨酸，精氨酸，门冬氨酸，谷氨酸等；(4)多醇化合物如甘油，山梨醇，甘露醇，糖基乙醇，乳糖，各种葡聚糖，等等；(5)枸椽酸盐如枸椽酸钠等。

6、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂的pH值为6.8至8.5之间。

7、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂为一种非注射性剂型，可为但不限于：(1)溶液；(2)膏剂；(3)散剂；(4)栓剂；(5)片剂；(6)胶囊制剂；(7)乳化剂；(8)气雾制剂；(9)膜剂；(10)海绵剂；(11)微囊制剂；(12)脂制体制剂；(13)丸剂。

8、根据权利要求1所述的生长激素非注射制剂，其特征在于该制剂可经如下途径吸收：(1)粘膜包括口腔粘膜，呼吸道粘膜，胃肠粘膜，阴道粘膜，鼻粘膜等；(2)肺泡上皮；(3)皮肤；(4)眼结合膜；(5)表面伤口包括溃疡，褥疮，烧伤，创伤等。

9、根据权利要求1所述之生长激素的非注射性制剂，其特征在于该制剂可为机体补充外源性生长激素，可用于：(1)保健品；(2)美容制剂和(3)治疗药品。

10、根据权利要求9所述之保健品，主要用于但不限于：(1)改善人体与年龄相关的“衰老现象”；(2.)增加人体的活力；(3)帮助人体的生长发育；(4)提高机体的抗病能力等等。

11、根据权利要求9所述之美容制剂，主要用于但不限于：(1)美容；(2)抗皮肤邹纹；(3)抗皮肤衰老等等。

12、根据权利要求9所述之治疗药品，主要用于但不限于：(1)皮肤与粘膜的损伤与溃烂；(2)各种由于生长激素不足所致的疾病如生长发育障碍；(3)机体各种退化性疾病。