JP2018123139A - 安定なサーモリシンヒドロゲル - Google Patents
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Abstract
【解決手段】非イオン性セルロースエーテルを含む親水性ゲル化剤と、活性サーモリシンとを含むヒドロゲルであって、該サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に20%を超えて低下せず、前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースを含み、かつ前記ヒドロゲルが、0.01〜10%w/wの該ヒドロキシプロピルセルロースを含む、ヒドロゲル。
【選択図】なし
Description
本出願は、2012年11月14日出願の米国特許仮出願第61/726,175号の恩典を主張するものである。参照される出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は全体として、活性サーモリシン(thermolysin)とゲル化剤としての非イオン性セルロースエーテルとを含むヒドロゲルを用いて創傷を処置するのに有用な方法および組成物に関する。
創傷における痂皮および他の壊死組織の存在は、治癒過程を妨げて、その創傷を、回復が遅い創傷または「慢性」の創傷にさせることがある。糖尿病性足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、動脈性下腿潰瘍、褥瘡性潰瘍、うっ血性潰瘍、皮膚潰瘍、火傷、および圧迫潰瘍は、こうした創傷の例である。
(a)非イオン性セルロースエーテルを含む親水性ゲル化剤と、
(b)活性サーモリシンと
を含むヒドロゲルであって、該サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に20%を超えて低下しない、ヒドロゲル。
[本発明1002]
前記サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に10%を超えて低下しない、本発明1001のヒドロゲル。
[本発明1003]
前記サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で24ヶ月間保存した場合に10%を超えて低下しない、本発明1001のヒドロゲル。
[本発明1004]
前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシアルキルセルロースエーテルである、本発明1001〜1003のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1005]
前記ヒドロキシアルキルセルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせである、本発明1004のヒドロゲル。
[本発明1006]
0.1〜10.0%w/wまたは0.1〜5%w/wの前記非イオン性セルロースエーテルを含む、本発明1001〜1005のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1007]
前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシエチルセルロースを含み、かつ前記ヒドロゲルが、2.5〜4.5%w/wの該ヒドロキシエチルセルロースを含む、本発明1001のヒドロゲル。
[本発明1008]
前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースを含み、かつ前記ヒドロゲルが、0.01〜10%w/wの該ヒドロキシプロピルセルロースを含む、本発明1001のヒドロゲル。
[本発明1009]
前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ前記ヒドロゲルが、1.5〜2.5%w/wの該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、本発明1001のヒドロゲル。
[本発明1010]
0.1〜5%w/wまたは0.5〜1%w/wの前記サーモリシンを含む、本発明1001〜1009のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1011]
pH 7.0〜8.0または約7.5を有する緩衝剤をさらに含む、本発明1001〜1010のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1012]
ブルックフィールドRV粘度計、少量サンプルアダプターを有するスピンドル14を用いて10rpmで室温において30秒で読み取って測定した場合に粘度 15,000〜100,000cpsを有する、本発明1001〜1011のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1013]
金属塩をさらに含む、本発明1001〜1012のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1014]
前記金属塩が、塩化ナトリウムもしくは塩化カルシウムまたはこれらの混合物である、本発明1013のヒドロゲル。
[本発明1015]
防腐剤をさらに含む、本発明1001〜1014のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1016]
前記防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、もしくはフェノキシエタノール、またはこれらの混合物である、本発明1015のヒドロゲル。
[本発明1017]
前記サーモリシンが前記ヒドロゲル中に可溶化されている、本発明1001〜1016のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1018]
前記サーモリシンが前記ヒドロゲル中に懸濁されている、本発明1001〜1016のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1019]
前記サーモリシンが、前記ヒドロゲル中に部分的に可溶化され、かつ該ヒドロゲル中に部分的に懸濁されている、本発明1001〜1016のいずれかのヒドロゲル。
[本発明1020]
デブリードマンを必要とする創傷に、本発明1001〜1019のいずれかの組成物を局所的に適用する段階を含む、創傷をデブリードマン処置する(debride)方法。
[本発明1021]
前記創傷が慢性創傷である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記慢性創傷が、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、動脈性下腿潰瘍、褥瘡性潰瘍、うっ血性潰瘍、皮膚潰瘍、火傷、または圧迫潰瘍である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記創傷が壊死組織を含む、本発明1020〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記壊死組織が痂皮である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
本発明1001〜1019のいずれかのヒドロゲルを調製する段階を含む、サーモリシンを安定化するための方法。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。しかし、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の具体的な態様を示すが、単なる例示として与えられることを理解すべきである。なぜなら、本発明の精神および範囲内のさまざまな変更および修飾が、この詳細な説明から当業者には明らかになるからである。
効果的な創傷洗浄とデブリードマンは、治癒過程を促進するのに役立つ。創傷床に存在する失活組織は望ましくない。つまり、それは、細菌増殖のためのリザーバーとして機能し、創傷部での慢性炎症を促進する炎症性メディエーターの上昇レベルを含み、かつ細胞移動を弱める。創傷をデブリードマン処置するために使用される4つの最も一般的な方法としては、外科的、自己分解的、酵素的、および機械的デブリードマンが挙げられる。
本発明の組成物は、製剤の連続媒体が、非イオン性セルロースエーテルでゲル化された水性環境であるため、ヒドロゲルとして製剤化される。サーモリシンは、そのゲル中に懸濁または可溶化され得る。それはまた、該ゲル中に部分的に可溶化され、かつ該ゲル中に部分的に懸濁され得る。さらに、他の添加物を本発明のヒドロゲルに添加してもよい。
サーモリシンは、疎水性残基ロイシン、フェニルアラニン、バリン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンのN末端で切断する熱安定性メタロプロテイナーゼである。最適な消化温度範囲は40〜80℃である。サーモリシンの活性はpH5.0〜8.5で最適である。「活性サーモリシン」という用語は、タンパク質分解活性を示すサーモリシンを意味する。Amano Japan社は、サーモリシンの製造および供給業者である。Amano社製のサーモリシンは、バチルス・サーモプロテオリチカス・ロッコー(Bacillus thermoproteolyticus rokko)と呼ばれる細菌種から得られたものである。サーモリシンのCAS番号は9073-78-3である。本明細書の実施例で使用されるサーモリシンは、Amano社から入手したものである。
非イオン性セルロースエーテルは、セルロースのグルコース単位中のヒドロキシル基の水素原子をアルキルまたはヒドロキシアルキル基で置換することによって製造され得る、高分子量化合物である。非イオン性アルキルセルロースエーテルの非限定的な例としては、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、およびエチルメチルセルロース(EMC)が挙げられる。非イオン性ヒドロキシアルキルセルロースエーテルの非限定的な例としては、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、メチルヒドロキシプロピルセルロース(MHPC)、およびヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース(HECMC)が挙げられる。これらのセルロースエーテルのそれぞれに広範囲の商業的供給源が存在する(例えば、Dow Chemical社(米国)、Ashland社(米国)、Samsung Fine Chemicals社(米国))。これらの非イオン性セルロースエーテルのさらなる商業的供給源は、International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook、第12版(2008)、第1〜3巻に見出すことができる。
サーモリシン、非イオン性セルロースエーテル、および水に加えて、ヒドロゲルは追加の成分を含むことができる。例えば、プロピレングリコールまたは他のジオールなどの水溶性溶剤が用いられる。トリオールおよびポリオールもヒドロゲル中で用いることができる。トリオールの非限定的な例はグリセリンである。このような溶剤の量は1〜20%w/wの範囲であり得るが、ヒドロゲルの所望の結果を達成するために、それより多いまたは少ない量を添加してもよい。NaCl2またはCaCl2のような金属塩を安定化剤として使用することができる。塩の量は0.01〜1%w/wの範囲であり得るが、ヒドロゲルの所望の結果を達成するために、それより多いまたは少ない量を添加してもよい。メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノールなどの防腐剤は、ヒドロゲルを保存するために使用することができる。このような防腐剤の量は0.01〜1%w/wの範囲であり得るが、ヒドロゲルの所望の結果を達成するために、それより多いまたは少ない量を添加してもよい。サーモリシンのための適切なpH範囲(例えば、6.5〜9または7〜8または約7.5)を有する緩衝剤を使用してもよい。こうした緩衝剤の例としては、Tris緩衝液(10mM、pH=7.5)がある。ヒドロゲルのための水の供給源は緩衝液に由来し得る。したがって、添加できる緩衝液の量は、製剤を補充する量(例えば、100%にするための適量)である。さらなる添加物は、所定の触覚特性を達成するために、またはヒドロゲルに追加の機能面を付加するために、添加することができる(例えば、傷薬、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤などの、創傷治癒過程をさらに助けることができる剤)。
本発明のヒドロゲルは、以下により調製することができる。プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)を70℃の脱イオン(DI)水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で混合する。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、その溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース-HEC)を添加することができる。次に、この混合物を均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌し、それによってヒドロゲルを形成させることができる。活性相は、サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって調製することができる。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加することができる。次に、最終混合物をRTで撹拌することができる。その後、乳白色のヒドロゲルが得られる。
本発明のヒドロゲルは、さまざまな方法に用いることができる。例えば、それらは慢性創傷などの創傷をデブリードマン処置するために使用され得る。こうした方法は、創傷部に(例えば、局所適用により)サーモリシンを含む組成物を適用する段階を含む。適用後、その創傷部をガーゼパッドなどの創傷ドレッシング材で覆うことができる。ヒドロゲルを、最初にガーゼパッドなどのドレッシング材に塗り付け、次に創傷表面に当ててもよい。適用量は、創傷の重症度およびタイプ、ならびに対象者の本質によって異なる。
キットもまた、本発明の特定の局面での使用を意図される。例えば、本発明のヒドロゲルをキットに含めることができる。キットは容器を含むことができる。容器は、ボトル、金属チューブ、ラミネートチューブ、プラスチックチューブ、ディスペンサー、加圧容器、バリア容器、パッケージ、コンパートメント、またはヒドロゲルが保持される射出成形もしくはブロー成形のプラスチック容器などの他のタイプの容器を含むことができる。キットはその表面にしるしを含むことができる。しるしは、例えば、単語、語句、略語、絵、または記号であってよい。
(例示的な製剤)
以下の表は、サーモリシンとセルロースエーテルとを含む種々のヒドロゲル製剤の非限定的な例を提供する。
工程:使用したHECは、Ashland社(米国)から入手したNatrosol(登録商標)250 Pharmであった。使用した緩衝液は、Tris緩衝液(10mM、pH7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HEC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、平均粘度 54,876cps(標準偏差251.66、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。サーモリシンは、カゼイン消化法で測定した場合、室温および4℃で6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、および24ヶ月間、この製剤中で安定していた。
工程:使用したHECは、Ashland社(米国)から入手したNatrosol(登録商標)250 Pharmであった。使用した緩衝液は、Tris緩衝液(10mM、pH7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HEC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、64,900cpsの平均粘度(標準偏差173.21、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。
工程:使用したHECは、Ashland社(米国)から入手したNatrosol(登録商標)250 Pharmであった。使用した緩衝液は、Tris緩衝液(10mM、pH7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HEC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HECの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシン、NaCl、およびCaCl2をDI水またはTris緩衝液(pH=7.5)中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において5rpm、スピンドル#14、RT、60秒で測定した場合、平均粘度 170,067cps(標準偏差25,516、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。
工程:使用したHPMCは、DOW社(米国)から入手したMethocel K-15Mであった。懸濁媒体はDI水であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、プロピレングリコールと防腐剤(例えば、メチルおよびプロピルパラベン)をTris緩衝液中70℃で混合した。可溶化(すなわち、透明な溶液が得られた)後に、該溶液を室温(RT)まで冷却して、ゲル化剤(HPMC)を添加した。この混合物を、均質になる(すなわち、ゲル化剤HPMCの目に見える粒子がなくなる)まで撹拌すると、ヒドロゲルが形成される。サーモリシンをDI水中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、平均粘度 9,400cps(標準偏差100、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。サーモリシンは、カゼイン消化法で測定した場合、室温および4℃で10ヶ月間、この製剤中で安定していた。
工程:使用したHPC(Klucel(商標))は、Ashland社(米国)から入手した。懸濁媒体はDI水であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、グリセリン、フェノキシエタノール、およびゲル化剤(HPC)をDI水中で室温(RT)において混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンとNaClをDI水中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。均質化すると(白色スラリーが得られる)、活性相をヒドロゲルに(適切な濃度で)添加する。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られ、該ヒドロゲルは、ブルックフィールド粘度計において10rpm、スピンドル#14、RT、30秒で測定した場合、平均粘度 42,633cps(標準偏差1,205.5、同じヒドロゲルの3つの試料から得られた3つの別々の測定値に基づく)を有する。サーモリシンは、カゼイン消化法で測定した場合、室温および4℃で10ヶ月間、この製剤中で安定していた。
工程:使用したCarbopol 940は、Lubrizol社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Carbopol 940)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、くもった不鮮明な溶液が形成された。この溶液を1M NaOHで中和すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性は、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で阻害された。
工程:使用したポリクオタニウム-10(U-Care Polymer JR-30M)は、DOW社(USA)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(ポリクオタニウム-10)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約60%の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
工程:使用したHispagel-200は、Cognis社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Hispagel-200)をTris緩衝液中でRTで混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。最終pHを1M NaOHと固形Tris緩衝剤により調整した。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性は、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で阻害された。
工程:使用したAristoflex AVCは、Clariant社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Aristoflex AVC)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性は、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で阻害された。
工程:使用したUltragel-300(ポリクオタニウム-37)は、Cognis社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Ultragel-300)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約80%の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
工程:使用したゲランガム(Gelan gum)は、C.P.Kelco社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(ゲランガム)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約50%の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
工程:使用したCosmedia Guar(グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド)は、Cognis社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(Cosmedia Guar)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約60%の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
工程:使用したキサンタンガムは、TIC Gums社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(キサンタンガム)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約70%の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
工程:使用したCMC Ticalose(ナトリウムカルボキシメチルセルロース - アニオン性)は、TIC Gums社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(CMC Ticalose)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲルが得られる。サーモリシンの活性はこの製剤中で阻害された。
工程:使用したPolyOx (PEG) WSRは、TIC Gums社(米国)から入手した。懸濁媒体はTris緩衝液(10mM、pH=7.5)であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、ゲル化剤(PolyOx WSR)をTris緩衝液中でRTにおいて混合した。可溶化すると、ヒドロゲル/濃厚な液体が形成された。サーモリシンをTris緩衝液中で適切な濃度で混合することによって、活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。乳白色のヒドロゲル/濃厚な液体が得られる。サーモリシンはこの製剤中で不安定であった。約80%の活性喪失が、室温で1ヶ月保存後に、カゼイン消化法により測定された。
工程:乳化ろう(Polowax)は、Croda社(米国)から入手した。懸濁媒体はKH2PO4 (1%、w/w、pH=7.5)であった。グリセリンと防腐剤を緩衝液中に70℃で可溶化することによってクリームを調製した。可溶化(透明な溶液)後、乳化剤(乳化ろう)とオイル(ミリスチン酸イソプロピル)を添加した。混合(70℃で1時間)後、その混合物をRTまで冷却した。乳白色のクリームが得られた。サーモリシンは、室温で4ヶ月後、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で不安定であると分かった。
工程:使用したCarbopol Aqua SF-1は、Lubrizol社(米国)から入手した。懸濁媒体はDI水であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、DI水中のゲル化剤(Carbopol Aqua SF-1)を防腐剤およびグリセリンと共に70℃で混合した。可溶化後、この溶液をRTまで冷却した。この溶液を1M NaOHで中和すると、ヒドロゲルが形成された。サーモリシンをDI水中で適切な濃度で混合することにより活性相を調製する。この活性相をヒドロゲルに添加した。最終混合物をRTで少なくとも2時間撹拌する。半透明のヒドロゲルが得られた。サーモリシンの活性は、この製剤中で阻害された。
工程:使用したポロキサマー407は、BASF社(米国)から入手した。懸濁媒体は1% KH2PO4緩衝液であった。ヒドロゲルを調製するにあたって、緩衝液中のゲル化剤(ポロキサマー407)を防腐剤と共に4℃で混合した。可溶化後、この溶液をRTへと平衡化した。4℃からRTの温度にすると、ヒドロゲルが形成された。透明なヒドロゲルが得られた。サーモリシンの活性は、この製剤中で阻害された。
工程:使用したポロキサマー407/ポロキサマー124およびポロキサマー188は、BASF社(米国)から入手した。ポロキサマー類を70℃で均質になるまで加熱混合することにより分散体を調製した。酵素をポロキサマー124中に懸濁させて活性相を調製し、それを予め(RTに)冷却した主相に添加した。白色のクリームが得られた。サーモリシンは、室温で6ヶ月後、カゼイン消化法で測定して、この製剤中で不安定であると分かった。
(サーモリシン安定性データ)
表1のサーモリシン/HECヒドロゲル中のサーモリシンの安定性は、室温(20〜25℃)で保存中に1ヶ月間にわたって試験した。比較のために、非イオン性セルロースエーテル以外のゲル化剤を用いて、種々のサーモリシンヒドロゲルを調製した。このようなゲル化剤には、ポリクオタニウム-10、Ultragel 300、ゲランガム、cosmedia guar、キサンタンガム、アニオン性セルロースエーテル、Carbopol類、ポロキサマー類、polyox WSR、その他が含まれていた。追加のヒドロゲルもまた、室温(20〜25℃)で保存した。
標的%=(試験した活性単位/製剤のg)*100/(サーモリシン標準物質の試験した活性単位mg*製剤中のサーモリシン濃度mg/g)
によって算出された。
(ブタ熱傷創のインビボデブリードマン)
表2および表3のヒドロゲルは、ブタにおける熱傷創のデブリードマンへの有効性について評価した。このインビボ研究では、熱傷創をブタの背中に生じさせた。ブタに麻酔を施し、胴体をバリカンと剃刀で剃り、ベダジン(vedadine)で洗浄した。次に、イソプロピルリンスを行って手術野を殺菌消毒した。各ブタの背側に2cmの傷を20箇所に生じさせた。真鍮の棒を砂浴中で100℃に加熱し、皮膚上に45秒間保持して、傷を付けた。その創傷を5日間乾燥させて、痂皮が形成される時間を与え、痂皮形成の間1日おきに保護フォームドレッシング材を交換した。痂皮形成後、処置のために毎日、創傷部を生理食塩水で洗浄し、写真を撮り、処置スキームに従って処置し、非付着性のドレッシング材(生理食塩水で予め湿らせたもの)で手当てして、Transporeテープと密封二次ドレッシング材で固定した。完全にデブリードマン処置された痂皮の数の統計的有意性は、フィッシャーの正確確率検定を用いて判定した。
Claims (15)
- (a)非イオン性セルロースエーテルを含む親水性ゲル化剤と、
(b)活性サーモリシンと
を含むヒドロゲルであって、該サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に20%を超えて低下せず、
前記非イオン性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースを含み、かつ前記ヒドロゲルが、0.01〜10%w/wの該ヒドロキシプロピルセルロースを含む、ヒドロゲル。 - 前記サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で6ヶ月間保存した場合に10%を超えて低下しない、請求項1に記載のヒドロゲル。
- 前記サーモリシンのタンパク質分解活性が、室温で24ヶ月間保存した場合に10%を超えて低下しない、請求項1に記載のヒドロゲル。
- 0.1〜5%w/wの前記ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- 0.1〜5%w/wまたは0.5〜1%w/wの前記サーモリシンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- pH 7.0〜8.0または約7.5を有する緩衝剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- ブルックフィールドRV粘度計、少量サンプルアダプターを有するスピンドル14を用いて10rpmで室温において30秒で読み取って測定した場合に粘度 15,000〜100,000cpsを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 金属塩をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 前記金属塩が、塩化ナトリウムもしくは塩化カルシウムまたはこれらの混合物である、請求項8に記載のヒドロゲル。
- 防腐剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 前記防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、もしくはフェノキシエタノール、またはこれらの混合物である、請求項10に記載のヒドロゲル。
- 前記サーモリシンが前記ヒドロゲル中に可溶化されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 前記サーモリシンが前記ヒドロゲル中に懸濁されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 前記サーモリシンが、前記ヒドロゲル中に部分的に可溶化され、かつ該ヒドロゲル中に部分的に懸濁されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のヒドロゲルを調製する段階を含む、サーモリシンを安定化するための方法。
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