ES2914615T3 - Composiciones que comprenden amilasa para su uso en el tratamiento del prurito - Google Patents

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Abstract

Una composición enzimática contra el prurito para el tratamiento tópico del prurito, que comprende un componente enzimático no proteolítico, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende al menos 80% en peso de amilasa, y en donde la razón en peso de enzimas no proteolíticas con respecto a enzimas proteolíticas en la composición enzimática contra el prurito es al menos 4:1.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden amilasa para su uso en el tratamiento del prurito
Campo de la invención
Esta invención se define en las reivindicaciones 1-16 y se refiere en general al tratamiento, la mejora y la prevención del prurito y su posible irritación e inflamación concomitantes en seres humanos y animales usando a-amilasa y sus formulaciones.
Antecedentes de la invención
El prurito es una afección que implica picazón localizada o generalizada, que a menudo conduce a la necesidad de rascarse, y estimulación de las terminaciones nerviosas sensoriales. El rascado puede ser severo y provocar irritación e inflamación de la piel, así como sangrado e infección. Aunque el prurito suele ocurrir en la piel, también puede ocurrir en sitios no cutáneos, tales como las membranas mucosas o la córnea. Se reconoce una variedad de causas de prurito, incluidos efectos externos y exógenos, trastornos cutáneos localizados y enfermedades sistémicas. La cicatrización de heridas después de una lesión o cirugía suele ir acompañada de picazón localizada. El prurito también puede ser un componente de la inflamación.
La histamina es uno de los mediadores más importantes del picor, aunque también se han implicado otras sustancias químicas, tales como los neuropéptidos que actúan liberando histamina de los mastocitos, y la picazón que provocan responde a los antihistamínicos. Otras sustancias actúan de forma independiente; por lo tanto, los antihistamínicos no son efectivos en algunas formas de prurito.
Se informa de una amplia variedad de modalidades de tratamiento contra el prurito, incluidos agentes tópicos inespecíficos tales como emolientes y contrairritantes, fármacos tópicos tales como corticosteroides, agonistas, tales como cannabinoides o inhibidores de la calcineurina, anestésicos locales y antihistamínicos, anticonvulsivos, antidepresivos y micro-antagonistas de los receptores opioides, así como modalidades físicas, tales como fototerapia basada en UV, enfriamiento, estimulación nerviosa eléctrica transcutánea y acupuntura. Algunos de estos tratamientos son efectivos en condiciones pruriginosas de una etiología particular, mientras que otros pueden mostrar un beneficio general pero no específico.
Otros agentes antipruriginosos y cicatrizantes de heridas referidos para el tratamiento de trastornos de la piel han implicado el uso de composiciones de enzimas proteolíticas aplicadas tópicamente. En la Patente de EE.UU. Núm.
3.003.917, las composiciones útiles para acelerar la cicatrización de heridas incluyen relaxina, una enzima o enzimas proteolíticas y una enzima o enzimas amilolíticas. La relaxina es una hormona proteica y pertenece a la familia de la insulina. Las enzimas proteolíticas que pueden utilizarse en esta formulación son tripsina, quimotripsina, pepsina, papaína, bromelina, ficina y mezclas de enzimas proteolíticas obtenidas de bacterias. Las enzimas amilolíticas que se pueden utilizar son mezclas de amilasas bacterianas, pancreáticas o a-amilasas y p-amilasas. Una composición particularmente eficaz para acelerar la cicatrización de heridas comprende relaxina, tripsina y amilasa pancreática, en proporciones de peso respectivas de 5:1:1.
En el número de publicación de patente internacional WO 1984/002846, se describe una pomada tópica para heridas en la superficie de la piel que incluye cantidades cicatrizantes de heridas de papaína, bromelina, tripsina, quimotripsina, pancreatina, lipasa, amilasa, extracto de aloe y un agente astringente orgánico formulado en una mezcla portadora de aceites emolientes penetrantes y no penetrantes y un emoliente de alcohol polihidroxilado, con una pluralidad de proteasas. Se informa de que la pomada reduce la inflamación en el sitio de las heridas en la superficie de la piel y actúa para mejorar las actividades antiinflamatorias normales del organismo.
En el número de publicación de patente internacional WO 2010/004367, se informa del uso de una mezcla de enzimas superóxido dismutasa y catalasa para tratar el prurito y aliviar sus síntomas.
En el número de patente internacional WO 8402846, se informa de un ungüento tópico para heridas en la superficie de la piel que comprende cantidades cicatrizantes de heridas de papaína, bromelina, tripsina, quimotripsina, pancreatina, lipasa, amilasa, extracto de aloe y un agente astringente orgánico formulado en una mezcla portadora de aceites emolientes penetrantes y no penetrantes y un emoliente de alcohol polihidroxilado. Según se informa, el ungüento reduce la inflamación en el sitio de las heridas en la superficie de la piel y actúa para mejorar las actividades antiinflamatorias normales del organismo, particularmente al mejorar la actividad antiinflamatoria normal de las enzimas proteolíticas. Las composiciones utilizadas preferiblemente incluyen cantidades para la limpieza de heridas de enzimas digestivas pancreáticas aplicadas tópicamente, tales como lipasas y/o amilasas, que se considera que afectan a las grasas y los carbohidratos contenidos en la estructura de bacterias y virus, en donde muchos tipos de virus poseen una envoltura celular externa compuesta de constituyentes proteicos, lipídicos y carbohidratados. Según la publicación WO'846, se cree que la amilasa y/o la lipasa, junto con las enzimas proteolíticas, actúan sinérgicamente para degradar la envoltura celular y los componentes proteicos y lipídicos de la partícula viral para inactivar la patogenicidad de los virus contenidos en o que entran en la herida. De esta manera, se supone que la curación de heridas se ve favorecida por el control de microorganismos infecciosos.
En el número de publicación de patente internacional WO 1999/046368, se analiza un método para tratar heridas que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de una enzima activa sobre carbohidratos que, según se informa, tiene una amplia especificidad para desbridar quemaduras y otras heridas. Según la publicación WO'368, debido a las altas concentraciones de glicosaminoglicanos (GAG) en la piel, para los pacientes quemados, las enzimas que degradan los glicosaminoglicanos se consideran complementos útiles para el desbridamiento de heridas por quemaduras. Los GAG son cadenas de azúcar que consisten en polímeros repetitivos de polisacáridos ácidos, compuestos por elementos constitutivos de los siguientes azúcares en varias combinaciones: galactosa, glucosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico y ácido idurónico. Se sabe que los carbohidratos tienen papeles importantes en el funcionamiento de los organismos vivos. Además de sus funciones metabólicas, los carbohidratos son componentes estructurales del cuerpo humano que se unen covalentemente a muchas otras entidades, tales como proteínas (es decir, como glicoproteínas). Se informa de que la piel humana contiene 10% en peso de GAG, que incluyen heparina, sulfato de heparán, sulfato de condroitina, ácido hialurónico (hialuronano), sulfato de dermatán y sulfato de queratán, siendo el sulfato de condroitina el glicosaminoglicano más frecuente. El sulfato de condroitina tiene enlaces p-1,3 y p-1,4 entre las unidades monoméricas predominantes. En la publicación WO'368, el término "enzima activa sobre carbohidratos" se usa para abarcar específicamente enzimas reductoras de carbohidratos, donde los ejemplos de tales enzimas incluyen enzimas reductoras de glicosaminoglicanos tales como hialuronidasas, condroitinasas, dermatanasas, heparanasas, heparinasas y queratanasas, siendo las enzimas activas sobre carbohidratos preferidas condroitinasas e hialuronidasas.
En la Solicitud de Patente de EEUU. Núm. 2013/0273026, se ha informado de un método para modular moléculas inflamatorias con amilasa, mediante la modulación de la liberación de histamina mediada por anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) de una célula positiva para el receptor de IgE. Según se informa, el método es capaz de liberar histamina in vitro o in vivo, en donde se proporciona una dosis eficaz de un péptido de amilasa o un derivado del mismo a la célula positiva para el receptor de IgE in vitro o in vivo en condiciones que permitirían la unión de la amilasa a la IgE libre en solución para formar un par de unión de IgE-amilasa, inhibiendo así la unión de la IgE libre a la célula positiva para el receptor de IgE. La IgE se describe como una proteína implicada en la regulación por incremento de una respuesta inflamatoria crónica (por ejemplo, la respuesta inflamatoria crónica observada en la diabetes de tipo I). De acuerdo con una realización divulgada en la publicación '026, la interrupción de la función de IgE con amilasa proporciona un efecto de mejora sobre la inflamación crónica. Este proceso tiene una supuesta eficacia con relación a la inflamación crónica en la fibrosis quística, la diabetes tipo I y tipo II, como por ejemplo mediante la modulación de la insulina sérica, el tratamiento de la obesidad, la estabilización de la amilasa sérica en sangre para el tratamiento de la resistencia a la insulina, la modulación de los niveles de histamina en un mamífero y el tratamiento de la inflamación crónica. Se informa de que las composiciones de la publicación '026 se administran por vía sistémica, por ejemplo, por vía oral o por inyección, por vía tópica y por vía transdérmica.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de frecuencia frente a módulo para geles de colágeno antes y después del tratamiento con diferentes enzimas.
La Figura 2 es un gráfico de frecuencia frente a módulo complejo para geles de colágeno antes y después del tratamiento con diferentes enzimas.
Compendio
Las formulaciones contra el prurito de esta invención contienen la enzima a-amilasa. Todas las amilasas (a-, p-, yamilasa) son una familia de enzimas que hidrolizan preferentemente los enlaces a-glicosídicos de los polisacáridos, produciendo fragmentos de carbohidratos/azúcares de menor peso molecular. La a-amilasa es la enzima preferida de esta invención. Los beneficios de la a-amilasa incluyen el hecho de que se produce naturalmente en seres humanos y otros mamíferos, y también se encuentra en plantas, bacterias y hongos.
Mientras que las a-amilasas catalizan la hidrólisis de los enlaces a-(1-4) internos de los polímeros de glucosa como reacción principal, algunas a-amilasas, en particular las amilasas sacarificantes, pueden catalizar reacciones de transferencia además de la hidrólisis. (Documento US 8.486.664; Número de solicitud de patente internacional WO 2012/013646). Estas a-amilasas son capaces de transferir residuos de glicósidos a alcoholes de bajo peso molecular, así como al agua, propiedad relacionada con la actividad transferasa de las glicosidasas. No se sabe si tal proceso de transglicosilación es operativo en la reducción del prurito o la inflamación de heridas en relación con esta invención.
Sin desear limitarse a la teoría de la mejora del prurito, en esta investigación se encontró inesperadamente un método novedoso para la mejora del prurito, con una posible reducción concomitante de la irritación y la inflamación, a través de la aplicación tópica de la enzima a-amilasa, una enzima conocida principalmente por la escisión de los enlaces a-1,4-glicosídicos del almidón en azúcares de bajo peso molecular. Sorprendentemente, este efecto de mejora del prurito no ha sido referido previamente, aunque la a-amilasa se ha estudiado en muchos formatos.
El comportamiento físico del tejido de la piel está determinado principalmente por una extensa matriz extracelular (MEC) compuesta por una malla entrelazada de proteínas fibrosas y glicosaminoglicanos (GAG). Los GAG son polímeros de carbohidratos y generalmente se unen a las proteínas de la MEC, formando proteoglicanos. En la piel, el colágeno tipo I es el principal componente proteico de la MEC y los principales componentes proteoglicanos son la decorina y el versicano. Presumiblemente, estas proteínas núcleo se unen a la superficie de las fibrillas de colágeno tipo I, que proporcionan resistencia mecánica a la piel. La unión de proteoglicanos es necesaria para el ensamblaje adecuado de las fibrillas de colágeno en la MEC e inhibe la escisión de las fibrillas de colágeno por parte de las metaloproteasas de la matriz. Los proteoglicanos están compuestos por un núcleo de glicoproteína al que se unen covalentemente una o varias cadenas de GAG. Existen cuatro clases diferentes de glicosaminoglicanos en los vertebrados, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratina y sulfato de heparán/heparina. El hialuronano (ácido hialurónico) es uno de los principales componentes de la matriz extracelular y contribuye significativamente a la proliferación y migración celular. Sin embargo, a diferencia de otros glicosaminoglicanos, el hialuronano no se ancla a las proteínas para formar proteoglicanos, sino que se une y retiene las moléculas de agua y llena los espacios entre las fibrillas de colágeno.
Los GAG se anclan a un resto de serina de la proteína núcleo mediante enlaces glicosídicos p-1,4 (principalmente por sulfato de condroitina, sulfato de dermatán) y enlaces a-1,4 (principalmente por sulfato de heparán/heparina), siendo el GAG predominante sulfato de condroitina. Para los enlaces internos, el hialuronano y el sulfato de condroitina se componen predominantemente de enlaces p-1,3 y p-1,4, el sulfato de dermatán tiene predominantemente enlaces a-1,3 y p-1,4, y la heparina/sulfato heparán tienen una mezcla de enlaces p-1,4 y a-1,4, en donde la unidad repetitiva primaria no contiene 3 o más enlaces a-1,4 (Glycosaminoglycans and Proteoglycans, sigma.com/glycobiology), como se requiere para la escisión por a-amilasa.
Un estudio anterior discutió un método para el tratamiento de heridas que comprende la etapa de administración de una cantidad eficaz de una enzima activa sobre carbohidratos para el tratamiento de heridas, en donde tales enzimas eran preferentemente condroitinasas, enzimas que catalizan la hidrólisis de las cadenas de condroitina en proteoglicanos que contienen enlaces (1-4)-p-D- y (1-3)-p-D, e hialuronidasas, enzimas que escinden el hialuronano, que contiene enlaces glicosídicos p-1,4 y p-1,3, con capacidad limitada para degradar la condroitina y los sulfatos de condroitina.
Estas composiciones y métodos descritos en el presente documento se refieren al uso de una enzima hidrolítica no proteasa para el tratamiento del prurito y su irritación e inflamación resultantes, donde se encontró inesperadamente que la a-amilasa podía mejorar esta afección. La familia de amilasas de a-amilasa, p-amilasa y Y-amilasa son enzimas hidrolíticas que ayudan en la escisión de los enlaces en los restos de azúcar en los polisacáridos. Reviste particular interés la a-amilasa. Se encuentra en dos tipos principales en el cuerpo humano: amilasa salival y amilasa pancreática. En la saliva, la amilasa salival es responsable de la descomposición del almidón y el glucógeno en glucosa, maltosa y dextrina. La amilasa pancreática degrada aún más los almidones en el sistema digestivo.
En algunas realizaciones, el componente no proteolítico es mayor que el componente proteolítico de la composición enzimática contra el prurito. En algunas realizaciones, la razón en peso de enzimas no proteolíticas con respecto a enzimas proteolíticas en la composición enzimática para el prurito es al menos 4:1, al menos 5:1 o al menos 10:1, al menos 20:1 al menos 40:1, al menos 60:1, al menos 80:1 o al menos 100:1. Cuando la cantidad de enzimas proteolíticas es 0 y la cantidad de enzimas no proteolíticas es mayor que 0, la razón es M:1. En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito comprende menos de 0,01% en peso de enzimas proteolíticas, o menos de 0,001% en peso de enzimas proteolíticas, basándose en el peso total de la composición de desbridamiento. En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito comprende hasta 20% en peso de enzima proteolítica, o hasta 15% en peso de enzima proteolítica, o hasta 10% en peso de enzima proteolítica.
En relación con las tres formas de amilasa, la a-amilasa (también llamada 1,4-a-D-glucano glucanohidrolasa) es una endoamilasa que se encuentra en todos los organismos vivos. Funciona de manera aleatoria mediante un mecanismo de ataque múltiple sobre el almidón, el glucógeno y los polisacáridos y oligosacáridos relacionados con enlaces a-1,4-glicosídicos, y finalmente produce glucosa y maltosa, así como oligosacáridos más grandes, ninguno de los cuales está presente en la piel humana. La a-amilasa hidroliza enlaces 1,4-a-D-glicosídicos en polisacáridos que contienen 3 o más unidades de D-glucosa unidas por 1,4-a (Sigma Aldrich, http://www.sigmaaldrich.com/life-science/ metabolomics/enzyme-explorer/learning-center/carbohydrate-analysis.htmL). Sin embargo, la a-amilasa no puede hidrolizar los enlaces a-1,6 en el glucógeno y la amilopectina.
La p-amilasa (también llamada 1,4-a-D-glucano maltohidrolasa) y la Y-amilasa (también llamada (amiloglucosidasa, glucano 1,4-a-glucosidasa y glucoamilasa) son exoamilasas que se encuentran exclusivamente en plantas y microorganismos. Al igual que la a-amilasa, la p-amilasa no puede hidrolizar los enlaces a-1,6. La enzima p-amilasa actúa sobre los mismos sustratos que la a-amilasa, pero elimina sucesivas unidades de maltosa del extremo no reductor. La Y-amilasa libera p-D-glucosa sucesivamente desde el extremo no reductor de las cadenas de polisacáridos. Varias formas de Y-amilasa pueden hidrolizar enlaces 1,6-a-D-glicosídicos cuando el siguiente enlace en la secuencia es un enlace 1,4, y algunas preparaciones pueden hidrolizar enlaces 1,6- y 1,3-a-D-glicosídicos en otros polisacáridos. De manera relacionada, la isoamilasa, una forma de isoenzima de la amilasa, es una enzima que cataliza la escisión de secciones de ramificación glicosídica a-1,6 en glucógeno, amilopectina y ciertas dextrinas.
Los iones de calcio y cloruro son esenciales para la actividad de la a-amilasa. Una Ca2+ está estrechamente unido a cada molécula de enzima, lo que facilita la conformación adecuada para la actividad hidrolítica, y los iones cloruro se han considerado activadores naturales de la enzima. El exceso de calcio estabiliza la a-amilasa frente al calor. Su rango de temperatura óptimo para la actividad catalítica está entre 40°C y 45°C y un pH de 7-7,5.
Las amilasas (a-, p-, Y-amilasa) son una familia de enzimas que hidrolizan preferentemente los enlaces a-glicosídicos de los polisacáridos, produciendo fragmentos de carbohidratos/azúcares de menor peso molecular. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento incluyen a-amilasa como parte o la totalidad de la amilasa. La a-amilasa escinde aleatoriamente los enlaces 1,4-a-D-glicosídicos entre las unidades de glucosa adyacentes en la cadena de amilosa lineal del almidón. Un beneficio significativo de la a-amilasa como se emplea en el presente documento es que se encuentra de forma natural en seres humanos y otros mamíferos, y también se encuentra en plantas, bacterias y hongos. La amilasa microbiana generalmente se prefiere para uso comercial porque normalmente es más económica de producir, su actividad es más controlable y tiene suministros confiables de materias primas. Las fuentes vegetales y animales pueden contener más material nocivo que las amilasas microbianas, incluidos compuestos fenólicos (de plantas), inhibidores de enzimas endógenos y proteasas.
Dado que la amilasa no es proteolítica, no se autodigiere en agua y es más estable en comparación con las enzimas proteolíticas en condiciones acuosas similares. La alta estabilidad de la amilasa facilita su almacenamiento en una formulación hidrófila, que puede eliminarse fácilmente de la piel mediante el lavado.
Las moléculas de almidón son polímeros de glucosa unidos entre sí por enlaces a-1,4- y a-1,6-glicosídicos, que consisten en componentes de amilosa lineal y amilopectina ramificada. Para hacer uso del carbono y la energía almacenados en el almidón, la amilasa, como parte del sistema digestivo humano, escinde el almidón en múltiples puntos, convirtiendo el almidón en azúcares más pequeños, que eventualmente se convierten en unidades de glucosa. Debido a la existencia de dos tipos de enlaces, los enlaces a-1,4- y a-1,6-glicosídicos, son posibles estructuras diferentes para las moléculas de almidón. Un polímero de cadena simple no ramificado con solo los enlaces a-1,4-glicosídicos se llama amilosa. Por otro lado, la presencia de enlaces a-1,6-glicosídicos da como resultado el polímero de glucosa ramificado de amilopectina. El grado de ramificación de la amilopectina es de aproximadamente una por veinticinco unidades de glucosa en los segmentos no ramificados. Otro compuesto estrechamente relacionado que funciona como almacenamiento de glucosa en células humanas y animales se llama glucógeno, que tiene una ramificación por cada 12 unidades de glucosa. El glucógeno tiene una estructura similar a la de la amilopectina, excepto que las ramas del glucógeno tienden a ser más cortas y numerosas. Se cree que ni la amilosa, ni la amilopectina, ni el glucógeno están presentes en la piel humana o animal como componente de estabilización o interacción con el colágeno de la matriz extracelular.
La especificidad del enlace atacado por la a-amilasa depende de la fuente de la enzima. Actualmente, dos clases principales de a-amilasas se producen comercialmente a través de la fermentación microbiana. En función de dónde se produzca la escisión en la cadena del polímero de glucosa, la etapa inicial en la despolimerización aleatoria del almidón es la división de cadenas grandes en varios segmentos de menor tamaño. La descomposición de grandes segmentos reduce drásticamente la viscosidad de la solución de almidón gelatinizado, lo que da como resultado la licuefacción debido a la reducción de la viscosidad de la solución. La fase final de la despolimerización es la sacarificación, que da como resultado predominantemente la formación de monosacáridos, disacáridos y trisacáridos.
Debido a que la a-amilasa bacteriana ataca aleatoriamente solo los enlaces a-1,4, pertenece a la categoría licuefactante. Por otro lado, la a-amilasa fúngica pertenece a la categoría sacarificante y ataca el segundo enlace desde los terminales no reductores (es decir, el extremo C4) del segmento recto, lo que da como resultado la división de dos unidades de glucosa a la vez, lo que da lugar al disacárido maltosa. La ruptura del enlace es, por lo tanto, más extensa en las enzimas sacarificantes que en las enzimas licuefactantes. Las cadenas de almidón se cortan literalmente en pequeños pedazos. Finalmente, la Y-amilasa ataca selectivamente el último enlace en los terminales no reductores y puede actuar sobre los enlaces a-1,4- y a-1,6-glicosídicos a una tasa relativa de 1:20, lo que da como resultado la división de unidades simples de glucosa en la solución. La a-amilasa y la Y-amilasa se pueden usar juntas para convertir el almidón en azúcares simples.
La amilasa también se ha utilizado en la limpieza de superficies duras y telas, como se describe en el número de publicación de patente internacional WO 2007/144856, que incluye agentes de lavado de uso general o "intensos", especialmente detergentes para ropa; agentes de lavado de uso general líquidos, en forma de gel o pasta, especialmente los denominados tipos líquidos de alta resistencia; detergentes líquidos para tejidos finos; agentes para lavar platos a mano o agentes para lavar platos de uso ligero, especialmente los del tipo de alta espuma; agentes lavavajillas a máquina, incluidos los diversos tipos de pastillas, granulares, líquidos y abrillantadores para uso doméstico e institucional; agentes líquidos de limpieza y desinfección, incluidos los tipos de lavado de manos antibacteriano, barras de lavandería, enjuagues bucales, limpiadores de dentaduras postizas, champús para automóviles o alfombras, limpiadores de baños; champús para el cabello y enjuagues para el cabello; geles de ducha y baños de espuma y limpiadores de metales; así como agentes auxiliares de limpieza tales como aditivos blanqueadores y de tipo barra quitamanchas (“stain-stick”) o pretratamiento.
Las amilasas son una de las principales enzimas utilizadas en la industria. Las amilasas tienen una aplicación potencial en un amplio número de procesos industriales, tales como las industrias alimentaria, de fermentación y farmacéutica. Aunque las a-amilasas se pueden obtener de plantas, animales y microorganismos, las enzimas de fuentes fúngicas y bacterianas han dominado las aplicaciones en la industria, incluidos los microorganismos de Bacillus spp. y Aspergillus spp., produciéndose la mayoría de las amilasas comerciales a partir de fuentes bacterianas tales como Bacillus licheniformis, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus subtilis, o Bacillus estearothermophilus.
Las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento pueden formularse en forma de líquido, gel, polvo, pasta, ungüento, loción, suspensión, bálsamo, emulsión o microemulsión, y pueden suministrarse al tejido pruriginoso con o sin irritación e inflamación en forma de líquido, gel, hidrogel, espuma, pulverización, apósito, malla, vendaje o película, pudiendo contener estos últimos polímeros formadores de película, o un sustrato no degradable, tal como un apósito, vendaje, cinta adhesiva o material espumado. Las composiciones enzimáticas contra el prurito pueden incluir uno o más portadores farmacéutica o cosméticamente aceptables que sean compatibles con la composición de desbridamiento enzimático. Los ejemplos de portadores farmacéutica o cosméticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina normal (solución salina isotónica), solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS), solución salina tamponada con fosfato (PBS), soluciones salinas que contienen cloruro de calcio añadido, solución de Ringer, soluciones tampón de Good, glicerina, propilenglicol, etanol, isopropanol, butano-1,3-diol, poli(alquilenglicoles) líquidos (p. ej., poli(etilenglicol), poli(etilenglicol) terminado en éter metílico, poli(etilenglicolbloque:propilenglicol-bloque-etilenglicol)), éteres de polioxietileno y poliéteres de silicona líquidos solubles en agua, o medios insolubles en agua, tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, dimeticona, alcoholes grasos y petrolato. En algunas realizaciones, los excipientes pueden estar presentes en una cantidad que oscila entre 0 y 99,9% en peso basándose en el peso de la composición enzimática contra el prurito.
En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito también puede incluir agentes humectantes, tampones, agentes gelificantes o emulsionantes. Otros excipientes podrían incluir varios tampones a base de agua con un pH de 5,0 a 7,5, tensioactivos, siliconas, copolímeros de poliéter, grasas y aceites vegetales y de plantas, aceites esenciales, alcoholes hidrófilos e hidrófobos, vitaminas, monoglicéridos, ésteres laurato, ésteres miristato, ésteres palmitato y ésteres estearato. En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito puede estar en una forma que incluye, pero no se limita a, líquido, gel, pasta, crema, emulsión, combinaciones de los mismos y similares.
En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito se liofiliza hasta obtener un polvo seco. La composición contra el prurito enzimática liofilizada se puede usar en forma de polvo, o el polvo se puede procesar adicionalmente a soluciones, cremas, lociones, geles, pastas, bálsamos, pulverizaciones, espumas, aerosoles, películas u otras formulaciones.
La adición de emulsionantes tensioactivos para formar emulsiones facilita la compatibilización con disolventes orgánicos. Los ejemplos de disolventes orgánicos útiles incluyen, pero no se limitan a, disolventes no irritantes, tales como disolventes de silicona volátiles y alcanos volátiles para formar emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua, emulsiones inversas, miniemulsiones (nanoemulsiones), microemulsiones y microemulsiones inversas. Los disolventes de silicona volátiles no irritantes incluyen, pero no se limitan a, polidimetilsiloxano de bajo peso molecular, tal como hexametildisiloxano u octametiltrisiloxano; siloxanos cíclicos de bajo peso molecular, tales como hexametilciclotrisiloxano u octametilciclotetrasiloxano; un alcano lineal, ramificado o cíclico, tal como propano, butano e isobutano (aerosoles a presión), pentano, hexano, heptano, octano, isooctano e isómeros de los mismos, productos destilados de petróleo y ciclohexano; clorofluorocarbonos, tales como tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano; fluorocarbonos, tales como tetrafluoroetano, heptafluoropropano, 1,1-difluoroetano, pentafluoropropano, perfluoroheptano, perfluorometilciclohexano; hidrofluoroalcanos, tales como aerosoles de 1,1,1,2,-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, combinaciones de los mismos y similares; y gases volátiles a presión, tales como dióxido de carbono líquido; o una mezcla de los mismos. Como se comprenderá, cuando se almacena a alta presión, el dióxido de carbono puede estar presente en forma de líquido a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el disolvente volátil puede ser hexametildisiloxano, isooctano y mezclas de los mismos. El disolvente volátil puede ser hexametildisiloxano. En algunas realizaciones, los disolventes pueden estar presentes en una cantidad que oscila entre 0% en peso y 99,9% en peso basándose en el peso de la composición enzimática contra el prurito.
Los mejoradores de la viscosidad solubles en agua útiles en el presente documento para su adición a soluciones acuosas de a-amilasa incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma guar, hidroxipropilguar, hidroxipropilmetilguar, carboximetilguar, carboximetilquitosano, goma de algarrobo, carragenina , goma xantana, goma gellan, gel de aloe vera, escleroglucano, esquizofilano, goma arábiga, goma de tamarindo, poli(alcohol vílico), poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol), poli(metil vinil éter), carbómero y sus sales , poli(ácido acrílico) y sus sales, poli(ácido metacrílico) y sus sales, poli(2-acrilamido-2-metilpropanosulfonato de sodio), poliacrilamida, poli(N,N-dimetilacrilamida), poli(N-vinilacetamida), poli(N-vinilformamida), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(glicerilmetacrilato), poli(N-vinilpirrolidona), poli(N-isopropilacrilamida) y poli(N-vinilcaprolactama), estos dos últimos hidratados por debajo de sus Temperaturas de Solución Crítica Inferior, y similares, y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los polímeros solubles que tienen una carga neutra y no son degradables enzimáticamente por la amilasa se pueden usar como mejoradores de la viscosidad. Los ejemplos de tales mejoradores de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol), poli(alcohol vinílico) y poli(N-vinilpirrolidona). Otros mejoradores de la viscosidad útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos neutros que tienen enlaces p entre unidades de monosacárido, tal como en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, así como polisacáridos que incluyen enlaces glicosídicos que no son enlaces a-1 -4, tal como en guar y gellan, y similares. Otros mejoradores más de la viscosidad útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una carga aniónica, tales como Carbómero y sus sales, poli(ácido acrílico) y sus sales, y poli(ácido metacrílico) y sus sales. Tales mejoradores de la viscosidad se pueden emplear en cantidades que oscilan entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50,0 por ciento en peso para la preparación de diversas formas, incluidos geles viscosos o pastas. Los mejoradores de la viscosidad pueden estar presentes en cantidades que oscilan entre 0,1 y 45% en peso, o entre 0,5 y 25% en peso, o entre 1 y 10% en peso.
Los aceites esenciales también se pueden añadir a la formulación en forma de fragancias o agentes aromáticos y/o en forma de agentes antimicrobianos. Los ejemplos de aceites esenciales útiles en las composiciones enzimáticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, timol, mentol, sándalo, alcanfor, cardamomo, canela, jazmín, lavanda, geranio, enebro, mentol, pino, limón, rosa, eucalipto, clavo, naranja, orégano, menta, linalool, menta verde, hierbabuena, limoncillo, bergamota, citronela, ciprés, nuez moscada, abeto, árbol de té, gaulteria (salicilato de metilo), vainilla, combinaciones de los mismos y similares. En algunas realizaciones, los aceites esenciales se pueden seleccionar entre timol, aceite de sándalo, aceite de gaulteria, eucaliptol, aceite de pino y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los aceites esenciales pueden estar presentes en una cantidad que oscila entre 0 y 5% en peso basándose en el peso de la composición enzimática contra el prurito.
La clorofilina se puede utilizar para controlar el olor y proporcionar propiedades antiinflamatorias. En algunas realizaciones, la clorofilina puede estar presente en una cantidad que oscila entre 0 y 5% en peso basándose en el peso de la composición enzimática contra el prurito.
En ciertas realizaciones, la cantidad de componente enzimático no proteolítico en la composición enzimática contra el prurito puede ser de 100% en peso, o al menos 99,5% en peso, o al menos 99% en peso, o al menos 95% en peso, o al menos 90% en peso, o al menos 85% en peso, o al menos 80% en peso. En algunas realizaciones, la cantidad de componente enzimático no proteolítico en la composición enzimática contra el prurito puede ser de hasta 100% en peso, o hasta 99,5% en peso, o hasta 99% en peso, o hasta 95% en peso, o hasta 90% en peso.% en peso, o hasta 85% en peso, o hasta 80% en peso En algunas realizaciones, la cantidad de componente enzimático no proteolítico en la composición enzimática contra el prurito puede ser de al menos 0,001 % en peso, o al menos 0,01% en peso, o al menos 0,05% en peso, o al menos 0,075% en peso, o al menos 0,1% en peso, o al menos 0,15% en peso.
En algunas realizaciones, la cantidad de amilasa en la composición enzimática contra el prurito puede ser de 100% en peso, al menos de 99,5% en peso, al menos de 99% en peso, al menos de 95% en peso, al menos de 90% en peso, al menos de 85% en peso, o al menos 80% en peso En algunas realizaciones, la cantidad de amilasa en el componente enzimático no proteolítico puede ser de 100% en peso, al menos 99,5% en peso, al menos 99% en peso, al menos 95% en peso, al menos 90% en peso, al menos 85% en peso , o al menos 80% en peso, pudiendo ser el resto del componente enzimático no proteolítico (20% en peso o menos, 15% en peso o menos, 10% en peso o menos, 5% en peso o menos, 1% en peso o menos, 0,5% en peso o menos) otras enzimas no proteolíticas. La cantidad de aamilasa puede ser de al menos 10% en peso, al menos 20% en peso, al menos 30% en peso, al menos 40% en peso, al menos 50% en peso, al menos 60% en peso, al menos 70% en peso, al menos 80% en peso, al menos 90% en peso o 100% en peso del contenido de amilasa. Las enzimas no proteolíticas y distintas de amilasa útiles en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, enzimas hidrolíticas, líticas y oxidativas/reductoras seleccionadas del grupo que consiste en lipasas, hialuronidasas, condroitinasas, heparanasas, heparinasas, peroxidasas, xilanasas, nucleasas, fosfolipasas, esterasas, fosfatasas, isoamilasas, maltasas, glicosilasas, galactosidasas, cutinasas, lactasas, inulasas, pectinasas, mananasas, glucosidasas, invertasas, pectato liasas, reductasas, oxidasas, fenoloxidasas, lipoxigenasas, ligninasas, pululanasas, tananasas, pentosanasas, glucanasas, arabinosidasas, sulfatasas, celulasas, hemicelulasas, lacasas, mezclas de las mismas y similares.
La composición enzimática contra el prurito puede incluir un medio acuoso. En algunas realizaciones, los medios acuosos pueden tener un pH en el rango de 4,5 a 8,0 o de 5,5 a 7,5. En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito puede tener una osmolaridad de 10-340 mOsm/kg. Cuando la composición contra el prurito es una solución o gel de base acuosa, se puede añadir un polímero soluble en agua para aumentar la viscosidad de la solución y prolongar el tiempo de residencia de la composición enzimática contra el prurito sobre la superficie de la piel pruriginosa.
En algunas realizaciones, la composición enzimática contra el prurito comprende un potenciador de la penetración para potenciar el suministro transdérmico de las soluciones, geles, cremas, lociones, pastas, bálsamos, aerosoles y pulverizaciones descritos en el presente documento. Los potenciadores de la penetración útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos tales como ácidos saturados C6-C18 lineales y ramificados, ácidos insaturados, tales como C14 a C22, ácido oleico, ácido cis-9-octadecenoico, ácido linoleico, ácido linolénico, alcoholes grasos, tales como terpenos C8-C18 saturados, tales como d-limoneno, a-pineno, 3-careno, mentona, fenchona, pulegona, piperitona, eucaliptol, aceite de quenopodio, carvona, mentol, a-terpineol, terpinen-4-ol, carveol, óxido de limoneno, óxido de pineno , óxido de ciclopentano, triacetina, óxido de ciclohexano, ascaridol, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptano, 1,8-cineol, monoéteres de glicerol, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, isoestearato de isoestearilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolato de isopropilo, pirrolidonas, tales como N-metil-2-pirrolidona, 1 -etil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, ácido 2-pirrolidono-5-carboxílico, N-hexil-2-pirrolidona, N-lauril-2-pirrolidona, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, 4-descicloxazolidin-2-ona, N-dodecilcaprolactama y 1-metil-3-dodecil-2-pirrolidona, N-n-butil-N-ndodecilacetamida, N,N-di-n-dodecilacetamida, N-cicloheptil-N-n-dodecilacetamida y N,N-di-n-propildodecanamida, urea, 1-dodecilurea, 1,3-didodecilurea, 1,3-difenilurea, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, tetradecilmetilsulfóxido, ciclodextrinas y combinaciones de los mismos. También los potenciadores de la penetración efectivos incluyen 1-alquil-2-piperidinonas, 1-alquil-2-azacicloheptanonas, tales como 1-dodeciazacicloheptan-2-ona, 1,2,3-alcanotrioles, tales como 1,2,3-nonanotriol, 1,2-alcanodioles, n-,2-(1-alquil)-2-metil-1,3-dioxolanos, oxazolidinonas, tales como 4-deciloxazolidin-2-ona, N,N-dimetilalcanamidas, alcanoatos de 1,2-dihidroxipropilo, tales como decanoato de 1,2-dihidroxipropilo, octanoato de 1,2-dihidroxipropilo, desoxicolato de sodio, frans-3-alquen-1-oles, c/'s-3-alquen-1-oles, frans-hidroxiprolin-N-alcanamido-C-etilamida, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los potenciadores de la penetración pueden incluir ésteres hidrófobos, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o combinaciones de los mismos.
Debido a la posibilidad de infección en tejido dañado e irritado, las composiciones enzimáticas contra el prurito pueden incluir un agente biológico en una cantidad suficiente para obstaculizar o erradicar los microorganismos. Tales agentes biológicos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, antisépticos, agentes antiinfecciosos, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirales, agentes antiprotozoarios, agentes esporicidas y agentes antiparasitarios. El agente biológico es biodegradable y no citotóxico para las células humanas y animales. Los agentes biocidas útiles incluyen, pero no se limitan a, biguanidas, tales como poli(hidrocloruro de hexametileno biguanida) (PHMB), un polímero de biguanida catiónico sintético de bajo peso molecular, clorhexidina y sus sales, tales como digluconato de clorhexidina (CHG), y alexidina y sus sales, donde las dos últimas son bis(biguanidas).
La biguanida puede incluir PHMB debido a su alta actividad biocida contra microorganismos, combinada con su biodegradación y baja citotoxicidad. La PHMB es principalmente activo contra bacterias Gram negativas y Gram positivas, hongos y virus. A diferencia de los antibióticos, que se consideran fármacos regulados, a los que se puede producir resistencia bacteriana, tal resistencia no se produce con PHMB. En general, un agente antimicrobiano se define en el presente documento como una sustancia que destruye microorganismos o inhibe su crecimiento o replicación, mientras que un agente antiinfeccioso se define como una sustancia que contrarresta la infección destruyendo agentes infecciosos, tales como microorganismos, o impidiendo que se propaguen. A menudo, los dos términos se usan indistintamente. Como se emplea en el presente documento, el PHMB se considera un agente antimicrobiano.
En algunas realizaciones, la composición contra el prurito enzimática es una composición contra el prurito enzimática acuosa. Las composiciones enzimáticas contra el prurito acuosas descritas en el presente documento pueden incluir PHMB biocida a una concentración que oscila entre 0,01% en peso (100 ppm) y 1% en peso (10.000 ppm), o entre 0,05% en peso (500 ppm) y 0,5% en peso (5.000 ppm), o que oscila entre 0,1% en peso (1.000 ppm) y 0,15% en peso (1.500 ppm) basándose en el peso total de la composición enzimática contra el prurito. La clorhexidina y sus sales se pueden añadir a las composiciones antimicrobianas a concentraciones que oscilan entre 10 ppm (0,001% en peso) y 20.000 ppm (2,0% en peso), mientras que la alexidina y sus sales se pueden usar a concentraciones que oscilan entre 10 ppm (0,001% en peso) y 350 ppm (0,035% en peso), estando ambos porcentajes basados en el peso total de las composiciones enzimáticas contra el prurito.
La dosificación a la que se administran las composiciones terapéuticas de amilasa a la piel pruriginosa depende de la fuente de la amilasa, la actividad (es decir, el número de unidades implicadas), el tamaño del tejido irritado, la edad del paciente y la incidencia de infección. La cantidad de amilasa terapéutica que se puede administrar hasta dos veces al día puede variar desde la aplicación de un polvo (al 100% en peso) hasta una solución diluida (alrededor del 0,001% en peso). En algunas realizaciones, la actividad de la amilasa puede oscilar entre 250 Unidades y 250.000 Unidades por gramo de enzima en 1 gramo de composición enzimática contra el prurito. En casos clínicos de prurito, la aplicación puede ser realizada por personal médico capacitado. El método de la amilasa para mejorar el prurito se puede realizar combinado con otros métodos conocidos para desensibilizar la piel frente a la picazón o para reducir la inflamación.
La composición enzimática contra el prurito se puede aplicar tópicamente al tejido irritado según sea necesario para reducir el prurito y, si están presentes, la irritación y la inflamación. Por ejemplo, la composición enzimática contra el prurito puede estar en contacto con el tejido irritado o inflamado durante aproximadamente 1 a 48 horas, 1 a 24 horas, 1 a 12 horas, 1 a 8 horas, 1 a 4 horas o 1 a 2 horas o de 1 a 60 minutos a 1 a 5 minutos antes de retirarla. Un método para aliviar el prurito puede incluir la aplicación periódica de la composición enzimática contra el prurito (p. ej., cada hora, cada 2 horas, cada 3 horas, cada 4 horas, cada 6 horas, cada 8 horas, etc.) mientras persiste el prurito. La retirada de la composición enzimática contra el prurito se realiza preferiblemente frotando o aclarando con solución salina o agua. Estas etapas se pueden repetir según sea necesario. Se puede tratar una amplia variedad de zonas de la piel con prurito con la composición enzimática contra el prurito descrita en el presente documento, incluidas las zonas circundantes de heridas por quemadura de espesor total y parcial, úlceras diabéticas, lesiones ulcerosas, principalmente úlceras por presión (decúbito), úlceras venosas, úlceras tróficas, heridas quirúrgicas tales como amputaciones, incisiones, heridas traumáticas y piógenas, heridas de injertos de piel del donante y del receptor, abrasiones dermatológicas, eczema, erupciones cutáneas, piel seca, granos, dermatitis de contacto, psoriasis, rosácea, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, acné, quistes, ampollas, heridas por radiación, irritantes químicos y biológicos, quemaduras solares y congelación.
De manera similar, un kit descrito en el presente documento puede incluir instrucciones para aplicar la composición enzimática contra el prurito periódicamente (p. ej., cada hora, cada 2 horas, cada 3 horas, cada 4 horas, cada 6 horas, cada 8 horas, etc.) mientras persista el prurito. Las instrucciones pueden incluir retirar o enjuagar la composición enzimática contra el prurito (p. ej., limpiando o enjuagando) un período de tiempo establecido después de la aplicación de la composición enzimática contra el prurito.
Como se emplea en el presente documento, las enzimas proteolíticas rompen (escinden, digieren) las moléculas poliméricas similares a cadenas largas de las proteínas en fragmentos más cortos de péptidos y, eventualmente, en sus componentes básicos de aminoácidos.
Como se emplea en el presente documento, un enlace covalente que se forma entre una molécula de carbohidrato y otra molécula, particularmente entre dos radicales de monosacáridos, es un enlace glicosídico o unión glicosidica.
Como se emplea en el presente documento, las uniones a-1,4-glicosídicas son enlaces que normalmente se forman entre el carbono 1 de un azúcar y el carbono 4 de otro radical de azúcar en un polisacárido. Se forma un enlace a-glicosídico cuando el grupo -OH del carbono-1 está por debajo del plano del anillo de glucosa. Por otro lado, se forma un enlace pglicosídico cuando está por encima del plano. Por ejemplo, la celulosa está formada por moléculas de glucosa unidas por enlaces glicosídicos p 1-4, mientras que el almidón está compuesto por enlaces glicosídicos a 1-4.
Como se emplea en el presente documento, a-amilasa incluye a-amilasas naturales así como a-amilasas recombinantes, en donde a-amilasa recombinante significa una a-amilasa en la que la secuencia de ADN que codifica la a-amilasa natural se modifica para producir una secuencia de ADN mutante que codifica la sustitución, inserción o eliminación de uno o más aminoácidos en la secuencia de a-amilasa en comparación con la a-amilasa natural.
Como se emplea en el presente documento, una "isoenzima" es una forma químicamente distinta de una enzima que realiza la misma función bioquímica.
Como emplea en el presente documento, la cantidad de enzima utilizada se expresa en porcentaje en peso y su actividad se proporciona en Unidades de actividad por gramo, donde una "Unidad" se define como la cantidad de enzima que cataliza la conversión de 1 micromol de sustrato por minuto.
Como se emplea en el presente documento, el término "amilolítico" se caracteriza, o es apto para, la digestión enzimática del almidón a dextrinas y azúcares.
Como emplea en el presente documento, el término "lipolítico" se refiere a la hidrólisis de lípidos, particularmente la hidrólisis de triglicéridos a glicerol y tres ácidos grasos.
Como emplea en el presente documento, el término "agente queratolítico" se refiere a un material que provoca el ablandamiento y el desprendimiento de la capa exterior de la piel.
Como emplea en el presente documento, "tensioactivo" tiene su significado convencional e incluye agentes de emulsión, emulsionantes, detergentes y agentes tensioactivos.
Como emplea en el presente documento, "microemulsión" tiene su significado convencional e incluye mezclas termodinámicamente estables de aceite, agua (y/o compuesto hidrófilo) y tensioactivo. Las microemulsiones incluyen tres tipos básicos: directas (aceite disperso en agua, o/w), inversas (agua dispersa en aceite, w/o) y bicontinuas. Las microemulsiones son ópticamente claras porque las micelas dispersas tienen un diámetro menor que la longitud de onda de la luz visible (p. ej., menos de 380 nanómetros, menos de 200 nanómetros o menos de 100 nanómetros) de diámetro. En ausencia de opacificantes, las microemulsiones son líquidos isotrópicos ópticamente transparentes.
Como emplea en el presente documento, "microemulsión inversa" tiene su significado convencional e incluye una microemulsión que comprende una fase hidrófila suspendida en una fase oleosa continua. Una microemulsión inversa puede incluir gotitas de una fase hidrófila (p. ej., agua, alcohol o una mezcla de ambos) estabilizada en una fase oleosa mediante un tensioactivo de emulsión inversa. En tales casos, se puede solubilizar en las gotitas un agente activo hidrófilo. Sin embargo, en otros casos, la microemulsión inversa puede estar libre de agua y/o alcohol, y el agente activo hidrófilo puede solubilizarse directamente en la fase oleosa mediante el tensioactivo de emulsión inversa.
Como emplea en el presente documento, "hidrófilo" tiene su significado convencional e incluye compuestos que tienen afinidad por el agua y pueden ser iónicos o neutros o tener grupos polares en su estructura que atraen el agua. Por ejemplo, los compuestos hidrófilos pueden ser miscibles, hinchables o solubles en agua.
Como emplea en el presente documento, las composiciones "acuosas" se refieren a un espectro de soluciones a base de agua que incluyen, pero no se limitan a, soluciones homogéneas en agua con componentes solubilizados, soluciones emulsionadas en agua estabilizadas por tensioactivos o polímeros hidrófilos, y soluciones en agua homogéneas o emulsionadas viscosas o gelificadas.
Como emplea en el presente documento, una enzima es "soluble" o "solubilizada" si la cantidad de enzima presente en el sistema solvente se disuelve en el sistema solvente sin que la enzima forme un precipitado o partículas de gel hinchadas visibles en solución.
Como se emplea en el presente documento, "que no produce escozor" significa que la formulación no provoca un dolor agudo, irritante, ardiente o punzante como resultado del contacto con una superficie biológica.
Como emplea en el presente documento, "volátil" tiene su significado convencional, es decir, puede evaporarse rápidamente a temperaturas y presiones normales. Por ejemplo, un solvente es volátil si una gota (0,05 mL) del disolvente se evapora completamente entre 20 y 25°C en 5 minutos, en 4 minutos, en 3 minutos, en 2 minutos o en 1 minuto o en 30 segundos, o en 15 segundos.
Como emplea en el presente documento, un "agente antimicrobiano" se define como una sustancia que destruye microorganismos o inhibe su crecimiento o replicación, mientras que un "agente antiinfeccioso" se define como una sustancia que contrarresta la infección destruyendo agentes infecciosos, tales como microorganismos, o evitando que se propaguen. A menudo, los dos términos se usan indistintamente. Se consideran antibióticos aquellas sustancias que originalmente fueron producidas por un microorganismo o sintetizadas con propiedades activas que pueden destruir o impedir el crecimiento de otro microorganismo. El término "antibiótico" se usa comúnmente para referirse a casi cualquier fármaco recetado que intente eliminar la infección. Los agentes antimicrobianos no provocan resistencia biocida tal como puede ocurrir con los antibióticos, en donde puede producirse resistencia antibiótica a un fármaco. Los agentes antimicrobianos tienen un amplio espectro de actividad contra bacterias, hongos, virus, protozoos y priones. Los ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen biguanidas, tales como poli(hidrocloruro de hexametileno biguanida) (PHMB), clorhexidina y sus sales, alexidina y sus sales, povidona/yodo, cadexómero yodado, sulfadiazina de plata, plata nanocristalina, plata iónica, miel, agentes blanqueadores diluidos tales como hipoclorito de sodio y ácido hipocloroso, peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos tales como peróxido de benzoílo, alcoholes tales como etanol e isopropanol, anilidas tales como triclocarbán, bisfenoles tales como triclosán, compuestos de cloro y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio y bromuros de alquiltrimetilamonio, así como miconazol, clotrimazol, cetoconazol, fluconazol, cristal violeta, anfotericina B, aceite de árbol de té, combinaciones de los mismos y similares. Las biguanidas, tales como PHMB, son útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento.
Una biguanida polimérica útil en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento es la poli(hexametileno biguanida), disponible comercialmente de Arch Chemicals, Inc., Smyrna, GA bajo la marca registrada Cosmocil™ CQ. Los polímeros de poli(hexametileno biguanida) también se denominan poli(hexametileno biguanida) (PHMB), poli(hexametileno bisbiguanida) (PHMB), poli(hexametileno guanida) (PHMB), poli(aminopropil biguanida) (PAPB), poli[aminopropil bis(biguanida)] (PAPB), polihexanida e hidrocloruro de poli(iminoimidocarbonil)iminohexametileno; sin embargo, PHMB es la abreviatura preferida. La PHMB es un antimicrobiano de amplio espectro y se ha utilizado en soluciones multipropósito para lentes de contacto, soluciones para enjuague de heridas, apósitos para heridas, productos de limpieza perioperatoria, enjuagues bucales, desinfectantes de superficies, desinfectantes de alimentos, aplicaciones veterinarias, conservantes cosméticos, conservantes de papel, desinfectantes de recuperación secundaria de aceite, tratamientos de aguas industriales, y en limpiadores de piscinas. Normalmente se obtiene comercialmente en forma de hidrocloruro en agua. También se pueden añadir otros polímeros antimicrobianos, tales como polyquaternium 1, polyquaternium 6, polyquaternium 10, guar catiónico y derivados hidrosolubles de quitosano.
Como se emplea en el presente documento, "resistencia a los antibióticos" es la capacidad de las bacterias y otros microorganismos para resistir los efectos de un antibiótico al que alguna vez fueron susceptibles.
La composición enzimática contra el prurito descrita en el presente documento puede incluir un monoalquil glicol biocida, éter alquílico de glicerol y monoacil glicerol a una concentración combinada de 0,05% en peso (500 ppm) a 4% en peso (4.000 ppm) o de 0,1% en peso (1.000 ppm) a 1% en peso (10.000 ppm), o de 0,4% en peso (4.000 ppm) a 0,6% en peso (6.000 ppm) basándose en el peso de la composición enzimática contra el prurito. El monoalquil glicol, el alquil éter de glicerol y el monoacil glicerol pueden ser hidrófobos.
Como se emplea en el presente documento, "hidrófobo" se refiere a repeler el agua, ser insoluble o relativamente insoluble en agua y carecer de afinidad por el agua. Los compuestos hidrófobos con sustituyentes hidrófilos, tales como los dioles vecinales, pueden formar emulsiones en agua, con o sin tensioactivo añadido.
Como emplea en el presente documento, "anfótero" se refiere a una mezcla de cargas catiónicas y aniónicas en una molécula o polímero en el que la carga total depende localmente del pH, mientras que "anfolítico" tiene el mismo número de cargas catiónicas y aniónicas en un amplio rango de pH.
Como se emplea en el presente documento, "prurito" se refiere a una intensa sensación de picazón.
Como se emplea en el presente documento, "inflamación" se refiere a una reacción localizada que produce enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor como resultado de una infección, irritación o lesión. La inflamación puede ser externa o interna.
Como se emplea en el presente documento, "irritación" de la piel se refiere a una reacción a un irritante o a la inducción de malestar que da como resultado picazón e inflamación.
Como emplea en el presente documento, una "unidad de enzima" (U) se define generalmente como la cantidad de enzima que produce una cierta cantidad de actividad enzimática, es decir, la cantidad que cataliza la conversión de 1 micromol de sustrato por minuto.
Como se emplea en el presente documento, un "excipiente" es una sustancia generalmente inerte que forma un vehículo, tal como un líquido, fluido o gel, que solubiliza o dispersa una formulación biológica, tal como una enzima.
Los ejemplos de monoalquil glicoles útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,2-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-heptanodiol, 1,2-octanodiol (caprililglicol), 1,2-nonanodiol, 1,2-decanodiol, 1,2-undecanodiol, 1,2-dodecanodiol, 1,2-tridecanodiol, 1,2-tetradecanodiol, 1,2-pentadecanodiol, 1,2-hexadecanodiol, 1,2-heptadecanodiol y 1,2-octadecanodiol. También se pueden añadir glicoles no vecinales para potenciar la actividad biocida. Los glicoles no vecinales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, 2-metil-2,4-pentanodiol, 1,3-butanodiol, dietilenglicol, trietilenglicol y bis(hidroxietil)éter de glicol.
Los ejemplos de alquiléteres de glicerol útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 1-O-heptilglicerol, 1-O-octilglicerol, 1-O-nonilglicerol, 1-O-decilglicerol, 1-O-undecilglicerol , 1-O-dodecilglicerol, 1-O-tridecilglicerol, 1-O-tetradecilglicerol, 1-O-pentadecilglicerol, 1-O-hexadecilglicerol (alcohol quimílico), 1-O-heptadecilglicerol, 1-O-octadecilglicerol (alcohol batílico) , 1-O-octadec-9-enil glicerol (alcohol selachílico), 1-(2-etilhexil)éter de glicerol (también conocido como octoxiglicerina, 2-etilhexil glicerina, 3-(2-etilhexiloxi)propano-1,2-diol y Sensiva® SC 50), 1 -heptiléter de glicerol, 1 -octiléter de glicerol, 1-decil éter de glicerol y 1-dodecil éter de glicerol, 1 -tridecil éter de glicerol, 1 -tetradecil éter de glicerol, 1-pentadecil éter de glicerol, 1 -hexadecil éter de glicerol y 1 -octadecil éter de glicerol.
Los ejemplos de monoacilgliceroles útiles en las composiciones enzimáticas contra el prurito descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 1-O-decanoilglicerol (monocaprina), 1-O-undecanoilglicerol, 1-O-undecenoilglicerol, 1-O-dodecanoilglicerol (monolaurina, también llamado monolaurato de glicerol y Lauricidin®), 1-O-tridecanoilglicerol, 1-O-tetradecanoilglicerol (monomiristina), 1-O-pentadecanoilglicerol, 1-O-hexadecanoilglicerol, 1-O-heptadecanoilglicerol y 1-O-octanoilglicerol (monocaprilina). En general, los gliceroles sustituidos en la posición 1-O son más preferidos que los sustituidos en la posición 2-O o disustituidos en las posiciones 1-O y 2-O.
Las composiciones enzimáticas contra el prurito pueden incluir uno o más tensioactivos adicionales para la limpieza de la superficie de la piel. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos catiónicos, aniónicos, no iónicos, anfóteros y anfolíticos. Los tensioactivos son tensioactivos no iónicos y anfóteros que no escuecen o que son poco irritantes. En algunas realizaciones, el tensioactivo puede estar presente en una cantidad que oscila entre 0 y 10% en peso basándose en el peso de la composición enzimática contra el prurito. Los tensioactivos pueden tener un valor HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) de 18-30 para no distorsionar la estructura catalítica de la amilasa en solución, así como para no obstaculizar la actividad biocida de cualquier agente antimicrobiano añadido, al tiempo que facilita una solución no citotóxica. Los valores altos de HLB representan tensioactivos que son más hidrófilos que aquellos con valores de HLB más bajos.
Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los copolímeros de bloques de óxido de etileno/óxido de propileno de poloxámeros, poloxámeros inversos, poloxaminas y poloxaminas inversas. Se prefieren poloxámeros y poloxaminas, y los poloxámeros son los más preferidos. Los poloxámeros y las poloxaminas están disponibles de BASF Corp. con los respectivos nombres comerciales de Pluronic® y Tetronic®. Los tensioactivos Pluronic adecuados comprenden, pero no se limitan a, Pluronic F38 con un HLB de 31, Pluronic F68 con un HLB de 29, Pluronic 68LF con un HLB de 26, Pluronic F77 con un HLB de 25, Pluronic F87 con un HLB de 24, Pluronic F88 con un HLB de 28, Pluronic F98 con un HLB de 28, Pluronic F108 con un HLB de 27, Pluronic F127 (también conocido como poloxámero 407) con un HLB de 18-23 y Pluronic L35 con un HLB de 19. Un tensioactivo de poloxamina ilustrativo de este tipo es Tetronic 1107 (también conocido como Poloxamine 1107) que tiene un HLB de 24.
Además de los anteriores, se pueden añadir otros tensioactivos neutros, tales como por ejemplo ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, p. ej., éteres de coco, polisorbato, polioxietileno o polioxipropileno de alcanos superiores (C12-C18), polisorbato 20 disponible bajo la marca registrada Tween 20, polioxietilen (23) lauril éter disponible bajo la marca registrada Brij 35, estearato de polioxietileno (40) disponible bajo la marca registrada Myrj 52, y estearato de polioxietilen (25) propilenglicol disponible bajo la marca registrada Atlas G 2612, todos disponibles de Akzo Nobel, Chicago, IL. Otros tensioactivos neutros incluyen productos etoxilados de nonilfenol tales como productos etoxilados de nonilfenol, Triton X-100, tensioactivos Brij de éteres grasos de polioxietileno de origen vegetal, éteres de polioxietileno, Tween 80, decil glucósido y lauril glucósido.
Los tensioactivos anfóteros adecuados para su uso en composiciones antimicrobianas incluyen materiales del tipo ofrecido comercialmente bajo la marca comercial Miranol (Rhodia). Otra clase útil de tensioactivos anfóteros está ilustrada por betaínas, que incluyen cocoamidopropil betaína, undecilenamidoalquilbetaína y lauramidoalquilbetaína y cocoanfoacetato de sodio. Los tensioactivos anfóteros son muy suaves y tienen excelentes propiedades dermatológicas, lo que los hace especialmente adecuados para su uso en aplicaciones de cuidado personal, especialmente en el tratamiento del prurito y la irritación.
Los tensioactivos de emulsión inversa adecuados incluyen bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (Aerosol AOT, también llamado AOT, docusato de sodio, DSS, Aerosol OT y 1,4-bis(2-etilhexoxi)-1,4-dioxobutano-2-sulfonato de sodio), bis(tridecil)sulfosuccinato de sodio, sales bis(dialquil)sulfosuccinato, copolímeros de polidimetilsiloxano y polietileno/óxido de polipropileno, polioxipropileno (12) dimeticona, cetil PEG/PPG-10/1 dimeticona, laurato de hexilo y poligliceril-4-isoestearato, PEG-10 dimeticona, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de polioxietilensorbitán, polioxietilen octil fenil éter, polioxietilen 10 cetil éter, polioxietilen 20 cetil éter, polietilenglicol terc-octilfenil éter, di(2-etilhexil)fosfato de sodio, di(oleil)fosfato de sodio, di(tridecil)fosfato de sodio, dodecilbencenosulfonato de sodio, 3-dodecilaminopropanosulfonato de sodio, 3-dodecilaminopropionato de sodio, N-2-hidroxidodecil-N-metiltaurato de sodio, lecitina, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, 2-etilhexilglicerina, caprilil glicol, dioles vecinales hidrófobos de cadena larga de monoalquil glicoles, monoalquil gliceroles o monoacil gliceroles, derivados de aceite de ricino polioxilado, aceite de ricino hidrogenado con polietilenglicol, dodecil éter de tetraetilenglicol, oleato de potasio, oleato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, bromuros de alquiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, bromuro de didodecildimetilamonio, bromuro de trioctilmetilamonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de cetildimetiletilamonio y similares, con o sin alcanoles añadidos tales como isopropanol, 1-butanol y 1-hexanol, y combinaciones de los mismos. Los tensioactivos de emulsión inversa pueden ser sales dialquilsulfosuccinato, tales como bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio.
La composición enzimática contra el prurito puede incluir dialquilsulfosuccinatos, tales como bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (AOT). Se ha demostrado que los dialquilsulfosuccinatos tienen propiedades antibacterianas, antifúngicas y antivirales (Patentes de EE.UU. Números 4.717.737, 4.719.235 y 4.885.310). Cabría esperar que este efecto potenciara las propiedades antimicrobianas y antiinfecciosas de las composiciones de microemulsión inversa descritas en el presente documento.
Las composiciones enzimáticas contra el prurito también pueden contener clorofilina y sus derivados solubles en agua para reducir la inflamación local, promover la cicatrización de heridas y controlar el olor, si estuviera presente (Patente de EE.UU Núm. 2.917.433).
Si se requiere la reducción del dolor durante el tratamiento del tejido pruriginoso, que puede implicar irritación e inflamación, la composición enzimática contra el prurito puede comprender adicionalmente agentes analgésicos, agentes anestésicos y agentes para el dolor neuropático, tales como lidocaína, capsaicina, loción de calamina, benzocaína, tetracaína, prilocaína, bupivacaína, levobupivacaína, procaína, carbocaína, etidocaína, mepivacaína, nortripileno, amitriptilina, pregabalina, diclofenaco, fentanilo, gabapentina, opioides, ketoconazol, agentes antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, antagonistas de leucotrienos, combinaciones de los mismos y similares.
La composición enzimática contra el prurito puede comprender adicionalmente un agente quelante a una concentración de 0% en peso a 1% en peso. Por ejemplo, el agente quelante puede estar presente en una cantidad de al menos 0,01% en peso, o al menos 0,03% en peso, o al menos 0,05% en peso, o al menos 0,1% en peso, o al menos 0,50% en peso, o al menos 0,75% en peso, o al menos 1,0% en peso. El agente quelante se puede seleccionar del grupo que incluye, pero no se limita a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido nitrilotriacético, ácido nitrilotripropiónico, ácido dietilentriaminopentaacético, ácido 2-hidroxietiletilendiaminotriacético, ácido 1,6-diaminohexametilentetraacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, ácido O,O'-bis(2-aminoetil)etilenglicoltetraacético, ácido 1,3-diaminopropanotetraacético, ácido N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilendiamino-N,N'-diacético, ácido etilendiamino-N,N'-diacético, ácido etilendiamino-N,N'-dipropiónico, ácido trietilentetraaminohexaacético, ácido etilendiamino-N,N'-bis(metilenfosfónico), ácido iminodiacético, ácido monosodio-N-lauril-p-iminodipropiónico (lauriminodipropionato de sodio, Deriphat® 160C), N,N-bis(2-hidroxietil)glicina, ácido 1,3-diamino-2-hidroxipropanotetraacético, ácido 1,2-diaminopropanotetraacético, ácido etilendiaminotetrakis(metilenfosfónico), ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético, bifosfonatos, editronato y sales de los mismos.
Por otra parte, en el presente documento se describe un kit que incluye un recipiente que contiene una composición enzimática contra el prurito según cualquiera de las variaciones descritas en el presente documento, y las instrucciones para usar la composición enzimática contra el prurito para el tratamiento del prurito. Las instrucciones pueden incluir poner en contacto la composición enzimática contra el prurito con una zona de la piel que necesite tratamiento contra el prurito. Las instrucciones pueden incluir la repetición de la etapa de contacto a intervalos regulares. Los intervalos regulares pueden ser al menos una vez al día, o al menos dos veces al día (cada 12 horas), o al menos tres veces al día (cada 8 horas), o según sea necesario. Las instrucciones pueden incluir mezclar y/o diluir la composición enzimática contra el prurito en un disolvente u otro portador líquido. Las instrucciones pueden incluir la eliminación de la composición enzimática contra el prurito mediante frotamiento y enjuague con solvente (p. ej., usando agua jabonosa).
También se describe un método de tratamiento del prurito. El método puede incluir poner en contacto una composición enzimática contra el prurito según cualquiera de las variaciones descritas en el presente documento con una zona de la piel que experimenta prurito, tal como por ejemplo mediante un polvo, líquido, gel, hidrogel, espuma, pasta, crema, pulverización o película. La composición enzimática contra el prurito se puede aplicar a un apósito estéril, tal como gasa, paño, fibra, alginato, hidrocoloide, material compuesto o película. El apósito para heridas puede estar compuesto por componentes naturales o sintéticos, o combinaciones de los mismos. El método también puede incluir permitir que la composición enzimática contra el prurito permanezca sobre la piel durante un período de tiempo determinado (p. ej., 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos o 1 hora). El método puede incluir repetir el paso de contacto a intervalos regulares. Los intervalos regulares pueden ser al menos una vez al día, o al menos dos veces al día (cada 12 horas), o al menos tres veces al día (cada 8 horas). El método también puede incluir la eliminación de la composición enzimática contra el prurito de la zona de la piel.
Un objeto de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar amilasa para el tratamiento del tejido pruriginoso en seres humanos y animales.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar amilasa para el tratamiento de tejido irritado o inflamado como resultado de rascar o frotar el tejido pruriginoso.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es tratar el prurito y la irritación e inflamación concomitantes de la piel que comprende la etapas de administrar una cantidad eficaz de enzima a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar enzimas hidrolíticas de carbohidratos para el tratamiento del prurito enzimático basadas en la familia de las amilasas, seleccionadas de combinaciones de a-amilasa, con p-amilasa y Y-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tratamiento enzimático contra el prurito basado en amilasa, en donde la cantidad de amilasa en una composición enzimática contra el prurito capaz de reducir o eliminar el picor puede ser de 100% en peso, al menos de 99,5% en peso, al menos 99% en peso, al menos 95% en peso, al menos 90% en peso, al menos 85% en peso, o al menos 80% en peso de una amilasa, que contiene preferiblemente al menos 10% en peso de a-amilasa, siendo 20% en peso o menos otras enzimas distintas de amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tratamiento enzimático del prurito en donde las familias de enzimas de escisión hidrolítica distintas de las amilasas incluyen 20% en peso o menos de proteasas, condroitinasas, hialuronidasas, lipasas, glucosidasas, heparanasas, dermatanasas, pululanasas, N-acetilglucosaminidasa, lactasas, fosfolipasas, transglicosilasas, esterasas, tioéster hidroliasas, sulfatasas, escarasas, nucleasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, mananasas, manosidasas, isoamilasas, liasas, inulinasas, queratinasas, tanasas, pentosanasas, glucanasas, arabinosidasas, pectinasas, celulasas, quitinasas, xilanasas, cutinasas, pectatoliasas, hemicelulasas, combinaciones de las mismas y similares.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar el tratamiento enzimático contra el prurito en donde las familias de enzimas distintas de las amilasas incluyen 20% en peso o menos de oxidasas, peroxidasas, glucosa oxidasas, catalasas, oxidorreductasas, fenoloxidasas, lacasas, lipooxigenasas, isomerasas y ligninasas.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tratamiento enzimático contra el prurito basado en a-amilasa, en donde la a-amilasa se administra en forma de polvo, gel, pasta, líquido, ungüento, bálsamo, crema, espuma o pulverización.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tratamiento enzimático contra el prurito basado en a-amilasa, en donde la a-amilasa se administra sobre o en un vendaje, malla, película, espuma, recubrimiento o apósito de origen natural o sintético.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tratamiento enzimático del prurito basado en a-amilasa que se administra tópicamente.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tratamiento enzimático del prurito basado en a-amilasa, en donde la a-amilasa se aplica en un medio hidrófilo o acuoso.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es reducir la irritación y la inflamación resultantes del prurito mediante el tratamiento con a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos aquí es mejorar el prurito por tratamiento con aamilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar una fragancia agradable a las composiciones enzimáticas contra el prurito.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es añadir clorofilina a un tratamiento enzimático del prurito basado en a-amilasa para reducir la inflamación local, promover la curación y controlar el olor.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un apósito para el tratamiento del prurito con amilasa compuesto por gasa, paño, malla, fibra, espuma, fibra natural o sintética, malla, hidrocoloide, alginato, hidrogel, película semipermeable, película permeable o un polímero natural o sintético.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar formulaciones conservadas de a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar composiciones enzimáticas contra el prurito de a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar composiciones enzimáticas contra el prurito de a-amilasa que reduzcan o eliminen las bacterias Gram positivas y Gram negativas.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar composiciones enzimáticas contra el prurito de a-amilasa que reduzcan o eliminen la levadura.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar composiciones enzimáticas contra el prurito de a-amilasa basadas en composiciones poliméricas que contienen biguanida.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar composiciones enzimáticas contra el prurito que incorporen aceites esenciales antimicrobianos a las composiciones de a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tensioactivo capaz de limpiar la superficie de un tejido para el tratamiento del prurito con a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar para el tratamiento contra prurito basado en a-amilasa, un polímero hidrófilo capaz de aumentar la viscosidad o provocar la gelificación de la formulación para aumentar el tiempo de residencia en el tejido afectado.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar el suministro de a-amilasa desde un disolvente volátil hidrófobo al tejido pruriginoso.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un tensioactivo capaz de solubilizar la a-amilasa en un disolvente volátil hidrófobo.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar un disolvente volátil hidrófobo que no produzca escozor en el tejido pruriginoso.
Otro objeto es formar una microemulsión inversa mediante la combinación de un tensioactivo con agua y un disolvente no polar para solubilizar la a-amilasa.
Un objeto adicional de las composiciones, kits y métodos descritos en el presente documento es proporcionar una formulación de amilasa para el tratamiento del prurito y su tejido irritado e inflamado concomitante que también tiene propiedades antimicrobianas.
Ejemplos
En esta invención se utilizan los siguientes ingredientes y sus abreviaturas:
Enzimas
a-Amilasa Núm. 1, páncreas porcino, 30 U/mg, Sigma Aldrich, A3176-500KU, lote SLBF3831V.
a-amilasa Núm. 2, páncreas porcino (contiene 0,2% de proteasa), 230 U/mg, Lee BioSolutions, lote M60404. a-amilasa Núm. 3, páncreas porcino (contiene 0,05% de proteasa), 210 U/mg, Lee BioSolutions, lote P70442. a-Amilasa Núm. 4, saliva humana, 117,5 U/mg, Sigma Aldrich, lote SLBB8953V.
a-amilasa Núm. 5, Bacillus licheniformis, 500-1500 U/mg, Sigma Aldrich, lote SLBG8595V.
a-amilasa Núm. 6, Bacillus subtilis spp., polvo, 7278 U/mg, Dyadic International, lote ADY4001.
a-amilasa Núm. 7, Bacillus subtilis spp., solución, 1269 U/mg, Dyadic International, lote ASP3001.
p-amilasa, cebada, 41,6 U/mg, Sigma Aldrich, lote SLBC2932V.
Y-amilasa Núm. 1, Aspergillus niger, 129,2 U/mg, Sigma Aldrich, lote BCBD1453V.
Y-amilasa Núm. 2, Rhizopus spp., MyBiosource Inc., lote 22200303.
Colagenasa, Tipo I, Clostridium histolyticum, 125 U/mg, Sigma Aldrich, C0130-100UG, lote SLBH5757V.
Lipasa, páncreas porcino (contiene <0,05% de proteasa), 360 U/mg, Lee BioSolutions, 400-10, lote R24160. Otros ingredientes
AC, composición antimicrobiana, agua, 95,5% en peso, PHMB 0,1% en peso, EDTA 0,065% en peso, P4072% en peso, HPMC, 2% en peso, s C50, 0,3% en peso, SC10, 0,1% en peso, pH 5,5.
AOT: Aerosol AOT, bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio, Fisher Scientific, lote 112760.
CHG, gluconato de clorhexidina, Spectrum Chemicals, lote ZQ1023.
Clorofilina, Sigma, MKBQ6480V.
Colágeno, tipo I, cola de rata, Corning Inc., 354236, lote 3298599.
DC 193, PEG-12 Dimeticona, Dow Corning, lote 0002250697.
Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, DPBS, Sigma Aldrich, D8537, lote RNBC1143.
EDTA, sales di-, tri-sódicas de ácido etilendiaminotetraacético, Spectrum Chemicals, lotes 1AE0430, YL0044. Glicerina: Quality Choice, lote 519675.
HMDS: Hexametildisiloxano, Gelest Lote 2A-17635.
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Amerchol Corp., lote WF15012N01.
Aceite mineral, CVS, lote 5BF0201.
PHMB, poli(hidrocloruro de hexametileno biguanida), Cosmocil™ CQ, Arch Chemical, lote 11RC116995.
P407, Poloxamer 407, Pluronic F127, Spectrum Chemicals, lote 1AD0265.
PEG 400, Polietilenglicol, 400 Mn, Sigma Aldrich, lote MKBD2642V.
Petrolato: vaselina, lote 02011HU00.
Polímero JR-30M, Amerchol, lote XL2850GRXA.
SC10, Sensiva® SC 10, 1,2-dihidroxioctano), Schülke & Mayr, lote 1178933.
SC50, Sensiva® SC 50, 1 -(2-Etilhexil)éter) de glicerol Schülke & Mayr, lote 1179743.
Hidróxido de sodio, NaOH al 50% Puritan, UN1824, lote 011043.
Urea, Sigma Aldrich, lote SLBF4607V.
Agua, Desionizada, ajustada a pH 7.
Digestión de gel de colágeno
Las proteasas se han implicado en el tratamiento de trastornos de la piel. Con el fin de determinar si la a-amilasa contenía una proteasa, que es capaz de escindir un gel de colágeno (es decir, un gel a base de proteínas), se estudió la digestión del gel de colágeno por reología en condiciones de frecuencia variada utilizando a-amilasa y colagenasa como posibles enzimas de digestión. Si la a-amilasa no tuviera digestión del gel de colágeno, su actividad antipruriginosa no se basaría en ninguna contaminación por proteasa, y no por hidrólisis de los enlaces peptídicos de las cadenas de polímeros de colágeno como ocurre con la colagenasa.
Los geles de colágeno se prepararon a 2,0 mg/mL usando colágeno tipo I. Los geles se prepararon mezclando 500 pL de colágeno (~4,1 mg/mL), 500 pL de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS sin calcio ni magnesio) y 10 pL de NaOH 1 N (diluido a partir de NaOH al 50% Puritan). Se formaron hidrogeles de colágeno sólidos después de 30 min en una incubadora a 37°C. Los geles se incubaron a 37°C durante 24 horas con las siguientes enzimas:
2 mg (250 U) de colagenasa
8 mg (250 U) de a-amilasa Núm. 1
Las pruebas reológicas se realizaron en un reómetro Anton Paar MCR 302 utilizando una placa paralela de 25 mm (para geles sólidos) y un cono y placa de 25 mm (para geles completamente licuados, es decir, gel de colágeno tratado con colagenasa). Todos los barridos de frecuencia se realizaron a 37°C y 1% de deformación (región viscoelástica lineal determinada por un barrido de amplitud de deformación). Los datos se muestran en la Figura 1, para los módulos de almacenamiento y pérdida frente a la frecuencia, y en la Figura 2, para los módulos complejos para gel de colágeno no tratado, para gel de colágeno tratado con amilasa y gel de colágeno tratado con colagenasa.
En la Figura 1, se presentan los módulos de almacenamiento (G') y pérdida (G") frente a la frecuencia para controles de gel de colágeno no tratados, geles de colágeno tratados con 250 U de colagenasa y geles de colágeno tratados con 250 U de a-amilasa Núm. 1. El módulo de almacenamiento representa la naturaleza sólida y el módulo de pérdida representa la naturaleza líquida del gel de colágeno viscoelástico. No hay una diferencia significativa entre los módulos de almacenamiento y pérdida entre el gel de colágeno no tratado y el gel tratado con a-amilasa, lo que demuestra que no hay digestión de gel de colágeno (proteína) por a-amilasa. La proteasa colagenasa licuó completamente el gel de colágeno, lo que se demuestra por los módulos de almacenamiento y pérdida significativamente más bajos.
En la Figura 2, se representa el módulo complejo (G*) frente a la frecuencia para los controles de gel de colágeno no tratados, los geles de colágeno tratados con 250 U de colagenasa y los geles de colágeno tratados con 250 U de amilasa Núm. 1. El módulo complejo explica el módulo de almacenamiento (comportamiento similar a un sólido) y el módulo de pérdida (comportamiento similar a un líquido), que se correlaciona con la rigidez del gel. La a-amilasa Núm.
1 no digiere los geles de colágeno en comparación con el control de gel de colágeno no tratado (sin diferencias estadísticamente significativas en los módulos complejos).
Estas cifras demuestran que la colagenasa, una proteasa, licuó completamente los geles de colágeno en 24 horas, mientras que la a-amilasa, una enzima proteica destacada por la escisión de los polisacáridos con enlaces a, tales como el almidón y el glucógeno, no digirió el gel de colágeno en comparación con el control de gel de colágeno no tratado (sin diferencias estadísticamente significativas en los módulos de almacenamiento, módulos de pérdida o módulos complejos). Se observa que los módulos aumentan con la frecuencia debido a la naturaleza viscoelástica del polímero (colágeno) sometido a prueba. A altas frecuencias, las cadenas de polímero de colágeno no tienen tiempo para relajarse, lo que da como resultado la observación de un comportamiento viscoelástico más rígido. Los datos del gel de colágeno tratado con colagenasa parecen confusos debido a la naturaleza líquida resultante de la digestión del gel de colágeno. La colagenasa degradó completamente y licuó el gel de colágeno, y la solución degradada enzimáticamente resultante tuvo que evaluarse usando geometría de cono y placa. Aunque el gel se licuó por completo, la solución resultante seguía siendo viscoelástica debido a la naturaleza del colágeno y los péptidos que quedaban en la solución.
Los datos reológicos respaldan que la actividad antipruriginosa de la a-amilasa no depende de la contaminación por una proteasa.
Reducción del Prurito
Ejemplo 1. Un hombre septuagenario caucásico aplicó una solución bacteriana de a-amilasa Núm. 6 a su piel dañada por prurito, lo que ocasionó ronchas rojas inflamadas causadas al rascarse. La solución de a-amilasa se ajustó a pH 7 mediante NaOH, a una razón agua/amilasa de 99,66/0,34 en peso, en donde la actividad a-amilasa era de 1 g/25.000 U. La solución se limpió sobre la piel inflamada y pruriginosa que contenía ronchas rojas utilizando un paño no tejido tratado con la formulación enzimática. La solución se dejó sobre la piel durante 10 minutos, sin molestias observables, y se eliminó frotando varias veces con un paño húmedo. El prurito se redujo aproximadamente 15 minutos después de la aplicación inicial y la piel permaneció en un estado menos inflamado durante al menos 12 horas. El proceso se repitió cada 12 horas durante dos días con eliminación del prurito y marcada reducción y eliminación de ronchas rojas.
Ejemplo 2. En otra zona de piel pruriginosa con irritación e inflamación, el hombre mencionado anteriormente utilizó una formulación de amilasa antimicrobiana basada en 25 mg de a-amilasa pancreática porcina Núm. 3 mezclada en 21 g de Composición Antimicrobiana (AC) basada en PHMB, preparada en 4 viales de vidrio que contenían 5,0 mL de amilasa/AC por vial. Durante un período de 48 horas, el contenido de cada uno de los 4 viales se aplicó sobre una tela no tejida cada 12 horas para limpiar la piel con prurito. La picazón disminuyó durante el primer tratamiento y la irritación y la inflamación se redujeron considerablemente después de 48 horas.
Ejemplo 3. Una mujer caucásica de 70 años fue picada por mosquitos durante un período de dos días. La primera zona afectada no se trató y produjo una protuberancia roja que picaba de aproximadamente 0,64 cm de diámetro (un cuarto de pulgada) el día 2. El segundo día, se produjo otra picadura de mosquito, que empezó a picar rápidamente. La segunda picadura fue tan pruriginosa como la primera picadura y se aplicó un polvo de a-amilasa bacteriana Núm.
6 directamente en ambas zonas afectadas (es decir, la primera y la segunda picaduras). La primera zona picada tenía menos enrojecimiento y menos irritación después de 15 minutos de tratamiento, mientras que la segunda zona picada tenía menos enrojecimiento y eliminación del prurito sin que se produjera una protuberancia roja.
Ejemplo 4. Una mujer asiática desarrolló una urticaria pruriginosa sistémica. Se aplicó una solución bacteriana de aamilasa Núm. 6 a la piel. La solución de a-amilasa se ajustó a pH 7 mediante NaOH, a una razón agua/amilasa de 99,66/0,34 en peso, en donde la actividad de a-amilasa era de 1 g/25.000 U. La solución se limpió en su brazo derecho que estaba cubierto de urticaria pruriginosa usando una toalla de papel con la formulación enzimática. La solución se dejó sobre la piel durante 1 hora, sin molestias observables, y se eliminó limpiando varias veces con 3 toallas de papel húmedas. El prurito se redujo significativamente aproximadamente 5 minutos después de la aplicación inicial y duró al menos 4 horas.
Composiciones de amilasa
Ejemplo 5. En la Tabla 1, se prepararon formulaciones de amilasa en agua basadas en a-amilasa de origen animal, humano y bacteriano, p-amilasa de cebada (un cereal) y Y-amilasa de hongos y combinaciones de las mismas.
Tabla 1. Formulaciones acuosas de a-amilasa, p-amilasa y y-amilasa.
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 6. En la Tabla 2 se presentan formulaciones acuosas de a-amilasa con lipasa. Este Ejemplo incluye una combinación de una enzima amilolítica, a-amilasa Núm. 3, y una enzima lipolítica, lipasa, en donde ambas enzimas son de páncreas porcino.
Tabla 2. Formulaciones acuosas de formulaciones de a-amilasa Núm. 3 con lipasa
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 7. En la Tabla 3 se presentan varias formulaciones de a-amilasa Núm. 1 (de páncreas porcino) con el tampón acuoso DPBS, con el polímero neutro hidrófilo de aumento de viscosidad hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y DPBS, con el polímero hidrófilo catiónico Polymer-JR (hidroxietilcelulosa catiónica) en agua, con el agente queratolítico urea en agua, con clorofilina en agua, y con urea y clorofilina en agua.
Tabla 3. Formulaciones acuosas de a-amilasa
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 8. Además del agua y las soluciones tamponadas (Tablas 1 y 3), así como la a-amilasa que se utiliza en forma de polvo, las amilasas se pueden mezclar con varios excipientes, incluidos los hidrocarburos hidrófobos de petrolato y aceite mineral, alcoholes de glicerina que contienen -OH hidrófilos y PEG 400, y el líquido anfífilo PEG-12 Dimeticona (DC 193), un poliéter de silicona. En cada caso, la a-amilasa Núm. 1 (de páncreas porcino) pudo dispersarse en estos excipientes (Tabla 4). Otros excipientes podrían incluir varios tampones a base de agua con un pH de 5,0 a 7,5, tensioactivos, siliconas, copolímeros de poliéter, éteres de polioxietileno, grasas y aceites vegetales y de plantas, aceites esenciales, alcoholes hidrófilos e hidrófobos, vitaminas, monoglicéridos, ésteres laurato, ésteres miristato, ésteres palmitato y ésteres estearato, preferiblemente en formato líquido, de gel, pasta o suspensión.
Tabla 4. Excipientes para a-amilasa
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Ejemplo 9. Debido a la posibilidad de infección en tejido pruriginoso con irritación y/o inflamación, se desea la adición de un agente biológico que obstaculice o erradique los microorganismos. Revisten particular interés dos biguanidas antimicrobianas utilizadas en el cuidado de heridas, poli(hidrocloruro de hexametileno biguanida) (PHMB) y digluconato de clorhexidina (CHG). En la Tabla 5 se comparan tres formulaciones de soluciones acuosas de PHMB con a-amilasa Núm. 6 y CHG con a-amilasa Núm. 6, todas al mismo % en peso de a-amilasa Núm. 6 (de bacterias). Para las soluciones a base de PHMB, las concentraciones estudiadas fueron de 0,50% en peso (500 ppm), 0,10% en peso (1.000 ppm) y 0,15% en peso (1.500 ppm), mientras que la de CHG fue de 2,0% en peso (20.000 ppm). Todas las soluciones fueron compatibles. Mientras que PHMB y CHG se pueden utilizar por su comportamiento biocida, también se pueden utilizar como conservantes de formulaciones de amilasa.
Tabla 5. Formulaciones antimicrobianas de a-amilasa
Figure imgf000018_0003
Ejemplo 10. También se prepararon microemulsiones inversas de a-amilasa basadas en soluciones claras y homogéneas de a-amilasa en agua solubilizadas por el tensioactivo de emulsión inversa bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (AOT, Aerosol AOT) en el disolvente volátil que no produce escozor, hexametildisiloxano (HMDS) (Tabla 6). Después de la evaporación del disolvente, la a-amilasa se puede administrar al tejido pruriginoso sin necesidad de limpiar o frotar y aliviar la aparición de una respuesta de ardor o escozor a menudo asociada con los solventes en la piel.
Las formulaciones se prepararon como sigue: se disolvió a-amilasa Núm. 6 (de bacterias) en agua a una concentración de 0,17% en peso (solución A). Se disolvió AOT en HMDS a una concentración de 50% en peso (solución B). Se mezclaron 40 mg de la solución A con 100 mg de la solución B y la solución turbia se agitó hasta que resultó clara. A esta mezcla se añadieron a continuación 860 mg de HMDS, formando una microemulsión inversa en donde se mantuvo la claridad de la solución.
Tabla 6. Microemulsiones inversas de a-amilasa con AOT en HMDS/agua
Figure imgf000019_0001
Ejemplos específicos
Un primer ejemplo específico se refiere a una composición enzimática contra el prurito para el tratamiento tópico del prurito, que comprende un componente enzimático no proteolítico, en donde el componente enzimático no proteolítico comprende al menos 80% en peso de amilasa, y en donde una razón en peso de enzimas no proteolítica con respecto a enzimas proteolíticas en la composición enzimática contra el prurito es al menos 4:1.
Un segundo ejemplo específico se refiere al primer ejemplo específico en donde la amilasa se selecciona del grupo que consiste en amilasas aisladas de seres humanos, animales, bacterias, plantas, hongos y por recombinación genética.
Un tercer ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde el componente enzimático no proteolítico comprende al menos 10% en peso de a-amilasa.
Un cuarto ejemplo específico se refiere al tercer ejemplo específico, en donde el componente enzimático no proteolítico comprende p-amilasa, Y-amilasa o ambas.
Un quinto ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables.
Un sexto ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde el componente enzimático no proteolítico comprende hasta 20% en peso de otras enzimas hidrolíticas seleccionadas del grupo que consiste en condroitinasas, hialuronidasas, lipasas, glucosidasas, heparanasas, dermatanasas, Pululanasas, N-acetilglucosaminidasa, lactasas, fosfolipasas, transglicosilasas, esterasas, tioéster hidroliasas, sulfatasas, escarasas, nucleasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, mananasas, manosidasas, isoamilasas, liasas, inulinasas, tanasas, pentosanasas, glucanasas, arabinosidasas, pectinasas, celulasas, quitinasas, xilanasas, cutinasas, pectatoliasas, hemicelulasas y combinaciones de las mismas.
Un séptimo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde la amilasa comprende a-amilasa obtenida de al menos una fuente seleccionada del grupo que consiste en páncreas humano, páncreas animal y bacterias.
Un octavo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde el componente enzimático no proteolítico comprende hasta 20% en peso de enzimas seleccionadas entre oxidasas, peroxidasas, glucosa oxidasas, catalasas, oxidorreductasas, fenoloxidasas, lacasas, lipoxigenasas, isomerasas, y ligninasas.
Un noveno ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente al menos una biguanida polimérica en una cantidad de al menos 0,01 por ciento en peso (100 ppm) a 1,0 por ciento en peso (10.000 ppm) basándose en un peso combinado de amilasa y biguanida.
Un décimo ejemplo específico se refiere al noveno ejemplo específico, en donde la biguanida polimérica comprende poli(hexametileno biguanida) o una de sus sales.
Un undécimo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un polímero soluble en agua a una concentración de 0,01% en peso a 50% en peso de la composición, en donde el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma guar, hidroxietilguar, hidroxipropilguar, hidroxipropilmetilguar, carboximetilguar, carboximetilquitosano, goma de algarroba, carragenina, goma xantana, goma gellan, gel de aloe vera, escleroglucano, esquizofilano, goma arábiga, goma de tamarindo, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol), poli(metil vinil éter), Carbómero y sus sales, poli(ácido acrílico) y sus sales, poli(ácido metacrílico) y sus sales, poli(2-acrilamido-2-metilpropanosulfonato) de sodio, poliacrilamida, poli(N,N-dimetilacrilamida), poli(N-vinilacetamida), poli(N-vinilformamida), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de glicerilo), poli(N-vinilpirrolidona), poli(N-isopropilacrilamida) y poli(N-vinilcaprolactama), y combinaciones de los mismos.
Un duodécimo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un agente quelante a una concentración de 0,01% en peso a 1% en peso basándose en el peso total de la composición, en donde dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido nitrilotriacético, ácido nitrilotripropiónico, ácido dietilentriaminopentaacético, ácido 2-hidroxietiletilendiaminotriacético, ácido 1,6-diaminohexametilentetraacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, ácido O,O'-bis(2-aminoetil)etilenglicoltetraacético, acido 1,3-diaminopropanotetraacético, ácido N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilendiamino-N,N'-diacético, ácido etilendiamino-N,N' diacético, ácido etilendiamino-N,N'-dipropiónico, ácido trietilentetraaminohexaacético, ácido etilendiamino-N,N'-bis(metilenfosfónico), ácido iminodiacético, ácido monosodio-N-lauril-p-iminodipropiónico (lauriminodipropionato de sodio, Deriphat® 160C), N,N-bis(2-hidroxietil)glicina, ácido 1,3-diamino-2-hidroxipropanotetraacético, ácido 1,2-diaminopropanotetraacético, ácido etilendiaminotetrakis(metilenfosfónico), ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético, bifosfonatos , editronato, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
Un decimotercer ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un monoalquil glicol seleccionado del grupo que consiste en 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,2-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-heptanodiol, 1,2-octanodiol (caprililglicol), 1,2-nonanodiol, 1,2-decanodiol, 1,2-undecanodiol, 1,2-dodecanodiol, 1,2-tridecanodiol, 1 ,2-tetradecanodiol, 1,2-pentadecanodiol, 1,2-hexadecanodiol, 1,2-heptadecanodiol, 1,2-octadecanodiol, 2-metil-2,4-pentanodiol, 1,3-butanodiol, dietilenglicol, trietilenglicol, bis(hidroxietil)éter de glicol y combinaciones de los mismos.
Un decimocuarto ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un éter alquílico de glicerol seleccionado del grupo que consiste en 1 -O-heptilglicerol, 1 -O-octilglicerol, 1-O-nonilglicerol, 1-O-decilglicerol, 1-O-undecilglicerol, 1-O-dodecilglicerol, 1-O-tridecilglicerol, 1-O-tetradecilglicerol, 1-O-pentadecilglicerol,1-O-hexadecilglicerol (alcohol quimílico), 1-O-heptadecilglicerol, 1-O-octadecilglicerol (alcohol batílico), 1-O-octadec-9-enil glicerol, alcohol selachílico, 1 -(2-etilhexil) éter de glicerol, octoxiglicerina, 2-etilhexil glicerina, 3-(2-etilhexiloxi)propano-1,2-diol, 1-heptil éter de glicerol, 1-octil éter de glicerol, 1-decil éter de glicerol, 1-dodecil éter de glicerol, 1 -tridecil éter de glicerol, 1 -tetradecil éter de glicerol, 1-pentadecil éter de glicerol, 1-hexadecil éter de glicerol, 1 -octadecil éter de glicerol y combinaciones de los mismos.
Un decimoquinto ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente: al menos una biguanida polimérica en una cantidad de al menos 0,05% en peso, un agente quelante a una concentración de 0,01 % en peso a 1 % en peso, y un componente diólico vecinal, que comprende un diol vecinal seleccionado del grupo que consiste en un monoalquil glicol, un monoalquil glicerol y una combinación de los mismos, a una concentración de 0,05% en peso a 4% en peso, en donde los porcentajes de biguanida polimérica, agente quelante y diol vecinal se basan en el peso total de la composición.
Un decimosexto ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en un agente analgésico, un agente anestésico, un agente para el dolor neuropático y mezclas de los mismos.
Un decimoséptimo ejemplo específico se refiere al decimosexto ejemplo específico, en donde el al menos un medicamento se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, capsaicina, loción de calamina, benzocaína, tetracaína, prilocaína, bupivacaína, levobupivacaína, procaína, carbocaína, etidocaína, mepivacaína, nortripileno, amitriptilina, pregabalina, diclofenaco, fentanilo, gabapentina, ketoconazol, opioides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos y mezclas de los mismos.
Un decimoctavo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un polvo, una solución acuosa, una solución líquida orgánica, un fluido de silicona, un gel, un hidrogel, una crema, una película, un látex, un aerosol, una suspensión, una pasta, un bálsamo, un ungüento y una espuma.
Un decimonoveno ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un apósito en donde dicho componente enzimático no proteolítico se adsorbe sobre o en una fibra natural o sintética, malla, gasa, paño, hidrocoloide, alginato, hidrogel, película semipermeable, película permeable o un polímero natural o sintético.
Un vigésimo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende adicionalmente un agente tamponador.
Un vigésimo primer ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde el componente enzimático no proteolítico comprende al menos 20% en peso de a-amilasa y 20% en peso o menos de otras enzimas no proteolíticas no amilasas.
Un vigésimo segundo ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, en donde el componente enzimático no proteolítico está presente en una cantidad de al menos 0,001% en peso basándose en el peso total de la composición.
Un vigésimo tercer ejemplo específico se refiere a cualquiera de los ejemplos específicos anteriores, que comprende una microemulsión inversa que comprende a-amilasa solubilizada por un tensioactivo de emulsión inversa hidrófobo en un disolvente hidrófobo, volátil, que no produce escozor, en donde dicho disolvente hidrófobo, volátil, que no produce escozor se selecciona del grupo que consiste en siloxanos volátiles lineales y cíclicos, alcanos volátiles, fluorocarbonos y clorofluorocarbonos volátiles, dióxido de carbono líquido bajo presión y combinaciones de los mismos.
Un vigésimo cuarto ejemplo específico se refiere a un método de tratamiento de tejido pruriginoso que comprende: aplicar una composición enzimática contra el prurito al tejido con picazón, en donde dicha composición enzimática contra el prurito es una composición enzimática contra el prurito según uno cualquiera de los ejemplos específicos primero a vigésimo tercero.
Un vigésimo quinto ejemplo específico se refiere al vigésimo cuarto ejemplo específico, que comprende adicionalmente preparar una composición antipruriginosa que comprende a-amilasa con un portador o emoliente farmacéuticamente aceptables.
Un vigésimo sexto ejemplo específico se refiere a un kit que comprende una composición enzimática contra el prurito según uno cualquiera de los ejemplos específicos primero a vigésimo tercero; e instrucciones para aplicar dicha composición enzimática contra el prurito al tejido con picazón.
Si bien la memoria descriptiva anterior contiene muchos aspectos específicos, estos no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la invención, sino más bien como ejemplos de realizaciones preferidas de la misma. Muchas otras variaciones son posibles. En consecuencia, el alcance de la invención debe determinarse no por las realizaciones ilustradas, sino por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes legales.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición enzimática contra el prurito para el tratamiento tópico del prurito, que comprende un componente enzimático no proteolítico, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende al menos 80% en peso de amilasa, y en donde la razón en peso de enzimas no proteolíticas con respecto a enzimas proteolíticas en la composición enzimática contra el prurito es al menos 4:1.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde dicha amilasa se selecciona del grupo que consiste en amilasas aisladas de seres humanos, animales, bacterias, plantas, hongos y por recombinación genética.
3. La composición según la reivindicación 1, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende al menos 10% en peso de a-amilasa.
4. La composición según la reivindicación 3, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende pamilasa, Y-amilasa o ambas.
5. La composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables.
6. La composición según la reivindicación 1, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende hasta 20% en peso de otras enzimas hidrolíticas seleccionadas del grupo que consiste en condroitinasas, hialuronidasas, lipasas, glucosidasas, heparanasas, dermatanasas, pululanasas, N-acetilglucosaminidasa, lactasas, fosfolipasas, transglicosilasas, esterasas, tioéster hidroliasas, sulfatasas, escarasas, nucleasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, mananasas, manosidasas, isoamilasas, liasas, inulinasas, tanasas, pentosanasas, glucanasas, arabinosidasas, pectinasas, celulasas, quitinasas, xilanasas, cutinasas, pectatoliasas, hemicelulasas y combinaciones de las mismas.
7. La composición según la reivindicación 1, en donde la amilasa comprende a-amilasa obtenida de al menos una fuente seleccionada del grupo que consiste en páncreas humano, páncreas animal y bacterias.
8. La composición según la reivindicación 1, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende hasta 20% en peso de enzimas seleccionadas entre oxidasas, peroxidasas, glucosa oxidasas, catalasas, oxidorreductasas, fenoloxidasas, lacasas, lipoxigenasas, isomerasas y ligninasas.
9. La composición según la reivindicación 1 que comprende adicionalmente al menos una biguanida polimérica en una cantidad de al menos 0,01 por ciento en peso (100 ppm) a 1,0 por ciento en peso (10.000 ppm) basándose en el peso combinado de amilasa y biguanida.
10. La composición según la reivindicación 9, en donde dicha biguanida polimérica comprende poli(hexametileno biguanida) o una de sus sales.
11. La composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un polímero soluble en agua a una concentración de 0,01% en peso a 50% en peso de la composición, en donde el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma guar, hidroxietilguar, hidroxipropilguar, hidroxipropilmetilguar, carboximetilguar, carboximetilquitosano, goma de algarroba, carragenina, goma xantana, goma gellan, gel de aloe vera, escleroglucano, esquizofilano, goma arábiga, goma de tamarindo, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol), poli(metil vinil éter), Carbómero y sus sales, poli(ácido acrílico) y sus sales, poli(ácido metacrílico) y sus sales, poli(2-acrilamido-2-metilpropanosulfonato) de sodio, poliacrilamida, poli(N,N-dimetilacrilamida), poli(N-vinilacetamida), poli(N-vinilformamida), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de glicerilo), poli(N-vinilpirrolidona), poli(N-isopropilacrilamida) y poli(N-vinilcaprolactama), y combinaciones de los mismos.
12. La composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente quelante a una concentración de 0,01% en peso a 1% en peso basándose en el peso total de la composición, en donde dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido nitrilotriacético, ácido nitrilotripropiónico, ácido dietilentriaminopentaacético, ácido 2-hidroxietiletilendiaminotriacético, ácido 1,6-diaminohexametilentetraacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, ácido O,O'-bis(2-aminoetil)etilenglicoltetraacético, ácido 1,3-diaminopropanotetraacético, ácido N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilendiamino-N,N'-diacético, ácido etilendiamino-N,N'-diacético, ácido etilendiamino-N,N'-dipropiónico, ácido trietilentetraaminohexaacético, ácido etilendiamino-N,N'-bis(metilenfosfónico), ácido iminodiacético, ácido monosodio-N-lauril-p-iminodipropiónico (lauriminodipropionato de sodio, Deriphat® 160C), N,N-bis(2-hidroxietil)glicina, ácido 1,3-diamino-2-hidroxipropanotetraacético, ácido 1,2-diaminopropanotetraacético, ácido etilendiaminotetrakis(metilenfosfónico), ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético, bifosfonatos, editronato, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
13. La composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en un agente analgésico, un agente anestésico, un agente para el dolor neuropático y mezclas de los mismos.
14. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición se encuentra en una forma seleccionada del grupo que consiste en un polvo, una solución acuosa, una solución líquida orgánica, un fluido de silicona, un gel, un hidrogel, una crema, una película, un látex, un aerosol, una suspensión, una pasta, un bálsamo, un ungüento y una espuma.
15. La composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un apósito en donde dicho componente enzimático no proteolítico se adsorbe sobre o en una fibra natural o sintética, malla, gasa, paño, hidrocoloide, alginato, hidrogel, película semipermeable, película permeable o un polímero natural o sintético.
16. Composición enzimática contra el prurito para su uso en un método de tratamiento del tejido pruriginoso que comprende aplicar una composición enzimática contra el prurito al tejido con picazón, en donde dicha composición enzimática contra el prurito comprende un componente enzimático no proteolítico, comprendiendo dicho componente enzimático no proteolítico al menos 80% en peso de una amilasa, en donde dicho componente enzimático no proteolítico comprende al menos 10% en peso de a-amilasa, basándose en el peso del componente enzimático no proteolítico y en donde una razón en peso de enzimas no proteolíticas con respecto a enzimas proteolíticas en la composición enzimática contra el prurito es al menos 4:1.
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