JP2015537004A - 安定なサーモリシンヒドロゲル - Google Patents

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Abstract

非イオン性セルロースエーテルを含む親水性ゲル化剤と、活性サーモリシンとを含むヒドロゲルが開示され、ここで、該サーモリシンのタンパク質分解活性は、室温で6ヶ月間保存した場合に20％を超えて低下しない。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2012年11月14日出願の米国特許仮出願第61/726,175号の恩典を主張するものである。参照される出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
A. 発明の分野
本発明は全体として、活性サーモリシン(thermolysin)とゲル化剤としての非イオン性セルロースエーテルとを含むヒドロゲルを用いて創傷を処置するのに有用な方法および組成物に関する。
B. 関連技術の説明
創傷における痂皮および他の壊死組織の存在は、治癒過程を妨げて、その創傷を、回復が遅い創傷または「慢性」の創傷にさせることがある。糖尿病性足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、動脈性下腿潰瘍、褥瘡性潰瘍、うっ血性潰瘍、皮膚潰瘍、火傷、および圧迫潰瘍は、こうした創傷の例である。
酵素的創傷デブリードマン剤(debridement agent)は、痂皮および他の壊死組織を消化し、それによって創傷の治癒過程を促進するために使用することができる。このような剤は、痂皮および他の壊死組織を消化することができる酵素である。サーモリシンをはじめとする創傷デブリードマン剤の大半は、ゲル、クリーム、および軟膏などの、水から剤を保護する環境中にある。その理由は、このような剤が水性環境中で限られた安定性を有する傾向があるので、創傷デブリードマン剤の安定性を保護することにある(米国特許出願公開第2003/0198631号(特許文献1))。例えば、米国特許出願公開第2003/0198631号(特許文献1)に記載の製剤例の全ては、クリームおよび非水性ゲルに関係する。しかし、皮肉なことに、サーモリシンなどの創傷デブリードマン剤は水性環境中で最も活性である。これは、サーモリシンのための送達ビヒクルとして水中油型エマルション(クリームなど)の使用を述べている。
米国特許出願公開第2003/0198631号
本発明者らは、水性環境中でのサーモリシンの使用で見られる安定性の問題を解決した。特に、本発明者らは、非イオン性セルロースエーテルを使用して、サーモリシンを含有するヒドロゲルを作製することによって、水性環境中でサーモリシンを安定化する方法を発見した。ヒドロゲルは、水が連続相または媒体となるゲルである。ヒドロゲルは典型的には半固体の剤形をしている。セルロースエーテル/水/サーモリシンの組み合わせは、創傷の処置に使用することができる、驚くほど安定な製剤をもたらす。例えば、このようなヒドロゲルは室温(約20〜25℃)で24ヶ月間保存することができ、サーモリシンの元の活性の少なくとも80％または90％を引き続き保持する(すなわち、サーモリシンの活性は20％または10％を超えて低下しない)ことがデータから確認されている。サーモリシンなどのプロテアーゼは、ヒドロゲルのような水性環境中では非常に不安定でありかつ速やかに分解されると予想されるので、この安定性は驚くべきことである。実際に、この安定性は、いくつかの非水性ビヒクル、クリームなどよりもさらに高いものであり、こうしたビヒクルは、サーモリシンに水性環境からのさらなる安定性の保護を与えると従来考えられていたので、より一層驚くべきことである。
一例では、非イオン性セルロースエーテルを含む親水性ゲル化剤と、活性サーモリシンとを含有するヒドロゲルが開示され、該サーモリシンのタンパク質分解活性が、6、12、18、または24ヶ月間室温で保存した場合に20％を超えてまたは10％を超えて低下しない(すなわち、その活性の少なくとも80％または90％を保持する）。非イオン性セルロースエーテルの非限定的な例は、本明細書を通じて提供され、このような例としては、ヒドロキシアルキルセルロースエーテル(例えば、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、またはこれらの任意の組み合わせ、または該セルロースエーテルの全て)が挙げられる。ヒドロゲル中の非イオン性セルロースエーテルの量は、特定の粘度を達成するために、必要に応じて変えることができる。特定の例では、該量は、0.1〜30％w/w、または0.1〜20％w/w、または0.1〜10％w/w、または0.1〜5％w/wの範囲の非イオン性セルロースエーテルとすることができ、つまり0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、または30％w/wを含むことができる。一態様において、ヒドロゲル中のヒドロキシエチルセルロースの量は、2.5〜4.5％w/wの範囲であり得る。別の態様において、ヒドロゲル中のヒドロキシプロピルセルロースの量は、0.01〜10％w/wの範囲であり得る。さらに別の態様において、ヒドロゲル中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、1.5〜2.5％w/wの範囲であり得る。さらに、ヒドロゲル中のサーモリシンの量は、所与の創傷の投薬要件に応じて変えることができる。いくつかの局面において、ヒドロゲル中のサーモリシンの量は、0.1〜5％w/wまたは0.5〜1％w/wの範囲、つまり0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、または5％w/wであり得る。また、本発明のヒドロゲルは緩衝剤をさらに含むことができる。緩衝剤は、特定の局面では、pH範囲 約7.0〜8.0、つまりpH範囲 7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、または8を有することができる。いくつかの態様では、緩衝剤はpH範囲 約7.5を有することができる。ヒドロゲルの粘度は、所望のコンシステンシーを満たすために変更することができる。いくつかの局面では、ヒドロゲルの粘度は、ブルックフィールドRV粘度計(少量サンプルアダプターを有するスピンドル14)を用いて10rpmで室温において30秒で読み取って測定した場合に、5,000〜100,000cps、または10,000〜100,000cps、または15,000〜100,000cps、30,000〜80,000cpsの範囲とすることができ、つまり約5,000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、もしくは100,000cps、またはその中の任意の範囲であり得る。ヒドロゲルはまた、金属塩を含むことができる。金属塩の非限定的な例としては、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムが挙げられる。ヒドロゲルは、無菌とすることができるか、防腐剤を含めることによって保存することができる。防腐剤の非限定的な例としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびフェノキシエタノールが挙げられる。ヒドロゲルはまた、ジオールと、トリオールと、ポリオールとを含むことができる。ジオールの非限定的な例はプロピレングリコールであり、トリオールの非限定的な例はグリセリンである。特定の一局面では、ヒドロゲルは、塩化ナトリウムと、塩化カルシウムと、プロピレングリコールと、メチルパラベンと、プロピルパラベンとを含むことができる。この種の局所用組成物中で使用するのに適した他の添加物をヒドロゲルに含めることが可能である。いくつかの局面では、サーモリシンはヒドロゲル中に懸濁または可溶化され得る。他の局面では、サーモリシンは、ヒドロゲル中に部分的に懸濁され、かつヒドロゲル中に部分的に可溶化され得る。いくつかの局面では、ヒドロゲル中のサーモリシンの一部が可溶化され得る(例えば、50、40、30、20、10、5、1、または0.5％w/w未満が可溶化され得る)。
また、本発明のヒドロゲルのいずれか1つを用いて、デブリードマンを必要とする創傷をデブリードマン処置する(debride)方法が開示される。創傷は慢性創傷であり得る。処置できる慢性創傷の例としては、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、動脈性下腿潰瘍、褥瘡性潰瘍、うっ血性潰瘍、皮膚潰瘍、火傷、または圧迫潰瘍が挙げられる。いくつかの例において、創傷には壊死組織が含まれる。壊死組織は痂皮であり得る。
さらなる態様では、本発明のヒドロゲルを調製する段階を含む、サーモリシンを安定化するための方法が開示される。本明細書中のデータからは、本発明の該ヒドロゲル中のサーモリシンの驚くべき安定性が確認される。
特に明記しない限り、本明細書に表されるパーセント値は重量/重量であり、全組成物に対するものである。
「活性サーモリシン」という用語は、タンパク質分解活性を示すサーモリシンを意味する。
「安定な」という用語とは、室温で6ヶ月間保存した場合、サーモリシンのタンパク質分解活性がその活性の少なくとも80％を保持することを意味する。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって理解されるように、〜に近いと定義され、非限定的な一態様では、この用語は10％以内、好ましくは5％以内、さらに好ましくは1％以内、最も好ましくは0.5％以内であると定義される。
「阻害する」、「減少させる」、「処置する」という用語、またはこれらの用語の変形は、所望の結果を達成するための測定可能な減少または完全な阻害を含む。同様に、「有効な」という用語は、望まれた、期待された、または意図された結果を達成するために十分なことを意味する。
「1つの(a)」または「1つの(an)」という用語の使用は、「含む」という用語と共に使用される場合、「1つ」を意味することができるが、それはまた、「1つまたはそれ以上」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは複数」の意味と一致する。
「含む(comprising)」(および含む(comprising)の任意の形、例えば「含む(comprise)」、「含む(comprises)」など)、「有する(having)」(および有する(having)の任意の形、例えば「有する(have)」、「有する(has)」など)、「含む(including)」(および含む(including)の任意の形、例えば「含む(includes)」、「含む(include)」など)、または「含有する(containing)」(および含有する(containing)の任意の形、例えば「含有する(contains)」、「含有する(contain)」など)という語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素または方法段階を排除するものではない。
組成物およびその使用のための方法は、本明細書を通じて開示される成分または段階のいずれか「を含む」、「から本質的になる」、または「からなる」ことができる。「〜から本質的になる」という移行句に関して、非限定的な一局面では、本明細書に開示される組成物および方法の基本的かつ新規な特徴は、サーモリシンを安定化するヒドロゲルの能力を含む。
本明細書で説明される任意の態様は、本発明のいずれかの方法または組成物に関して実施され得ると考えられ、逆の場合も同じである。また、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために使用することができる。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。しかし、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の具体的な態様を示すが、単なる例示として与えられることを理解すべきである。なぜなら、本発明の精神および範囲内のさまざまな変更および修飾が、この詳細な説明から当業者には明らかになるからである。
本発明のヒドロゲル(HEC)中および非イオン性セルロースエーテルを含まないヒドロゲル中の標的％として表される1ヶ月のサーモリシン活性を示すグラフである。 サーモリシンを本発明の水性ヒドロゲル中に入れて、4℃、室温(20〜25℃)、および40℃で保存した場合の、24ヶ月にわたる標的％として表されたサーモリシン活性を示すグラフである。図2で使用した製剤は、表1に提示される。 SANTYL(登録商標)コラゲナーゼ軟膏、パパイン/尿素軟膏(2.5％パパインと10％尿素を含む)、本発明の希薄(約50,000cps)サーモリシン水性ヒドロゲル、および本発明の濃厚(約70,000cps)サーモリシン水性ヒドロゲルで処置した後の、経時的なブタ痂皮傷におけるデブリードマンパーセンテージを示すグラフである。希薄および濃厚ヒドロゲルの製剤は、それぞれ表2および表3に提示される。
例示的な態様の説明
効果的な創傷洗浄とデブリードマンは、治癒過程を促進するのに役立つ。創傷床に存在する失活組織は望ましくない。つまり、それは、細菌増殖のためのリザーバーとして機能し、創傷部での慢性炎症を促進する炎症性メディエーターの上昇レベルを含み、かつ細胞移動を弱める。創傷をデブリードマン処置するために使用される4つの最も一般的な方法としては、外科的、自己分解的、酵素的、および機械的デブリードマンが挙げられる。
酵素的デブリードマンに関しては、現在SANTYL(登録商標)コラゲナーゼ軟膏が米国市場で承認されている唯一の酵素的デブリードマン薬物製品である。この製品は、デブリードマン剤としてコラゲナーゼを利用する疎水性軟膏である。他のものは、異なるデブリードマン剤および種々の製剤の使用を試みているが、直面する問題の一つは、安定性のことである。特に、デブリードマン剤の不安定性は、創傷を効果的にデブリードマン処置するためのそれらの使用を制限している。
本発明者らは、デブリードマン剤であるサーモリシンを取り巻く不安定性の問題に対する解決策を発見した。特に、本発明者らは、活性サーモリシンを含有しかつ安定化するヒドロゲルを作製するために、非イオン性セルロースエーテルを用いることによって水性環境中でサーモリシンを安定化する方法を発見した。本発明のこれらおよび他の非限定的な局面は、以下のサブセクションで説明される。
A. ヒドロゲル
本発明の組成物は、製剤の連続媒体が、非イオン性セルロースエーテルでゲル化された水性環境であるため、ヒドロゲルとして製剤化される。サーモリシンは、そのゲル中に懸濁または可溶化され得る。それはまた、該ゲル中に部分的に可溶化され、かつ該ゲル中に部分的に懸濁され得る。さらに、他の添加物を本発明のヒドロゲルに添加してもよい。
1. サーモリシン
サーモリシンは、疎水性残基ロイシン、フェニルアラニン、バリン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンのN末端で切断する熱安定性メタロプロテイナーゼである。最適な消化温度範囲は40〜80℃である。サーモリシンの活性はpH5.0〜8.5で最適である。「活性サーモリシン」という用語は、タンパク質分解活性を示すサーモリシンを意味する。Amano Japan社は、サーモリシンの製造および供給業者である。Amano社製のサーモリシンは、バチルス・サーモプロテオリチカス・ロッコー(Bacillus thermoproteolyticus rokko)と呼ばれる細菌種から得られたものである。サーモリシンのCAS番号は9073-78-3である。本明細書の実施例で使用されるサーモリシンは、Amano社から入手したものである。
2. 非イオン性セルロースエーテル
非イオン性セルロースエーテルは、セルロースのグルコース単位中のヒドロキシル基の水素原子をアルキルまたはヒドロキシアルキル基で置換することによって製造され得る、高分子量化合物である。非イオン性アルキルセルロースエーテルの非限定的な例としては、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、およびエチルメチルセルロース(EMC)が挙げられる。非イオン性ヒドロキシアルキルセルロースエーテルの非限定的な例としては、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、メチルヒドロキシプロピルセルロース(MHPC)、およびヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース(HECMC)が挙げられる。これらのセルロースエーテルのそれぞれに広範囲の商業的供給源が存在する(例えば、Dow Chemical社(米国)、Ashland社(米国)、Samsung Fine Chemicals社(米国))。これらの非イオン性セルロースエーテルのさらなる商業的供給源は、International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook、第12版(2008)、第1〜3巻に見出すことができる。
3. 添加物
サーモリシン、非イオン性セルロースエーテル、および水に加えて、ヒドロゲルは追加の成分を含むことができる。例えば、プロピレングリコールまたは他のジオールなどの水溶性溶剤が用いられる。トリオールおよびポリオールもヒドロゲル中で用いることができる。トリオールの非限定的な例はグリセリンである。このような溶剤の量は1〜20％w/wの範囲であり得るが、ヒドロゲルの所望の結果を達成するために、それより多いまたは少ない量を添加してもよい。NaCl2またはCaCl2のような金属塩を安定化剤として使用することができる。塩の量は0.01〜1％w/wの範囲であり得るが、ヒドロゲルの所望の結果を達成するために、それより多いまたは少ない量を添加してもよい。メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノールなどの防腐剤は、ヒドロゲルを保存するために使用することができる。このような防腐剤の量は0.01〜1％w/wの範囲であり得るが、ヒドロゲルの所望の結果を達成するために、それより多いまたは少ない量を添加してもよい。サーモリシンのための適切なpH範囲(例えば、6.5〜9または7〜8または約7.5)を有する緩衝剤を使用してもよい。こうした緩衝剤の例としては、Tris緩衝液(10mM、pH=7.5)がある。ヒドロゲルのための水の供給源は緩衝液に由来し得る。したがって、添加できる緩衝液の量は、製剤を補充する量(例えば、100％にするための適量)である。さらなる添加物は、所定の触覚特性を達成するために、またはヒドロゲルに追加の機能面を付加するために、添加することができる(例えば、傷薬、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤などの、創傷治癒過程をさらに助けることができる剤)。
4. ヒドロゲルの調製
本発明のヒドロゲルは、以下により調製することができる。プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)を70℃の脱イオン(DI)水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で混合する。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、その溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース-HEC)を添加することができる。次に、この混合物を均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌し、それによってヒドロゲルを形成させることができる。活性相は、サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって調製することができる。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加することができる。次に、最終混合物をRTで撹拌することができる。その後、乳白色のヒドロゲルが得られる。
B. ヒドロゲルを使用する方法
本発明のヒドロゲルは、さまざまな方法に用いることができる。例えば、それらは慢性創傷などの創傷をデブリードマン処置するために使用され得る。こうした方法は、創傷部に(例えば、局所適用により)サーモリシンを含む組成物を適用する段階を含む。適用後、その創傷部をガーゼパッドなどの創傷ドレッシング材で覆うことができる。ヒドロゲルを、最初にガーゼパッドなどのドレッシング材に塗り付け、次に創傷表面に当ててもよい。適用量は、創傷の重症度およびタイプ、ならびに対象者の本質によって異なる。
特定の局面では、ヒドロゲルは、創傷部に定期的に、例えば、必要に応じて1日1回、1日2回、1日おき、週に1回、適用することができる。壊死組織のデブリードマンが完了するまで、定期的なドレッシング材の交換と、交換ごとの創傷洗浄および新鮮な組成物の適用とを含む、処置レジメンが採用され得る。
本発明のヒドロゲルを用いて多種多様な創傷を処置することができる。例としては、火傷、急性創傷、または慢性創傷が含まれる。慢性創傷の例としては、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、動脈性下腿潰瘍、褥瘡性潰瘍、うっ血性潰瘍、皮膚潰瘍、火傷、および圧迫潰瘍が挙げられる。
C. キット
キットもまた、本発明の特定の局面での使用を意図される。例えば、本発明のヒドロゲルをキットに含めることができる。キットは容器を含むことができる。容器は、ボトル、金属チューブ、ラミネートチューブ、プラスチックチューブ、ディスペンサー、加圧容器、バリア容器、パッケージ、コンパートメント、またはヒドロゲルが保持される射出成形もしくはブロー成形のプラスチック容器などの他のタイプの容器を含むことができる。キットはその表面にしるしを含むことができる。しるしは、例えば、単語、語句、略語、絵、または記号であってよい。
容器は、組成物の所定量を分配することができるものである。他の態様では、容器は、組成物の所望の量を分配するために、押しつぶすことができるものである(例えば、金属、ラミネート、またはプラスチックチューブ)。組成物は、スプレー、泡、エアロゾル、液体、流体、または半固体として分配され得る。容器は、スプレー、ポンプ、またはスクイズ機構を備えていてよい。容器は、単回または複数回分配用に設計することができる。キットはまた、該キットおよび/または組成物を使用するための説明書を含み得る。
さらに、本発明のヒドロゲルはまた、無菌とすることができ、そのようなヒドロゲルを含むキットは、無菌のヒドロゲルを保存するために使用され得る。ヒドロゲルは、無菌製造工程を介して無菌化されるか、または当技術分野で公知の方法によりパッケージングの後で滅菌することができる。
以下の実施例は、本発明の特定の非限定的な局面を示すために提供される。当業者には理解されるように、以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分に機能するように本出願人らによって発見された技術に相当する。しかし、当業者は、本開示を踏まえて、多くの変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示された具体的な態様においてなされ得ること、そして同様または類似の結果を依然として得ることができることを理解すべきである。
実施例1
(例示的な製剤)
以下の表は、サーモリシンとセルロースエーテルとを含む種々のヒドロゲル製剤の非限定的な例を提供する。
（表１）サーモリシン/HECヒドロゲル(図2における)
Figure 2015537004
工程：使用したHECは、Ashland社(米国)から入手したNatrosol(登録商標)250 Pharmであった。使用した緩衝液は、Tris緩衝液(10mM、pH7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HEC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、平均粘度 54,876cps(標準偏差251.66、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。サーモリシンは、カゼイン消化法で測定した場合、室温および4℃で6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、および24ヶ月間、この製剤中で安定していた。
（表２）サーモリシン/HECヒドロゲル(図3における「希薄ゲル」)
Figure 2015537004
工程：使用したHECは、Ashland社(米国)から入手したNatrosol(登録商標)250 Pharmであった。使用した緩衝液は、Tris緩衝液(10mM、pH7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HEC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、64,900cpsの平均粘度(標準偏差173.21、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。
（表３）サーモリシン/HECヒドロゲル(図3における「濃厚ゲル」)
Figure 2015537004
工程：使用したHECは、Ashland社(米国)から入手したNatrosol(登録商標)250 Pharmであった。使用した緩衝液は、Tris緩衝液(10mM、pH7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HEC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において5rpm、スピンドル#14、RT、60秒で測定した場合、平均粘度 170,067cps(標準偏差25,516、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。
（表４）サーモリシン/HPMCヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したHPMCは、DOW社(米国)から入手したMethocel K-15Mであった。懸濁媒体はDI水であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HPMC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HPMCの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシンをDI水中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、平均粘度 9,400cps(標準偏差100、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。サーモリシンは、カゼイン消化法で測定した場合、室温および4℃で10ヶ月間、この製剤中で安定していた。
（表５）サーモリシン/HPCヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したHPC(Klucel(商標))は、Ashland社(米国)から入手した。懸濁媒体はDI水であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、グリセリン、フェノキシエタノール、およびゲル化剤(HPC)をDI水中で室温(RT)において混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンとNaClをDI水中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、平均粘度 42,633cps(標準偏差1,205.5、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。サーモリシンは、カゼイン消化法で測定した場合、室温および4℃で10ヶ月間、この製剤中で安定していた。
（表６）サーモリシン/Carbopol 940ヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したCarbopol 940は、Lubrizol社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Carbopol 940)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、くもった不鮮明な溶液が形成された。この溶液を1M NaOHで中和すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性は、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で阻害された。
（表７）サーモリシン/ポリクオタニウム-10ヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したポリクオタニウム-10(U-Care Polymer JR-30M)は、DOW社(USA)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(ポリクオタニウム-10)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約60％の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
（表８）サーモリシン/Hispagelヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したHispagel-200は、Cognis社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Hispagel-200)をTris緩衝液中でRTで混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。最終pHを1M NaOHと固形Tris緩衝剤により調整した。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性は、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で阻害された。
（表９）サーモリシン/Aristoflexヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したAristoflex AVCは、Clariant社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Aristoflex AVC)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性は、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で阻害された。
（表１０）サーモリシン/Ultragel-300ヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したUltragel-300(ポリクオタニウム-37)は、Cognis社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Ultragel-300)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約80％の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
（表１１）サーモリシン/ゲランガムヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したゲランガム(Gelan gum)は、C.P.Kelco社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(ゲランガム)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約50％の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
（表１２）サーモリシン/Cosmedia Guarヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したCosmedia Guar(グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド)は、Cognis社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Cosmedia Guar)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約60％の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
（表１３）サーモリシン/キサンタンガムヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したキサンタンガムは、TIC Gums社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(キサンタンガム)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約70％の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
（表１４）サーモリシン/CMC Ticaloseヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したCMC Ticalose(ナトリウムカルボキシメチルセルロース - アニオン性)は、TIC Gums社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(CMC Ticalose)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性はこの製剤中で阻害された。
（表１５）サーモリシン/PolyOx WSRヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したPolyOx (PEG) WSRは、TIC Gums社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(PolyOx WSR)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲル/濃厚な液体が形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲル/濃厚な液体が得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約80％の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
（表１６）サーモリシン/水中油型エマルションクリーム
Figure 2015537004
工程：乳化ろう(Polowax)は、Croda社(米国)から入手した。懸濁媒体はKH2PO4 (1％、w/w、pH=7.5)であった。グリセリンと防腐剤を緩衝液中に70℃で可溶化することによってクリームを調製した。可溶化(透明な溶液)後、乳化剤(乳化ろう)とオイル(ミリスチン酸イソプロピル)を添加した。混合(70℃で1時間)後、その混合物をRTまで冷却した。乳白色のクリームが得られた。サーモリシンは、室温で4ヶ月後、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で不安定であると分かった。
（表１７）サーモリシン/Carbopol Aqua SF-1ヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したCarbopol Aqua SF-1は、Lubrizol社(米国)から入手した。懸濁媒体はDI水であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、DI水中のゲル化剤(Carbopol Aqua SF-1)を防腐剤およびグリセリンと共に70℃で混合した。可溶化後、この溶液をRTまで冷却した。この溶液を1M NaOHで中和すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをDI水中で適切な濃度で混合することにより活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。半透明のヒドロゲルが得られた。サーモリシンの活性は、この製剤中で阻害された。
（表１８）サーモリシン/ポロキサマー407ベースのヒドロゲル
Figure 2015537004
工程：使用したポロキサマー407は、BASF社(米国)から入手した。懸濁媒体は1％ KH2PO4緩衝液であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、緩衝液中のゲル化剤(ポロキサマー407)を防腐剤と共に4℃で混合した。可溶化後、この溶液をRTへと平衡化した。4℃からRTの温度にすると、ヒドロゲルが形成された。透明なヒドロゲルが得られた。サーモリシンの活性は、この製剤中で阻害された。
（表１９）サーモリシン/ポロキサマー類ベースの親水性分散体
Figure 2015537004
工程：使用したポロキサマー407/ポロキサマー124およびポロキサマー188は、BASF社(米国)から入手した。ポロキサマー類を70℃で均質になるまで加熱混合することにより分散体を調製した。酵素をポロキサマー124中に懸濁させて活性相を調製し、それを予め(RTに)冷却した主相に添加した。白色のクリームが得られた。サーモリシンは、室温で6ヶ月後、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で不安定であると分かった。
実施例2
(サーモリシン安定性データ)
表1のサーモリシン/HECヒドロゲル中のサーモリシンの安定性は、室温(20〜25℃)で保存中に1ヶ月間にわたって試験した。比較のために、非イオン性セルロースエーテル以外のゲル化剤を用いて、種々のサーモリシンヒドロゲルを調製した。このようなゲル化剤には、ポリクオタニウム-10、Ultragel 300、ゲランガム、cosmedia guar、キサンタンガム、アニオン性セルロースエーテル、Carbopol類、ポロキサマー類、polyox WSR、その他が含まれていた。追加のヒドロゲルもまた、室温(20〜25℃)で保存した。
図1は、安定性の結果の概要を示している。ヒドロゲル(例えば、HECヒドロゲル)中のサーモリシンの活性は、酵素活性に及ぼす製剤賦形剤の好ましいまたは好ましくない影響のため、期待された活性とやや異なる可能性がある。
図1に示したデータは、表1のサーモリシン/HECヒドロゲルのサーモリシン活性が、1ヶ月の保存期間にわたって同じままであった/低下しなかったことを示唆している。比較すると、非イオン性セルロースエーテルのゲル化剤を含まなかったヒドロゲル中のサーモリシンの活性は、この期間にわたって大幅に低下した(50％を上回る活性低下)。理論に縛られることを望まないが、ヒドロゲルのためのゲル化剤としてのセルロースエーテルの非イオン性構造および弱い両親媒性(すなわち、セルロースエーテルの極性部分と非極性部分の両方)の性質は、サーモリシンの安定性に有利な環境をもたらすと考えられる。
さらなる安定性試験は、表1、4、および5に例示したヒドロゲルのそれぞれについて行い、クリーム(水中油型エマルション)から、無水ゲル(ポロキサマー)、ヒドロゲル(ポリアクリレート-Carbopol)および種々の他のヒドロゲル基剤(例えば、ポリクオタニウム-10)に至る、さまざまなサーモリシン製剤と比較した。この試験の結果は、表1および4〜19の説明中に提供される。本発明の非限定的なヒドロゲルである表1、4、および5は、他の試験したサーモリシン製剤の全てより優れている。こうした他の製剤の初期活性は目標量の85％未満であり、いくつかは最初から目標量の0％でさえあった。
表1および4〜19に示したヒドロゲルのサーモリシン活性(安定性)を測定するために用いた方法は、カゼイン消化法である。サーモリシン活性は、消化後に消化済みカゼイン断片の吸光度増加を、参照標準と比較して、測定することにより決定される。サーモリシンヒドロゲル(250mg)を25mlのTBS緩衝液(50mM Tris、100mM NaCl、13.5mM CaCl2、pH=7.4)中に可溶化した。可溶化後、この溶液をTBSで1：10に希釈する。標準溶液は、一連の濃度に調製された、サーモリシン原料とTBSを用いて調製した。基質はカゼイン溶液(100mlのリン酸緩衝液50mM Na2HPO4中に2g)であった。消化手順は次の通りであった：2.5mlのカゼイン溶液、1.0mlのアナライトまたは標準物質を37℃の水浴中で30分間インキュベートした。消化後、停止溶液として1.5mlのトリクロロ酢酸(TCA、DI水80ml中に30g)を加えた。ブランク溶液は次のように調製した：2.5mlのカゼイン溶液、1.5mlのTCAおよび1.0mlのアナライトまたは標準物質(TCAの後で添加)。試料を37℃で45分間放置し、続いて0.45μmナイロンフィルターを通してろ過し、分光光度法により280nmで分析した。
サーモリシンの標準曲線は、三次多項式曲線フィッティングを用いて算出された。異なる保存条件での各製剤中のサーモリシンの量は、標準曲線を用いて算出される。
標的％は、
標的％＝(試験した活性単位/製剤のg)*100/(サーモリシン標準物質の試験した活性単位mg*製剤中のサーモリシン濃度mg/g)
によって算出された。
図2は、追加のサーモリシン安定性アッセイ法を示し、このアッセイ法では、表1からのヒドロゲルを試験し、4℃、室温(20〜25℃)および40℃で6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、および24ヶ月間に至る保存条件にさらした。このヒドロゲルは、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、および24ヶ月で20％未満の活性の低下により示されるように、室温で安定していた(すなわち、少なくとも80％の活性を保持した)。同様に、このヒドロゲルは、4℃で保存した後、24ヶ月間安定であった。40℃の高温で18ヶ月間保存した場合には、サーモリシンの約55〜60％が安定な状態のままであり、40℃の高温で24ヶ月間保存した場合には、サーモリシンの40％が安定な状態を保った。高温は、より短い試験期間での所与の製品の貯蔵寿命安定性を確認するために使用されるので、これは、このヒドロゲルの長期貯蔵寿命/室温保存条件と同等と見なされる。これはまた、40℃で保存した場合、24ヶ月での次第に増加する安定性喪失を説明している。
実施例3
(ブタ熱傷創のインビボデブリードマン)
表2および表3のヒドロゲルは、ブタにおける熱傷創のデブリードマンへの有効性について評価した。このインビボ研究では、熱傷創をブタの背中に生じさせた。ブタに麻酔を施し、胴体をバリカンと剃刀で剃り、ベダジン(vedadine)で洗浄した。次に、イソプロピルリンスを行って手術野を殺菌消毒した。各ブタの背側に2cmの傷を20箇所に生じさせた。真鍮の棒を砂浴中で100℃に加熱し、皮膚上に45秒間保持して、傷を付けた。その創傷を5日間乾燥させて、痂皮が形成される時間を与え、痂皮形成の間1日おきに保護フォームドレッシング材を交換した。痂皮形成後、処置のために毎日、創傷部を生理食塩水で洗浄し、写真を撮り、処置スキームに従って処置し、非付着性のドレッシング材(生理食塩水で予め湿らせたもの)で手当てして、Transporeテープと密封二次ドレッシング材で固定した。完全にデブリードマン処置された痂皮の数の統計的有意性は、フィッシャーの正確確率検定を用いて判定した。
痂皮形成に続いて、全ての創傷を以下のいずれかで1日1回処置した：パパイン/尿素軟膏(2.5％のパパインと10％の尿素とを含む)；SANTYLコラゲナーゼ軟膏；希薄サーモリシンヒドロゲル(表2)；濃厚サーモリシンヒドロゲル(表3)；またはヒドロゲルプラセボ(すなわち、サーモリシンを欠くヒドロゲル)。図3に示したように、創傷の20％は、表2および表3のサーモリシンヒドロゲルによる3日間の処置後に、完全にデブリードマン処置された。3日目の時点で、パパイン/尿素軟膏またはSANTYLコラゲナーゼ軟膏による処置後に完全にデブリードマン処置された創傷は皆無であった。4日または5日後、創傷の30〜35％は、表2および表3のサーモリシンヒドロゲルによる処置後に完全にデブリードマン処置されたが、パパイン/尿素軟膏による処置後には、わずか5％の創傷が完全にデブリードマン処置されたにすぎなかった。SANTYLコラゲナーゼ軟膏による5日間の処置後に、完全にデブリードマン処置された創傷は存在しなかった。

Claims (25)

  1. (a)非イオン性セルロースエーテルを含む親水性ゲル化剤と、
    (b)活性サーモリシンと
    を含むヒドロゲルであって、該サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に20％を超えて低下しない、ヒドロゲル。
  2. 前記サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に10％を超えて低下しない、請求項1に記載のヒドロゲル。
  3. 前記サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で24ヶ月間保存した場合に10％を超えて低下しない、請求項1に記載のヒドロゲル。
  4. 前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシアルキルセルロースエーテルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
  5. 前記ヒドロキシアルキルセルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項4に記載のヒドロゲル。
  6. 0.1〜10.0％w/wまたは0.1〜5％w/wの前記非イオン性セルロースエーテルを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
  7. 前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシエチルセルロースを含み、かつ前記ヒドロゲルが、2.5〜4.5％w/wの該ヒドロキシエチルセルロースを含む、請求項1に記載のヒドロゲル。
  8. 前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースを含み、かつ前記ヒドロゲルが、0.01〜10％w/wの該ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項1に記載のヒドロゲル。
  9. 前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ前記ヒドロゲルが、1.5〜2.5％w/wの該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1に記載のヒドロゲル。
  10. 0.1〜5％w/wまたは0.5〜1％w/wの前記サーモリシンを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  11. pH 7.0〜8.0または約7.5を有する緩衝剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  12. ブルックフィールドRV粘度計、少量サンプルアダプターを有するスピンドル14を用いて10rpmで室温において30秒で読み取って測定した場合に粘度 15,000〜100,000cpsを有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  13. 金属塩をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  14. 前記金属塩が、塩化ナトリウムもしくは塩化カルシウムまたはこれらの混合物である、請求項13に記載のヒドロゲル。
  15. 防腐剤をさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  16. 前記防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、もしくはフェノキシエタノール、またはこれらの混合物である、請求項15に記載のヒドロゲル。
  17. 前記サーモリシンが前記ヒドロゲル中に可溶化されている、請求項1〜16のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  18. 前記サーモリシンが前記ヒドロゲル中に懸濁されている、請求項1〜16のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  19. 前記サーモリシンが、前記ヒドロゲル中に部分的に可溶化され、かつ該ヒドロゲル中に部分的に懸濁されている、請求項1〜16のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
  20. デブリードマンを必要とする創傷に、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物を局所的に適用する段階を含む、創傷をデブリードマン処置する(debride)方法。
  21. 前記創傷が慢性創傷である、請求項20に記載の方法。
  22. 前記慢性創傷が、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、動脈性下腿潰瘍、褥瘡性潰瘍、うっ血性潰瘍、皮膚潰瘍、火傷、または圧迫潰瘍である、請求項21に記載の方法。
  23. 前記創傷が壊死組織を含む、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記壊死組織が痂皮である、請求項23に記載の方法。
  25. 請求項1〜19のいずれか一項に記載のヒドロゲルを調製する段階を含む、サーモリシンを安定化するための方法。
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