JPH06316530A - 局所用インスリン含有製剤 - Google Patents

局所用インスリン含有製剤

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JPH06316530A
JPH06316530A JP5056980A JP5698093A JPH06316530A JP H06316530 A JPH06316530 A JP H06316530A JP 5056980 A JP5056980 A JP 5056980A JP 5698093 A JP5698093 A JP 5698093A JP H06316530 A JPH06316530 A JP H06316530A
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insulin
topical
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wound healing
vehicle
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JP5056980A
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Rainer K Dr Liedtke
カー リートケ ライネル
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Pharmed GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Abstract

(57)【要約】 【目的】 創傷治癒と細胞再生を改善及び促進する局所
用インスリン含有製剤。 【構成】 局所適用に対して薬剤学的に効果のある量の
ウシインスリンか、ブタインスリンか、ヒトインスリン
のいずれかを、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、硬膏剤中に含む。本局所用インスリン含有製剤の
効果を上げるため、前記インスリン含有製剤は、更に、
単糖のような基質と、電解質、インスリン以外のペプチ
ドといった補助因子と、不活化及び分解から防御するた
めのタンパク分解酵素阻害剤、酸化防止剤と、を含む。
内用局所適用に対し、特別な創傷付着性を有するビヒク
ルが用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞再生及び創傷治癒
に作用し、これらを促進する、局所用インスリン含有製
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】周知の如く、様々な化学物質または物質
の混合物が創傷治癒に作用し、これを促進する医薬とし
て使用されている。防腐剤及び抗生物質は、感染によっ
て創傷治癒が妨げられている場合に使用すると明確な作
用を発現し、止血剤は、創傷の初期療法に使用されると
同じく明確な作用を発現する。一方、創傷治癒過程にお
ける細胞修復を促進する物質による確立した改善法は、
比較的小数である。これは、創傷治癒の複雑でない経過
の場合だけでなく、たとえば、術後創傷治癒または外傷
性二次創傷の治癒、末梢動脈血循環または末梢静脈血循
環損傷下における創傷治癒の慢性異常、全身性の代謝異
常（特に真正糖尿病）における創傷治癒の全身性異常、
機械的な圧力要因（たとえば褥瘡性潰瘍）により誘発さ
れる組織病変、胃及び小腸の潰瘍のような胃腸管におけ
る慢性化した病変といった、複雑な創傷治癒療法に関し
ても同様である。
【０００３】使用される薬剤学的に有効な成分は、主に
創傷治癒過程における個々の現象に向けられ、生化学的
な代謝不全または個々の異常現象が特異的な障害要因と
して対象になる。従って、薬理学的に使用される物質群
は非常に異なる。これには、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅといっ
たビタミン剤や、デクスパンテノール（プロビタミンＢ
２）、微量元素、電解質、アミノ酸、ゼラチン、グラニ
ュー糖等との物質の混合物と共に投与される物質の投
与、あるいは物質の併用といった代用手段もある。酵素
成分としては、特に創傷清浄に、フィブリノリジン、ス
トレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼが使用され
る。その他の物質または混合物は、より非特異的な手段
として使用される。これらには、亜鉛化合物、尿素、植
物抽出物または植物抽出物の成分（たとえばアズレン、
ハマメリス、アラントイン）、タラの肝油抽出物、天然
油または合成油（たとえば鉱油）、ペルー・バルサム等
といった、消炎作用、防腐作用、収斂作用、創傷乾燥作
用を有すると思われる物質がある。これらの物質または
混合物は、防腐剤または抗生物質と併用して用いられ
る。
【０００４】胃腸管の創傷治癒の病変や障害の治療の場
合には、特異的な条件が適用できる。胃腸管の潰瘍の治
療に用いられる有効成分は、たとえばシメチジンのよう
な水素拮抗物質や、オメプラゾールのようなプロトンポ
ンプ阻害剤といった、主に上部胃腸管において内因性の
酸分泌を抑制する物質を含む。また、主にアルミニウム
塩及びマグネシウム塩といった、酸緩衝作用のある制酸
剤も用いられる。胃腸病変に用いられるその他の物質
は、ピレンゼピンのように、抗コリン作用と、それに伴
う痙攣除去作用を有する。創傷治癒を促進する性質のあ
るその他の物質群には、カルベノキソロンのような、鉱
質コルチコイドに類似の構造を有する物質がある。純粋
に局所的に作用し、機械的防御作用のある有効成分は、
硫酸ショ糖であるスクラルフェートである。
【０００５】これらの物質は、主として細胞レベルにお
いて直接組織再生の過程に作用するのではなく、様々な
薬理学的作用性の二次段階に対して作用する。これらの
様々な薬理学的物質、併用、治療成分はいずれも、直接
組織再生の改善をもたらす標準療法としては、医学的に
は認められていない。しかしながら、胃腸の病変の場合
は、有効成分の高活性に基づいて水素拮抗剤が標準的な
ものとなる。水素拮抗剤の短所は、治療中止後に潰瘍が
高頻度で再発することと、特に重篤な出血性潰瘍の場合
に不適切な作用が発現することである（Walt, R.P., et
al., 1992 La ncet, 10:1058 ）。
【０００６】重篤な創傷治癒障害の場合、特にこの障害
が糖尿病性代謝異常による場合には、切断術も含め、侵
入性の外科的手段に頼る必要がしばしばある（Faris,
I., 1991, "The management of the diabetic foot
（糖尿病性足病変の管理）", pub. Churchill Livingst
one, London; Knapp, U., 1981, "Die Wunde（創傷）",
Thieme, Stuttgart）。
【０００７】創傷治癒に対する効果について研究された
数々の物質の中には、創傷治癒において治療効果を示し
たある種の内因性の組織因子がある。たとえば、ヒト血
小板のペプチド含有抽出物（1991 "Chirurgisches Foru
m fuer experimentelle undklinische Forschung （研
究及び臨床調査外科フォーラム）", pub. Springer,Ber
lin, pp. 10-13 ）や、血小板由来成長因子（ＰＤＧ
Ｆ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）
等の様々なその他の成長因子（Westermark, B.,Betholt
z, C., and Hoefeld, B., eds., 1990, "Growth factor
s in health anddisease（健康時及び疾病時の成長因
子）", in Excerpta Medica Intl. Congress, Series 9
25, Amsterdam; 1990, "Clinical and experimental ap
proaches to dermal and epidermal repair （皮膚及び
上皮修復の臨床及び実験的方法）",in Progress in cli
nical and biological research, V. 365, pub. Wiley-
Liss; and Muller, E., Cocchi, D., and Locatelli,
V., 1989, "Advances in growth hormone and growth f
actor research（成長ホルモン及び成長因子研究におけ
る進歩）", Suringer, Berlin/New York）の他、上皮増
殖因子（ＥＧＦ）の胃腸領域の病変に対する直接使用
（Halter, F., 1991, "Regeneration followinggastric
injury（胃の損傷後の再生）", in Morisset, J., and
Solomon, T.E.,eds., Growth of the gastrointestina
l tract, CRC Press, Boca Raton, pp.143-156)、及び
ＴＧＦ−βの胃腸領域の病変に対する直接使用（Cromac
k, D.T.,et al., 1991, "Clinical and experimental a
pproaches to dermal and epidermal repair （皮膚及
び上皮修復の臨床及び実験的方法）", Wiley-Liss, pp.
359-373）。
【０００８】これらの成長因子の生物学的状態、薬理学
的役割、作用機序はほとんど推測的なものか、未知であ
る。更に、個々のペプチド因子の相互作用と、これらの
異形成あるいは腫瘍形成における個々の因子としての潜
在的な危険性については不適切な知識もある（Ruski et
al., 1991 J. Vasc. Surg., 14:526; Bort et al.,198
9 Lancet, 1:1268 ）。このような知識の欠如は、新
規合成ペプチドまたはペプチド類似化合物の場合に特に
顕著である。更に、これらの物質についての臨床試験
は、療法上異論のある結果をもたらしてきた。
【０００９】科学文献において、血糖を制御し、化学的
にはポリペプチド群に属するホルモンのインスリンは、
細胞の生化学に対して広範囲の作用を有することが報告
されており（von Bruchhausen, in "Handbook of exper
imental pharmacology（実験薬理学ハンドブック）",
V. XXXII/2, Springer, Berlin, pp. 435-481; and Cur
atrecasa, P., and Jacobs, S., 1990, "Insulin", in
Handbook of experimental pharmacology（実験薬理学
ハンドブック）, V. 92, up. 289 ff.）、インスリンが
損傷を受けた組織を治療するのに適していることが示さ
れている。利用できる基礎的な生化学的作用及び細胞作
用は、増殖性同化作用、すなわち、拡散及びタンパク質
の合成促進、コラーゲン代謝に対する作用、目標細胞に
おけるブドウ糖運搬の促進、及びその他様々な物質の運
搬促進である。細胞レベルでは、インスリンは細胞の複
製過程に必要な成分を与え、他の成長因子との相互作用
により、増殖期（G-phase ）から定常期（S-phase ）へ
と進行する（Granner, K.D.,1988, in "Harper's bioch
emistry（ハーパー生化学）", 22nd Ed., Prentice-Hal
l, pp. 556-7 ）。
【００１０】真正糖尿病のような、主にインスリン欠損
に基づく障害は、一般に創傷治癒の経過が劣り、創傷が
慢性化する（chronification of wounds）（Bucknall,
T.E., 1990, in "Postoperative Wundheilung von Orga
nen und Organsystemen （器官及び器官系の術後創傷治
癒）", pub. de Gruyter, Berlin, pp. 47-81 ）。イン
スリンによる適切な代謝調整の結果、糖尿病における創
傷治癒が改善することがある（Goodson, W., et al., 1
979 Surg. Gynecol. Obstetr., 149, 600 ）。しかしな
がら、特に創傷及び創傷治癒異常に向けられた全身的な
インスリン療法はこれまで知られておらず、これは、非
糖尿病の創傷に関しても同様である。このような療法
は、対応する全身性代謝の障害を引き起こす。更に、全
身性インスリン療法では、インスリンを組織病変に局所
的に適切に蓄積することができない。これは、このよう
な病変では、局所微小血管系や末梢神経繊維に対する損
傷といった形態学的な損傷、止血作用、炎症の変化によ
り、局所灌流が制限されているからである。従って、糖
尿病において血糖を最適に調整するための使用以外に
は、創傷治癒過程の全身性インスリン療法は実際には採
用されておらず、このような用法は一般的な術前予防手
段として分類されなければならない。一方、薬剤学的、
技術的、生物学的見地から見て適切な投与形態によっ
て、インスリンの局所適用に着目するのは妥当である。
【００１１】細胞再生と創傷治癒異常に作用するインス
リンの特異的な局所用製剤は知られていない。周知の如
く、いくつかの動物実験や少数のヒトでの偶発的な事例
において、インスリンの局所使用が記載されている（va
n Ort, S.R., 1976 Nurs. Res., 25, 9 ）。しかしなが
ら、インスリンは対照とする治療目的のために考案され
た剤形で投与されず、単に糖尿病用の通常の注射水溶液
が局所的に適用されただけであった。
【００１２】細胞再生、創傷治癒、創傷治癒異常に対し
て作用する目的で、局所適用のみにインスリンを特異的
な剤形で使用するという事例は知られていない。この場
合、インスリンは、生理物質、その他のペプチド因子、
生物学的補助因子、これらの複数の因子の同時併用とい
った、他の成分との薬理学的併用によって存在する。細
胞再生及び創傷治癒という一般的な範疇の治療目的に対
し、インスリンによる特異的な局所療法用に剤形が考案
される前に、インスリン分子の特異的な物理的、化学
的、そして生化学的性質、これらの性質と他の作用との
相互作用、組織損傷の生物学的経過に関して、種々の薬
剤学的、生物学的考慮がなされなければならない。これ
らの考慮を詳細に分析し、相互に関連させることによ
り、インスリンを、組織損傷の局所療法用に変更を加え
ずに、（糖尿病に使用されるような）注射液の剤形で用
いることは、療法的には認容できるものの、以下に説明
するように技術的には不可能であることがわかる。
【００１３】損傷組織の部位の病体生理学的状態の下
で、適切な薬剤学的手段がないと、インスリンは、化学
分解、物理学的な立体配座の変化、凝集、生物学的不活
性化といったような、分子の変化から防御されない。
【００１４】インスリンはタンパクホルモンであるた
め、生物学的不活性化を避けるため、創傷部位ではペプ
チダーゼによる酵素の攻撃から防御しなくてはならな
い。これは、たとえば、創傷及び組織滲出液、細胞破
片、反応性の細胞分解生成物由来の内因性のペプチダー
ゼや、たとえば微生物由来の外因性ペプチダーゼに適用
される。従って、適切な局所製剤は、これらの作用から
製剤を防御するため、局所防御機能が可能若しくは発現
しなくてはならない。インスリンを注射水溶液の剤形で
局所使用する場合、このような防御は得られない。
【００１５】組織損傷の治療で適切な局所作用を達成す
るためには、インスリンは持続性があり、均一に分布し
なくてはならない。特異的な局所用製剤については、物
理化学的な用語で定義される拡散性が要求され、損傷組
織に吸着または付着することが最大優先事項として必要
となる。これは、特に胃腸領域における局所適用の場合
に必要である。これらの必要条件は、通常の注射に適し
た水溶液では満たされない。
【００１６】特異的に適切な製剤はまた、局所ｐＨ、局
所浸透圧、創傷滲出液の存在や潜在的な感染といった解
剖学的及び局所解剖学的な特性等の損傷組織における生
化学的条件に順応しなければならない。この点に関して
も、水溶液は不適切であり、外的影響により急激なｐＨ
変化を示し、このｐＨ変化が、インスリンの生化学的活
性の変化を引き起こす。浸透圧作用は、創傷部位におい
て対流及び拡散に起因する基質及び補助因子の運搬の変
化の原因となり、再生の経過に大きな作用（障害）をも
たらす。
【００１７】細胞再生及び創傷治癒を目的とした局所療
法はまた、特異的で薬力学的に適切な局所投与手段を必
要とする。有糸分裂誘発分裂または増殖作用を引き起こ
すためのインスリンの用量域は非常に低く（Conover,
A., et al., 1989 Horm. Meta bol. Res., 21, 59-6
3）、このため全身性の抗糖尿病療法に用いられる用量
とは非常に異なる。
【００１８】局所療法では、局所投与量を正確に保って
適用する能力がなければならない。更に、その他の一般
的なインスリンの適用と混同（干渉）する可能性があっ
てはならない。
【００１９】慢性創傷治癒障害の患者は、活性物質、製
剤中の他の成分、不純物に対して、しばしば高い局所感
受性を示す。従って、細胞再生及び創傷治癒用の局所用
製剤は、適切な局所寛容性を有していなければならな
い。インスリン注射液はしばしば比較的高濃度の防腐剤
を含み、創傷部位で刺激及びアレルギーの原因となる。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】このように、生物学的
に複雑な組織再生の過程において、インスリンを単に単
独の有効成分であると見なすのは不適切である。損傷組
織の細胞代謝は、合成機能が亢進された状態になってお
り、この局面で生化学的な推進力となる生物学的作用因
子を必要とし、また、適切な基質を必要とする。これら
は、中間体の代謝と、細胞の形態学的及び構造的再現に
必要である。インスリンによる基本的な過程は細胞ブド
ウ糖の運搬の促進であるため、この保存基質の局所的な
消費を更に高めることができる。従って、この過程で
は、更に適切な基質が利用できない場合、インスリンの
みを単独で供給しても効果はない。
【００２１】本発明の目的は、特に代謝不全または血液
灌流不全による慢性の遅延創傷治癒異常の場合に、イン
スリンの局所適用によって創傷治癒及び創傷治癒の経過
を改善することにある。
【００２２】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明において
は、インスリンのみを単独で供給しても効果はないこと
から、インスリンに対する生物学的基質またはその他の
補助因子を有する局所用インスリン製剤を供給すること
が療法的に適切である。このようにすれば、インスリン
の生化学的局所作用は、直接的或いは間接的に、相乗的
に支援され、維持される。
【００２３】これは更に、成長因子及びペプチドといっ
た、生化学的作用がインスリンとの併用によってのみ達
成されるその他の組織因子を供給してもよい。
【００２４】すなわち本発明に係る局所用インスリン含
有製剤は、ウシインスリン、ブタインスリン、またはヒ
トインスリン型のインスリンが、局所使用に対して薬剤
学的に効果的な濃度で、好ましくは乳剤、懸濁剤、クリ
ーム剤、軟膏剤、溶液、振とう混和剤、ゲル剤、散剤、
顆粒、硬膏剤といった形態で含有される。製剤は更に、
添加成分として、単独または様々な配合で存在する単
糖、電解質、その他のペプチド基質（インスリン以
外）、プロテアーゼ阻害剤、酸化防止剤、乳化剤、保存
剤を含有する。
【００２５】本発明の改良に従うと、局所用インスリン
含有製剤の効果を増大するためには、製剤は、インスリ
ンが水相に含まれ、油相は、好ましくはトリアクリルグ
リセリド及び炭素原子６〜１８個の鎖長を有する飽和脂
肪酸の部分アシルグリセリド、またはこれらのアシルグ
リセリドとリン脂質、特にレシチンとの配合から成る乳
剤である。
【００２６】本発明の別の改良に従うと、局所用インス
リン含有製剤の効果を更に増大させるため、損傷細胞及
び組織において蓄積するための特定の吸着特性を有する
基質がビヒクルとして用いられる。このような基質の例
としては、ショ糖八水素硫酸の塩基性アルミニウム塩で
あるスクラルフェートがある。これらの基質は単独で用
いられるか、その他のビヒクル基質と併用される。
【００２７】本発明の第３の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤の効果を更に増大させるため、前記製剤
中のビヒクルは重合体基質、特に多糖類、ムコ多糖類、
ポリペプチド、タンパク質、リポ多糖類、糖タンパク
質、リポタンパク質であり、これらは単独で存在する
か、これら同士またはその他のビヒクル基質と併用され
る。
【００２８】本発明の第４の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤の効果を増大させるため、前記製剤は添
加単糖、好ましくはブドウ糖を含有し、添加補助因子と
して好ましくは、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、亜鉛またはその他の塩等の電解質を単
独或いは併用で含有する。
【００２９】本発明の第５の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤の効果を更に増大させるため、前記製剤
には好ましくは安定化のため、乳化剤、好ましくはレシ
チン、グリセリンエステル、パルミトステアリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、若しくはこれらの混合
物を使用する。
【００３０】本発明の第６の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤の効果を更に増大させるため、前記製剤
は、インスリンと添加併用するその他のペプチド及びタ
ンパク質、好ましくは、血小板由来成長因子（ＰＤＧ
Ｆ）、血小板由来血管新生因子（ＰＤＡＦ）、上皮増殖
因子（ＥＧＦ）、血小板由来内皮細胞増殖因子（ＰＤＥ
ＣＧＦ）、血小板因子４（ＰＦ４）、トランスフォーミ
ング成長因子β（ＴＧＦ−β）、神経成長因子（ＮＧ
Ｆ）、インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ（ＩＧＦＩ、Ｉ
ＧＦ ＩＩ）、成長ホルモン（ｈＧＦ）、インターロイ
キン２（Ｉｌ−２）、ヘパリン結合成長因子（ＨＢＧＦ
Ｉ）、ヒト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）、繊維
芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳ
Ｆ）、ストレプトドルナーゼ、ストレプトキナーゼを単
独或いは様々な配合により、添加基質として含有する。
【００３１】本発明の第７の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤の効果を更に増大させるため、前記製剤
は、酸化防止剤、好ましくはアスコルビン酸またはトコ
フェロールを、塩及びエステルの形で含有する。
【００３２】本発明の第８の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤の効果を更に増大させるため、前記製剤
は、タンパク分解酵素阻害剤、好ましくはアプロチニ
ン、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）、ライマメト
リプシン阻害剤（ＬＢＴＩ）、またはこれらタンパク分
解酵素阻害剤の混合物を含有する。
【００３３】本発明の第９の改良に従うと、局所用イン
スリン含有製剤を治療上適切に利用するため、治療上の
使用は、術後、外傷性、物理的、代謝由来の創傷及び創
傷治癒異常のある特別な組織に限定されず、すべての局
所治療が可能な組織及び器官、特に末梢神経及び中枢神
経部位、骨系、関節及び軟骨構造、すべての粘膜領域、
特に胃腸管及び生殖器部位の粘膜における物理的または
生化学的な組織病変に対して適用できる。
【００３４】本発明の第１０の改良に従うと、局所用イ
ンスリン含有製剤の使用を改善するため、前記製剤は、
治療される組織部位に直接既定用量適用が可能な特別な
容器に入れて利用される。
【００３５】本発明の第１１の改良に従うと、局所用イ
ンスリン含有製剤の使用を更に改善するため、前記製剤
は、生理学的に十分寛容な材料から成る適切な形状の固
体又は弾性の担体に容れて利用され、これらの担体は担
体ごと組織の治療部位に配置または埋め込まれ、局所用
製剤が創傷の治療部位に制御放出される。
【００３６】本発明によってもたらされる利点は、イン
スリンの標的細胞の強化作用が局所用製剤によって達成
されるという点から成る。最も重要なのは、合成目的の
ために増加した細胞のエネルギー需要とエネルギー利用
される基質の供給の局所的欠乏間の不一致から成る、損
傷組織における局所的な負のエネルギー平衡が改善され
ることである。局所用インスリン含有製剤により、局所
タンパク生合成及び結合組織代謝の亢進といった、増殖
作用が誘発される。これによって、損傷組織における修
復過程に対して実質的な基礎を提供しつつ、生体全体へ
の非特異的な影響を最大限に回避する。
【００３７】局所的な止血、局所的な血管損傷、炎症現
象により運搬の不全が存在する条件下において、創傷部
位の細胞へのブドウ糖運搬が局所的に強化されたことに
よるエネルギー平衡の改善は、基質として作用するブド
ウ糖をビヒクルに同時に供給することによってもまた助
長することができる。これは、エネルギー的見地から
は、組織損傷は局所糖尿病症候群に対していくつもの類
似性を有するからである。
【００３８】酵素補助因子として作用する電解質を添加
することにより、局所的な酵素活性が非特異的に向上す
る。たとえば、カリウムはインスリン感受性を亢進し、
マグネシウムは亢進したタンパク生合成の補助因子とし
て作用する。
【００３９】薬剤学的技術手段、たとえば、適切に安定
化された乳剤、たとえば微細乳剤を選択することによ
り、インスリンは組織の全領域に均一に広がる。脂質相
は、特に部分グリセリド及びリン脂質を用いた場合、実
際の使用条件下で良好な組織吸着性と、優れた生物学的
整合性、無毒性が顕著である。インスリンは局所用製剤
から徐々に送達され、単独用量の効果を十分な期間保持
し、適切な局所投与を可能にする。脂質層はまた、創傷
部位にしばしば存在する内因性または微生物のタンパク
分解酵素に対する効果的な防御障壁を提供する。
【００４０】表面に病変のある細胞領域に対して沈着性
付着性が高い適切なビヒクル、たとえばスクラルフェー
トを用いることにより、製剤のターゲティングが向上す
る。このような作用は、経口投与製剤が必要な胃腸領域
での局所適用において特に重要である。従って、たとえ
ば経口投与後、スクラルフェートは、非損傷組織に比較
して潰瘍組織に高濃度で蓄積する（Sasaki, H., et a
l., 1983, "Bindung vonSucralfat an Duodenalulcera
bei Menschen （ヒト十二指腸潰瘍へのスクラルフェー
トの蓄積）", in Marks. I.H., ed., Sucralfat, pub.
Edition Medizin,of Weinheim, pp. 9-12）。
【００４１】ペプチダーゼに対する防御作用は、製剤に
適切なタンパク分解酵素阻害剤を添加することによって
も改善できる。インスリンに対する酸化作用は、寛容性
に優れるという利点も有するアスコルビン酸及びトコフ
ェロールのような酸化防止剤の添加によって低減でき
る。
【００４２】局所用インスリン含有製剤は安価で、無菌
製剤として生産できる。これらはまた、良好な保存安定
性及び良好な微生物学的安定性を有する。
【００４３】局所用インスリン含有製剤により、調整可
能な生化学的細胞再生系がもたらされる。様々な療法上
の組合せが利用できる。
【００４４】−−局所作用因子系単独とインスリン −−局所作用因子系と基質の併用系、たとえば、インス
リンとブドウ糖 −−相乗作用因子と補助作用因子系とその他の生化学的
関与ペプチド これらの基本的な細胞での作用機序により、局所用イン
スリン含有製剤は広範囲の治療用途に適用でき、創傷治
癒が困難な場合や、現在のところ治療法がなかったり、
満足な治療法が存在しない領域において、現在の療法上
の選択の幅を広げる。これらには、たとえば、いわゆる
糖尿病性足病変、機械的圧迫または血液灌流不全による
下腿潰瘍、すなわち褥瘡性潰瘍といった、複雑な栄養状
態が含まれる。これらの剤形は、栄養過程が緩徐で輸送
が困難な特別な組織にも使用できる。たとえば、特に、
関節軟骨障害の場合、関節内投与用製剤が、局所適用す
る手段により投与される。このような特別な場合、有効
成分を含有する脂質基剤のビヒクルは、抗摩擦作用によ
り機械的に、そして軟骨層の再生に対する局所作用によ
り代謝的に、２つの方法で関節機能を改善する。更に、
骨折の場合の局所適用も可能で、骨の再生を改善する。
また、特別に困難な組織損傷の場合、たとえば機械的或
いは代謝的誘発性の神経病変に、本製剤を使用すること
も原則としては可能である。
【００４５】胃腸領域に対しては、スクラルフェートの
ような病変に優先的に付着するビヒクルとの併用によ
り、局所細胞再生が亢進される。胃液に可溶（または不
溶）な製剤を選択することにより、適切な胃腸内部位で
の放出をあらかじめ設定することができる。増殖作用及
び有糸分裂誘発作用の局所用量は、全身性の血糖低下作
用を発現する用量よりもはるかに低い。これは、様々な
細胞モデルで例証することができる。従って、局所用製
剤は全身性の好ましくない血糖低下作用の危険性を示さ
ない。いくつもの臨床第Ｉ相試験において、健常な被験
者に経口投与した場合、これらの製剤は、ラジオイムノ
アッセイにより測定した血糖または血清インスリン濃度
に対する臨床上関連性のある作用を示さなかった。
【００４６】創傷治癒は、糖尿病でない場合に比べ、糖
尿病の場合より困難になる傾向がある。糖尿病の組織は
一般にエネルギー欠損状態にあるため、個々の組織病変
は療法上部位毎に治療すべき糖尿病と見なされる。局所
用インスリン含有製剤をこのような場合に用いると、こ
れらの病変部位に適切な量で送達することができない全
身性の非経口インスリンによる供給を補うことができ
る。
【００４７】
【実施例】本発明の好適な実施態様の説明を示す。これ
は、本発明を更に説明するためのものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。
【００４８】０．５％量の結晶性ブドウ糖一水和物を、
中性の１００ＩＵ／ｍｌインスリン水溶液１００ｍｌに
溶解した。０．３％量のアプロチニンをこの水溶液に加
えた。
【００４９】０．０１％量のアスコルビルパルミチン酸
及び０．０５％量のα−トコフェロールを、次のような
グリセリドの混合物８０％量より成る液体脂質基剤（To
polip 492 、ミュンヘンのPharmed Technologie GmbHよ
り入手）９００ｍｌに撹拌しながら加えた。
【００５０】−−中鎖長トリアシルグリセリド５０％ −−炭素原子６〜１８個の鎖長を有する飽和脂肪酸の中
鎖長部分グリセリド３０％と、２０％量のホスファチジ
ルコリン（ダイズレクチン） ４０゜Ｃ以下の連続温度制御下で、クリアな微細乳剤が
生成するまで水溶液を脂質基剤中で撹拌した。
【００５１】実施例に記載した乳剤は適用に適した容器
に容れることができる。この際、無菌状態で、このよう
なパッケージング用の通例の工業設備を使用する。容器
は重合体材料から成る用量の調整が可能な絞り出しチュ
ーブまたはドロッパ、或いはその他の技術的に適切なア
プリケータである。
【００５２】乳剤は冷蔵庫内に１５゜Ｃで保存する。
【００５３】製剤中のインスリン濃度及び製剤の特別の
拡散特性に基づき、本製剤は直接の容量投与手段によ
り、治療組織に適用することができる。
【００５４】本発明の様々な変更は、上記内容に基づい
て当業者には明らかである。従って、本発明は、ここに
具体的に記載した以外に、本願の請求範囲内で実施され
るものとする。
【００５５】
【発明の効果】本発明の局所用インスリン含有製剤によ
り、局所タンパク生合成及び結合組織代謝の亢進といっ
た、増殖作用が誘発される。これによって、損傷組織に
おける修復過程に対して実質的な基礎を提供しつつ、生
体全体への非特異的な影響を最大限に回避する。
【００５６】薬剤学的技術手段、たとえば、適切に安定
化された乳剤、たとえば微細乳剤を選択することによ
り、インスリンは組織の全領域に均一に広がり、徐々に
送達され、単独用量の効果を十分な期間保持し、適切な
局所投与を可能にし、創傷部位に存在する内因性または
微生物のタンパク分解酵素による分解や、酸化作用に対
しても安定である。
【００５７】表面に病変のある細胞領域に対して沈着性
付着性が高い適切なビヒクルを用いることにより、本製
剤のターゲティングが向上する。
【００５８】本発明の局所用インスリン含有製剤は安価
で、無菌製剤として生産できる。これらはまた、良好な
保存安定性及び良好な微生物学的安定性を有する。
【００５９】本発明の局所用インスリン含有製剤は広範
囲の治療用途に適用でき、創傷治癒が困難な場合や、現
在のところ治療法がなかったり、満足な治療法が存在し
ない領域において、現在の療法上の選択の幅を広げる。
【００６０】胃腸領域に対しては、適切な胃腸内部位で
の放出をあらかじめ設定することができるため、全身性
の好ましくない血糖低下作用の危険性を示さない。
【００６１】本発明の局所用インスリン含有製剤を糖尿
病性の病変組織に用いると、これらの病変部位に適切な
量で送達することができない全身性の非経口インスリン
による供給を補うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｕ 9455−4Ｃ 9/16 Ｖ 9455−4Ｃ 37/02 8314−4Ｃ 37/24 8314−4Ｃ 37/36 8314−4Ｃ 47/14 Ｊ 7433−4Ｃ Ｈ 7433−4Ｃ 47/22 Ｋ 7433−4Ｃ 47/26 Ｅ 7433−4Ｃ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ Ｚ 7433−4Ｃ 47/42 Ｂ 7433−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 37/26 37:02） (Ａ６１Ｋ 37/26 37:24） (Ａ６１Ｋ 37/26 37:36）

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 特に創傷治癒を促進する局所用インスリ
    ン含有製剤において、 薬剤学的に効果のある量のウシインスリンか、ブタイン
    スリンか、ヒトインスリンのいずれかを局所適用に対し
    て薬剤学的に効果のある濃度で、局所使用に薬剤学的に
    適した形状で含み、 更に前記製剤が、単糖と、電解質と、インスリン以外の
    ペプチドと、タンパク分解酵素阻害剤と、酸化防止剤
    と、乳化剤と、保存剤と、或いはこれらの組合せと、か
    ら成る群の要素を含むことを特徴とする局所用インスリ
    ン含有製剤。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の局所用インスリン含有製
    剤において、 乳剤か、懸濁剤か、クリーム剤か、軟膏剤か、溶液か、
    振とう混和剤か、ゲル剤か、散剤か、顆粒か、硬膏剤の
    いずれかであることを特徴とする局所用インスリン含有
    製剤。
  3. 【請求項３】 請求項１または２記載の局所用インスリ
    ン含有製剤において、 油−水のエマルションから成り、 インスリンが水相に含まれ、 油相が、トリアシルグリセリドと炭素原子６〜１８個の
    鎖長の飽和脂肪酸の部分アシルグリセリド、またはこれ
    らのアシルグリセリドとリン脂質の配合とから成ること
    を特徴とする局所用インスリン含有製剤。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の組成物において、 前記リン脂質がレシチンであることを特徴とする局所用
    インスリン含有製剤。
  5. 【請求項５】 請求項１又は２又は３又は４のいずれか
    の請求項記載の局所用インスリン含有製剤において、 前記局所用インスリン含有製剤中にビヒクルとして用い
    られる基質を含み、 このビヒクル基質は、損傷した細胞及び組織に蓄積する
    吸着特性を有し、 このビヒクル基質が、単独か、或いはその他のビヒクル
    基質との併用によって、ビヒクルとして用いられること
    を特徴とする局所用インスリン含有製剤。
  6. 【請求項６】 請求項５記載の組成物において、 前記ビヒクルが、ショ糖八水素硫酸の塩基性アルミニウ
    ム塩である、スクラルフェートであることを特徴とする
    局所用インスリン含有製剤。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかの請求項記載の
    局所用インスリン含有製剤において、 前記局所用インスリン含有製剤が、ムコ多糖類と、ポリ
    ペプチドと、タンパク質と、リポ多糖類と、糖タンパク
    質と、リポタンパク質と、から成る群より選択されたビ
    ヒクルを含み、前記ビヒクルが単独、または、これら或
    いは他のビヒクル物質との配合により存在することを特
    徴とする局所用インスリン含有製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかの請求項記載の
    局所用インスリン含有製剤において、 ブドウ糖及び、 ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜
    鉛、これらの塩、の単独または組合せから成る群より選
    ばれる電解液を含むことを特徴とする局所用インスリン
    含有製剤。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかの請求項記載の
    局所用インスリン含有製剤において、 レシチンと、グリセリンエステルと、パルミトステアリ
    ルアルコールと、ポリエチレングリコールと、またはこ
    れらの混合物と、から成る群より選択された、安定化の
    ために添加された乳化剤を含むことを特徴とする局所用
    インスリン含有製剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれかの請求項記載
    の局所用インスリン含有製剤において、 血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）と、血小板由来血管新
    生因子（ＰＤＡＦ）と、上皮増殖因子（ＥＧＦ）と、血
    小板由来内皮細胞増殖因子（ＰＤＥＣＧＦ）と、血小板
    因子４（ＰＦ４）と、トランスフォーミング成長因子β
    （ＴＧＦ−β）と、神経成長因子（ＮＧＦ）と、インス
    リン様成長因子Ｉ及びＩＩ（ＩＧＦ Ｉ、ＩＧＦ Ｉ
    Ｉ）と、成長ホルモン（ｈＧＦ）と、インターロイキン
    ２（Ｉｌ−２）と、ヘパリン結合成長因子（ＨＢＧＦ
    Ｉ）と、ヒト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）と、繊
    維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）と、コロニー刺激因子（Ｃ
    ＳＦ）と、ストレプトドルナーゼと、ストレプトキナー
    ゼと、から成る群の要素を含み、前記要素が単独または
    これらの組合せにより存在することを特徴とする局所用
    インスリン含有製剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかの請求項記
    載の局所用インスリン含有製剤において、 アスコルビン酸と、トコフェロールと、アスコルビン酸
    の塩と、トコフェロールの塩と、アスコルビン酸のエス
    テルと、トコフェロールのエステルと、から成る群より
    選択された酸化防止剤を含むことを特徴とする局所用イ
    ンスリン含有製剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれかの請求項記
    載の局所用インスリン含有製剤において、 アプロチニンと、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）
    と、ライマメトリプシン阻害剤（ＬＢＴＩ）と、これら
    の混合物と、から成る群より選択されたタンパク分解酵
    素阻害剤を含むことを特徴とする局所用インスリン含有
    製剤。
  13. 【請求項１３】 創傷治癒を促進する方法において、 薬剤学的に効果のある量のウシインスリンか、ブタイン
    スリンか、ヒトインスリンのいずれかを局所適用に対し
    て薬剤学的に効果のある濃度で、局所使用に薬剤学的に
    適した形状で含み、さらに、選択的に、単糖と、電解質
    と、インスリン以外のペプチドと、タンパク分解酵素阻
    害剤と、酸化防止剤と、乳化剤と、保存剤と、を含むイ
    ンスリン含有製剤を局所適用することを特徴とする創傷
    治癒を促進する方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３記載の創傷治癒を促進する
    方法において、 前記インスリン含有製剤が、乳剤か、懸濁剤か、クリー
    ム剤か、軟膏剤か、溶液か、振とう混和剤か、ゲル剤
    か、散剤か、顆粒か、硬膏剤のいずれかであることを特
    徴とする創傷治癒を促進する方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１３記載の創傷治癒を促進する
    方法において、 局所治療される組織が、末梢神経及び中枢神経と、骨系
    と、関節及び軟骨構造と、粘膜と、胃腸管及び生殖器部
    位の粘膜と、の物理的または生化学的組織病変から成る
    群のいずれかの部位であることを特徴とする創傷治癒を
    促進する方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１３記載の創傷治癒を促進する
    方法において、 前記局所用インスリン含有製剤が、治療部位領域におい
    て直接の用量適用が可能な特別の容器に容れて用いられ
    ることを特徴とする創傷治癒を促進する方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１３記載の創傷治癒を促進する
    方法において、 前記局所用インスリン含有製剤が、生理学的に十分寛容
    な材料から成る適切な形状の固体又は弾性の担体に容れ
    て用いられ、これらの担体は担体ごと組織の治療部位に
    配置または埋め込まれ、局所用製剤が創傷の治療部位に
    制御放出されることを特徴とする創傷治癒を促進する方
    法。
JP5056980A 1992-03-17 1993-03-17 局所用インスリン含有製剤 Pending JPH06316530A (ja)

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