JP2021531321A - 傷治療用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記多孔性シリカ粒子は、下記数式1の吸光度の比が1/2となるtが24以上である、傷治療用の医薬組成物。
[数式1]
At/A0
(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した前記多孔性シリカ粒子の吸光度であり、
前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は37℃で60rpmで水平攪拌され、
前記懸濁液のpHは7.4であり、
Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した前記多孔性シリカ粒子の吸光度である。)
At/A0
(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した多孔性シリカ粒子の吸光度であり、
前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は37℃で60rpmで水平攪拌され、
前記懸濁液のpHは7.4であり、
Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した多孔性シリカ粒子の吸光度である。)
実施例1.多孔性シリカ粒子(DDVまたはDegradaBALL)
1.多孔性シリカ粒子の製造
(1)多孔性シリカ粒子の製造
1)小気孔粒子の製造
2L丸底フラスコに蒸留水(DW)の960mlとMeOHの810mlを入れた。前記フラスコにCTABを7.88g入れた後、攪拌しながら1M NaOHの4.52mlを素早く入れた。10分間攪拌して均一な混合液を得た後、TMOSの2.6mlを入れた。6時間攪拌して均一に混合した後、24時間熟成し、反応液を得た。
1.5gの小気孔多孔性シリカ粒子の粉末をエタノール10mlに添加して超音波分散し、水10ml、TMB(trimethyl benzene)10mlを添加して超音波分散し、分散液を得た。
前記2)で製造された多孔性シリカ粒子をガラスバイアル(vial)に入れて550℃で5時間加熱し、反応終了後、常温まで徐々に冷却して粒子を製造した。
気孔拡張時の反応条件を140℃、72時間に変更した以外は、前記1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
5倍大きな容器を使用し、各物質をいずれも5倍の容量で使用した以外は、実施例1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
小気孔粒子の製造時に蒸留水920ml、メタノール850mlを使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
小気孔粒子の製造時に蒸留水800ml、メタノール1,010ml、CTAB 10.6gを使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
小気孔粒子の製造時に蒸留水620ml、メタノール1,380ml、CTAB 7.88gを使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
気孔拡張時にTMBを2.5ml使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
気孔拡張時にTMBを4.5ml使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
気孔拡張時にTMBを11ml使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
気孔拡張時にTMBを12.5ml使用した以外は、1−1−(1)の方法と同様にして多孔性シリカ粒子を製造した。
1)小気孔粒子の製造
実施例1−1−(1)−1)の方法と同様にして小気孔粒子を製造した。
実施例1−1−(1)−2)の方法と同様にして小気孔粒子をTMBと反応させ、冷却し、遠心分離して上澄み液を除去した。その後、実施例1−1−(1)−2)と同じ条件で遠心分離し、エタノール及び蒸留水で交互に3回洗浄した。その後、実施例1−1−(1)−2)と同じ条件で乾燥し、粉末状の多孔性シリカ粒子(気孔直径10〜15nm、粒径200nm)を得た。
気孔が拡張された多孔性シリカ粒子0.8g〜1gを50mlのトルエンに分散した後、(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン((3−aminopropyl)triethoxysilane)を5ml入れて120℃で還流したまま12時間加熱した。この過程は、前述の洗浄過程および乾燥過程を経た後、1mlのトリエチレングリコール(PEG3,2−[2−(2−methoxyethoxy)ethoxy] acetic acid)と、100mgのEDC(1−Ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimide)と、200mgのN−ヒドロキシコハク酸イミド(N−Hydroxysuccinimide,NHS)を30mlのPBSに分散して常温で攪拌したまま12時間反応する。その後、生成物は、前記の洗浄及び乾燥過程を経る。
表面改質された粒子粉末800mgを2M HCl/エタノール40mlに溶かし、12時間強く撹拌下で還流した。
i)後述する実施例1−2−(2)−1)の方法と同様にして気孔内部にプロピル基を導入した。
ii)後述する実施例1−2−(2)−2)の方法と同様にして気孔内部にオクチル基を導入した。
(1)陽電荷での帯電
1)粒径300nmの粒子
実施例1−1−(4)の多孔性シリカ粒子を(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン((3−Aminopropyl)triethoxysilane,APTES)と反応させて、陽電荷に帯電させた。
i)実施例1−1−(1)の多孔性シリカ粒子を(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン((3−Aminopropyl)triethoxysilane,APTES)と反応させて陽電荷に帯電させ、APTESを0.4ml添加し、反応時間を3時間とした以外は、実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして改質した。
ii)実施例1−1−(9)の多孔性シリカ粒子を(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン((3−Aminopropyl)triethoxysilane,APTES)と反応させて陽電荷に帯電させ、それ以外は、実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして改質した。
iii)実施例1−1−(10)の多孔性シリカ粒子を(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン((3−Aminopropyl)triethoxysilane,APTES)と反応させて陽電荷に帯電させ、それ以外は、実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして改質した。
1)プロピル基
前記実施例1−1−(1)の多孔性シリカ粒子をトリメトキシ(プロピル)シラン(Trimethoxy(propyl)silane)と反応させて、表面および気孔内部にプロピル基を導入し、APTESの代わりにトリメトキシ(プロピル)シラン(Trimethoxy(propyl)silane)を0.35ml添加し、12時間反応させた以外は、前記実施例1−2−(1)の方法と同様にして改質した。
前記実施例1−1−(1)の多孔性シリカ粒子をトリメトキシ−n−オクチルシラン(Trimethoxy−n−octylsilane)と反応させて、表面および気孔内部にプロピル基を導入し、APTESの代わりにトリメトキシ−n−オクチルシラン(Trimethoxy−n−octylsilane)を0.5ml添加し、12時間反応させた以外は、前記実施例1−2−(1)の方法と同様にして改質した。
1)カルボキシル基
前記実施例1−1−(1)の多孔性シリカ粒子を無水コハク酸(succinic anhydride)と反応させて陰電荷に帯電させ、トルエンの代わりにDMSO(ジメチルスルホキシド)を使用し、APTESの代わりに80mgの無水コハク酸(succinic anhydride)を添加して24時間常温で攪拌し反応させ、洗浄時に蒸留水の代わりにDMSOを使用した以外は、前記実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして改質した。
APTESの代わりにMPTESの1.1mLを使用した以外は、前記実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして改質した。
前記実施例1−2−(3)−2)の多孔性シリカナノ粒子100mgを、1M硫酸水溶液1mLと30%過酸化水素水20mLに分散して常温で攪拌し、酸化反応を誘導してチオール基をスルホン酸基に酸化した。その後、実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして洗浄および乾燥した。
APTESの代わりにTHMPの3mlを、トルエンの代わりに蒸留水の10mlを使用し、塩酸溶液1.5mlを加えた以外は、前記実施例1−2−(1)−1)の方法と同様にして改質した。
実施例1−1−(1)〜(3)の粒子の小気孔粒子、製造された多孔性シリカ粒子を顕微鏡で観察し、小気孔粒子が均一に生成されているか、気孔が十分に拡張されて多孔性シリカ粒子が均一に形成されているかを確認した(図1〜4)。
実施例1−1−(1)の小気孔粒子、実施例1−1−(1)、(7)、(8)、(10)の多孔性シリカ粒子の表面積と気孔体積を算出した。表面積はBrunauer−Emmett−Teller(BET)の方法により算出し、気孔サイズの分布はBarrett−Joyner−Halenda(BJH)方法により算出した。
実施例1−1−(1)の多孔性シリカ粒子の生分解性を確認するために、37℃、SBF(pH7.4)における生分解の程度を0時間、120時間、360時間に顕微鏡で観察し、それを図6に示す。
時間別に下記数式1による吸光度比を測定した。
At/A0
(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した多孔性シリカ粒子の吸光度であり、
前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は、37℃で60rpmで水平攪拌され、
Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した多孔性シリカ粒子の吸光度である。)
実施例1−1−(1)の多孔性シリカ粒子の吸光度比を前記方法に従って測定し、その結果を図8に示す。
これを参照すると、吸光度比が1/2となるtは約58時間であり、非常にゆっくりと分解されることが確認できた。
実施例1−1−(1)、(5)、(6)の多孔性シリカ粒子の吸光度を前記数式1により測定し、その結果を図9に示す(懸濁液と溶媒としては、SBFを使用した。)。
これを参照すると、粒径の増加によってtが減少することが分かる。
実施例1−1−(1)、(9)の多孔性シリカ粒子、そしてコントロールとして実施例1−1−(1)の小気孔多孔性シリカ粒子の吸光度を前記数式1により測定し、その結果を図10に示す(懸濁液と溶媒としては、SBFを使用した。)。
これを参照すると、実施例の多孔性シリカ粒子は、コントロールに比べてtが非常に大きいことが確認できる。
実施例1−1−(4)の多孔性シリカ粒子のpH別吸光度を測定した。吸光度は、SBFで、そしてpH2、5及び7.4のTrisで測定し、その結果を図11に示す。
これを参照すると、pH別にtの差はあるが、いずれも吸光度の比が1/2となるtは24以上であった。
実施例1−2−(1)−1)の多孔性シリカ粒子の吸光度を測定し、その結果を図12に示す(懸濁液と溶媒としては、トリス(Tris,pH7.4)を使用した。)。
これを参照すると、陽電荷に帯電した粒子も吸光度の比が1/2となるtは24以上であった。
(1)ラクトフェリンタンパク質としては、配列番号1の配列からなるタンパク質を用いた。粒子としては、表面にメチルホスホネート基が導入された実施例1−2−(3)−4)の粒子を使用した。
(1)VEGF mRNAの発現量の評価
1)ラクトフェリンタンパク質の使用
C2C12細胞を12−ウェルプレートに5.0×104細胞だけシード(seeding)した後、24時間培養した。その後、無血清(Serum−free)培地で12時間pre−starvation処理を行った。0.1%FBS含有培地に入れ替えた後、200μg/mlのLTFタンパク質を細胞に処理した。時間に応じて(0、1、2、3、6、12、24、48時間)細胞をトリゾール(trizol)処理してmRNAを抽出し、PCRによりVEGF mRNAの発現量を確認した。
C2C12細胞を12−ウェルプレートに5.0×104細胞だけシード(seeding)した後、24時間培養した。その後、無血清(Serum−free)培地で12時間pre−starvation処理を行った。LTFプラスミドDNAの1μgをDDV20μgに担持したLTF pDNA@DDV複合体を無血清(Serum−free)条件で細胞に4時間処理した。
HEK−293T細胞を12−ウェルプレートに5.0×104細胞だけシード(seeding)した後、24時間培養した。LTF pDNA 1.0μgをDDV 20.0μgに担持してLTF pDNA@DDV複合体を作成した後、無血清(Serum−free)条件で細胞に4時間処理した(mockは、LTF pDNA 1.0μgのみを細胞に処理した。)。その後、1xPBSで細胞を1回洗浄し、培地を1%FBS含有培地に入れ替えた後、48時間培養した。48時間後、HEK−294T細胞を培養していた培地を回収した。
(1)HT−1080細胞
DDVに担持したラクトフェリンタンパク質をHT−1080細胞に処理し、細胞の増殖程度を確認した。
DDVに担持したRecombinant LTF proteinをPAM−212細胞に処理し、細胞の増殖程度を確認した。
DDVに担持したVEGFタンパク質、ラクトフェリンタンパク質をHUVEC細胞に処理し、細胞が血管形態に誘導される効果を確認した。
1)創傷治癒の動物モデルの製造
実験動物(ネズミ目、C57BL/6)の背中を除毛し、生体検査用パンチ(直径5 mm)で創傷を誘発した。
i)創傷を誘導した実験動物に1xPBS、ラクトフェリンタンパク質を担持したDDV(500μg)、LTF pDNA(25μg)、DDV(500μg)、LTF pDNAを担持したDDV(25μg)を創傷周辺の皮膚に注射した。傷は2日に一回ずつ観察し、傷の修復程度を確認した。
ラクトフェリンタンパク質、ラクトフェリンpDNAを担持したDDVを創傷治癒の動物モデルの患部周辺に皮内注射し、14日後に創傷の組織病理結果から創傷治療効果の増大を確認した。
Claims (9)
- 上皮または内皮細胞成長促進能を有するポリペプチド;若しくはその活性または発現を増加させる物質を担持した多孔性シリカ粒子を含み、
前記多孔性シリカ粒子は、下記数式1の吸光度の比が1/2となるtが24以上である、傷治療用の医薬組成物。
[数式1]
At/A0
(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した前記多孔性シリカ粒子の吸光度であり、
前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は37℃で60rpmで水平攪拌され、
前記懸濁液のpHは7.4であり、
Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した前記多孔性シリカ粒子の吸光度である。) - 前記多孔性シリカ粒子は、直径5nm未満の気孔を有するシリカ粒子を120℃〜180℃で24時間〜96時間膨張剤と反応させ、前記直径5nm未満の気孔を膨張させるステップと、前記気孔が膨張されたシリカ粒子を400℃以上の温度で3時間以上か焼するステップとを含んで製造されたものである、請求項1に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記多孔性シリカ粒子の平均直径は、150nm〜1,000nmであり、そのBET表面積は200m2/g〜700m2/gであり、気孔のg当たりの体積は0.7ml〜2.2mlである、請求項1に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドは、ラクトフェリン、上皮細胞成長因子、肝細胞成長因子または血管内皮細胞成長因子である、請求項1に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記ラクトフェリンタンパク質は、配列番号1の配列からなるものである、請求項4に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記上皮細胞成長因子は配列番号2の配列、前記肝細胞成長因子は配列番号3の配列、前記血管内皮細胞成長因子は配列番号4の配列からなるものである、請求項4に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記物質は、配列番号1の配列をコードする遺伝子が担持されたプラスミドである、請求項1に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記多孔性シリカ粒子は、前記上皮または内皮細胞成長促進能を有するポリペプチドを担持したものであり、当該粒子は、外部表面または気孔内部が中性のpHで陰電荷を帯びるものである、請求項1に記載の傷治療用の医薬組成物。
- 前記多孔性シリカ粒子は、前記上皮または内皮細胞成長促進能を有するポリペプチドをコードする遺伝子が担持されたプラスミドを担持したものであり、当該粒子は、外部表面または気孔内部が中性のpHで陽電荷を帯びるものである、請求項1に記載の傷治療用の医薬組成物。
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