JPH01316327A - 成長因子及びレチノイドを含む創傷治癒組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は創傷の治癒速度を増進させるための組成物及び
方法に関する。組成物は少なくとも一種の成長因子（ｇ
ｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）及び少なくとも一種のレチ
ノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）を含んでいる。

要約すれば、本発明は効果的に創傷を治癒する量のヒト
の分裂促進的（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）又は脈管形成的（
ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）活性を有する、少なくとも一種
のポリペプチド成長因子及び少なくとも一種のレチノイ
ドから構成される創傷治癒組成物を開示しており、創傷
を治癒する速度を増進するための該組成物の使用方法が
記載されている。

長年の間、医学界は創傷を治癒させるだめの新規且つよ
り良好な方法を見出すための研究に多くの時間と努力を
捧げてきた。火傷、潰瘍及び角膜の傷のような創傷は治
療が困難で、完全に治癒させるには長い期間が必要であ
る。治癒に必要な期間を減少させるために、かような創
傷の治癒速度を増進させる新規方法を発見するために多
くの研究的努力が払われてきＩ；。現時点においても創
傷の治癒速度を顕著に増進させるような医学界に利用で
きる市販の製品はまだ存在しない。従って、創傷に容易
に施用でき且つその治癒の速度を増進させることができ
る製薬学的組成物に対する需要が医学界に存在する。

過去数年間に互って、創傷の治癒に使用する薬剤として
成長因子に多くの注意が集中した。この領域における研
究は、部分的には、多量の成長因子を提供する組み替え
ＤＮＡ技術の利用のために、極めて急速に増加した。成
長因子は一種又は多種の組織、特に皮膚、毛細管及び骨
組織の成長を促進する天然分子である。成長因子は特定
な細胞形質膜レセプタ（ｐｌａｓｍａ　ｍｅｍｂｒａｎ
ｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を経て体内に生物学的信号を伝
えるポリペプチドである。

ヒトのポリペプチド成長因子は正常なヒトの細胞の成長
を調節する分子である。多数のヒトのポリペプチド成長
因子が同定され、それらのアミノ酸の構造が測定された
。例えばＲ，Ｍ、クリス（Ｋｒｉｓ）等″成長因子、成
長因子レセプタ及び腫瘍Ｊｉｉ’［（Ｇｒ。

ｗｔｈ　　Ｆａｃｔｏｒ、ＧｒｏｗＬｈ　　Ｆａｃｔｏ
ｒ　　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　　ａｎｄ　　Ｏｎｃｏｇｅ
ｎｅｓ）”、バイオ／テクノロジー（ＢＩＯ／ＴＥＣＨ
ＮＯＬＯＧＹ）、１９８５年２月、１３５−１４０頁を
参照されたい。これらの成長因子の数例を挙げると二表
皮成長因子（ＥＧＦ）　、酸性及び塩基性線維芽細胞成
長因子（ＦＧＦ）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、
形質転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）、形質転換成長因
子−β（ＴＧＦ−β）、インシュリン様成長因子（Ｉ　
ＧＦ−１及びＩＧＦ−ＩＩ）及び神経成長因子（ＮＧＦ
）がある。細胞の成長を刺激する能力があるために、ヒ
トのポリペプチド成長因子は創傷の治癒経過を刺激する
のに有用であると記載されてきた。

一段と特徴のある成長因子は表皮成長因子である。ヒ）
ＥＧＦは上皮細胞及び間葉細胞を含む多種類の細胞に対
して分裂促進活性を有する５３のアミノ酸の成長因子で
ある。５２のアミノ酸のガンマ−ウロガストロンのよう
な、天然に産出するＥＧＦ分子の変種も報告されている
。ＥＧＦは又脈管形成活性を有すると報告されている。

表皮成長因子は表皮成長促進活性及び胃酸分泌抑制活性
を示し、従って医薬として有用である。表皮成長因子の
綜説は、Ｇ、カーペンタ−（ｃａｒｐｅｎｔｅｒ）等、
°“表皮成長因子、そのレセプタ、及び関係した蛋白質
（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ、
Ｉｔｓ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ
　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）”、Ｅｘｐ、Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｓ、
　ｌ　６４　：１−１０　（１９８６）に見出すことが
できる。

成長因子の外に、他の部類の分子が創傷の治癒の促進に
有効であると示唆されている。これらはレチノイドであ
る。Ｊ、Ｌ、ユベルス（Ｕｂｅｌｓ）等の、“局所的に
使用されたレチノイドで処置した実験的角膜創傷の治癒
（ｔ（ｅａｌｉｎｇ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
　Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｗｏｕｎｄｓ　Ｔｒｅａｔｅｄ　Ｗ
ｉｔｈ　Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｒｅｔ
ｉｎｏｉｄｓ）”、Ａｍ、Ｊ、　Ｏｐｈｔｂａ１ｍｏ！
、９５　：　３５３　３５８（１９８３）において、レ
チノイドは手術後の角膜の創傷の治癒の促進に有効であ
ると示唆された。Ｐ、Ｒ，カッスル（Ｋａｓｔｌ）等の
、゛″局所的ビタミンＡ軟膏は白内障の切開の治ｆを増
進する（Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ　ｏｉｎ
ｔｍｅｎｔ　Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　Ｈｅａｌｉｎｇ　ｏ
ｆＣａＬａｒａｃＬ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）”　、Ａ
ｎｎ、０ｐｈｔｈａ１．土Ｊ／１７５−１８０　（１９
８７）において、局所的なビタミンＡ軟膏は角強膜切開
において創傷の強度を増強することが示された。レチノ
イド（例えばビタミンＡ及びその誘導体）は幅広い生物
活性スペクトルを有することが知られている物質である
。

外胚葉、内胚葉又は中胚葉のいずれの起源のものであっ
ても；又は上皮細胞、線維芽細胞又は開業性のものであ
っても、レチノイドは多数の細胞種の分化、保持、増殖
に影響を及ぼす。過去及び現在のレチノイドの使用は重
症の嚢胞性アクネ、乾解、及び他の角化の障害の療法に
見出されている。

レチノイド療法の既往の発展を概観するためには、Ｂ、
Ａ、ポーソン（Ｐａｗｓｏｎ）等の、“′出発点にある
レチノイド；その生物学的意義と治療上の可能性（Ｒｅ
ｔｉｎｏｉｄｓ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ；
Ｔｈｅｉｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５１ｇｎ１ｆｉｃ
ａｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ”、Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、２５　：１２６９　１２７７　（１９８２）
を参照されたい。研究及び臨床医学における、より最近
の議論は、ジュ不一ブで行われたシンポジウムの刊行物
：Ｊ、Ｈ，ザウラト（Ｓａｕｒａｔ）編、“レチノイド
、研究及び治療の新しい傾向（Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、　
Ｎｅｗ　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎ
ｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ）”カルガー（Ｋａｒｇｅｒ）出版
社（１９８５）列中に見出される。

幾人かの研究者はレチン酸が上皮成長因子の分裂促進活
性及びその細胞表面のレセプタに対する結合を試験管内
で増大することを示唆する実験結果を発表した。例えば
Ａ、Ｍ、ジエツテン（Ｊｅｔｔｅｎ）の“°上皮成長因
子の結合及び分裂促進活性に及ぼすレチン酸（ｒｅｔｉ
ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　
Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ　ａｎｄ　ＭｉＬｏｇｅｎｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ　ｏｆ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃ
Ｌｏｒ”　、Ｊ、Ｃｅ１ｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、１１０　
（３）　：　２３５−４０　（１９８２）、　Ｒ，Ａ、
ハーバ−（Ｈａｒｐｅｒ）等の゛ビタミンＡは正常な成
人したヒトの皮膚の線維芽細胞の培養液中の上皮成長因
子の分裂促進効果を増強する（ＶｉｔａｍｉｎＡ　Ｐｏ
ｔｅｎｔｉａｔｅｓ　ｔｈｅ　Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ　Ｅ
ｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ
　Ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓ　ｏｆ　Ｎｏ
ｒｍａｌ　ＡｄｕＩｔ　Ｈｕｍａｎ　５ｋｉｎ　Ｆｉｂ
ｒｏｂｌａｓｔ）”　、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ土
旦７　（６）：２１１３−２１１４　（１９８０）；及
びＡ、Ｂ、ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）等の、“正常の
ラットの腎臓細胞のアンカレッジ−非依存成長及び上皮
成長因子の結合に及ぼすレチン酸及びデキサメサゾンの
拮抗作用（Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ　Ａｃｔｉｏｎｓ
　ｏｆ　Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄ　ａｎｄ　Ｄｅｘ
ａｍｅＬｈａｓｏｎｅ　ｏｎ　Ａｎｃｈｏｒａｇｅ−１
ｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　Ｅｐｉ
ｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ　ｏｆ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｒａｔ　Ｋｉｄｎｅｙ　
Ｃｅ１ｌｓ）”　、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、４４：１６３
５−１６４１　（１９８４）を参照されたい。或研究者
はそのレセプタに対するＥＧＦの結合に及ぼすレチノイ
ドの効果は、レチノイドがＥＧＦレセプタの座席（ｓｉ
ｔｅ）の数を増大させ、従って多数のＥＧＦ分子のレセ
プタへの結合を可能とすることであることを示唆してい
る。

Ａ、Ｍ、ジェッテンの″“レチノイドは上皮成長因子レ
セプタの数を特に多くする（ＲｅＬｉｎｏｉｄｓ　５ｐ
ｅｃｉｆｉｃａ１１ｙ　Ｅｎｈａｎｃｅ　ｔｈｅ　Ｎｕ
ｍｂｅｒ　ｏｆ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　
Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）”　、Ｎａｔｕｒ
ｅ２８４　：　６２６−６２９（１９８０）；及びＡ、
Ｍ、ジエツテンの“レチノイドによる細胞成長の変調及
びその考えられる作用機構（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　Ｃｅ１ｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　ｂｙ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄ
ｓａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｐｏ５ｓｉｂｌｅ　Ｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍｓ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ）”、Ｆｅｄ、　Ｐｒ
ｏｃ、±３　（１）：１３４−１３９　（１９８４）を
参照されたい。

本発明の要旨 本発明は成長因子単独又はレチノイド単独の使用の場合
に比較して、創傷治癒速度を促進する点で優れている創
傷治癒組成物を提供する。該創傷治癒組成物は効果的に
創傷を治癒する量のヒトの分裂促進的又は脈管形成的活
性を有する、少なくとも一種のポリペプチド成長因子、
及び少なくとも一種のレチノイドから成る。組成物が創
傷に施用された後の創傷治癒速度は、単独で創傷に施用
された成長因子の効果と、単独で創傷に施用されたレチ
ノイドの効果の合計よりも大きいという点から、成長因
子とレチノイドの組み合わせが相乗効果的応答を与える
ものと信じられる。創傷が治癒する速度を増進する方法
は、本発明の組成物を局所的にか又は内用的（ｉｎｔｅ
ｒｎａｌｌｙ）に創傷に施用することから成る。

本発明の詳細 な説明の組成物は、成長因子単独及びレチノイド単独に
関して相乗効果を有することが予測される。どのように
この効果が達成されているかは知られていない。理論に
結び付けることを欲するわけではないが、一つの可能性
ある説明は、従来の研究者により示唆されたように、レ
チノイドが創傷区域における成長因子のための標的細胞
の細胞形質膜上における、成長因子のためのレセプタの
数を増加させるかも知れないことである。もしこれが、
本当にレチノイドが作用する機構であるとすれば、成長
因子のレセプタの数を増やすことができる任意の他の化
学的存在物（ｅｎｔｉｔｙ）はレチノイドのように効果
的であることがあり得ることである。それ故かような化
学的存在物も又本発明の範囲内にあると信じられる。

本発明にとって有用であるポリペプチド成長因子は、Ｅ
ＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦＳＰＤＧＦ、ＴＧＦ−
α、ＴＧＦ−β、アンギオゲニン（ａｎｇ　ｉｏｇｅｎ
　ｉｎ）、ＮＧＦｌ　１ＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−■から成
る部類から選択されたヒトの分裂促進又は脈管形成性活
性を有するものである。これらの成長因子の任意の組み
合わせ又は混合物を組成物中における個々の成長因子に
代用することができる。これらの成長因子のアミノ酸の
構造は当業者には周知であり、従ってこれらの分子は容
易に同定され且つ利用される。これらの成長因子の生物
学的に活性な断片又は化学的に合成された誘導体は、天
然に存在する全体的な分子の代わりに使用できるものと
考えられる。成長因子は天然産試料からの単離、化学合
成又は組み替えＤＮＡ技術により得ることができる。勿
論、組み替えＤＮＡ技術は多量の成長因子を供給する一
段と効率的な方法を提供するので、成長因子を組み替え
ＤＮＡ技術から製造することが好ましい。本文で使用さ
れる゛成長因子″はエリスロボイエチン及びコロニー刺
激因子（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａ
ｃｔｏｒ）のような所謂造血的成長因子を包含しない。

レチノイドは狭義には単純なビタミンＡ（レチノール）
、及びビタミンＡアルデヒド（レチナール）、ビタミン
Ａ酸（レチン酸）のような所謂天然レチノイドを含むそ
の誘導体から成るものとして定義されている。しかし、
引き続く研究によって極めて大量の化学的化合物の部類
がビタミンＡ及びその誘導体に生物学的な類似性を有す
るのでレチノイドと呼称される結果となった。本発明に
おいて有用なレチノイドは、ビタミンＡの総ての天然及
び／又は合成同族体、又は他の作用の中でも、表皮にお
けるケラチノサイト（ｋｅｒａｔ　１ｎｏｃｙｔｅ）の
上皮細胞の分化の制御及び／又は線維増殖の刺激又は真
皮中の新コラーゲンの合成のような、皮膚においてビタ
ミンＡの生物学的活性を有するレチノール様化合物を包
含している。従って、本発明の目的のために本文中で使
用されている゛レチノイドパという用語は任意の前記の
化合物、並びに全一トランスレチン酸及び１３−シス−
レチン酸のような、これらの化合物の幾何学的異性体及
び立体異性体を含むと理解すべきである。

本発明の組成物は緩衝溶液、ゲル、クリーム、懸濁液又
は分散物のような水性医薬用組成物の形態で使用できる
。組成物は又軟膏の形態であってもよい。水性組成物中
のポリペプチド成長因子の効果的な創傷治癒量は、水性
製剤１ｍ（２当たり約０００１ないし約１，０００μ９
の範囲である。好適には成長因子濃度は１ｎ１２当たり
１−５００μ９の範囲、及びより好適には１ｍ（２当た
りｌ−１００μ９の範囲にある。水性製剤中のレチノイ
ドの濃度は１ｍＱ当たり０．１−５，０００μ９の範囲
、及びより好適には１ｒｎＱ当たりｌ−１，０００μ９
の範囲にある。重量％（製剤の全重量当たりの配合成分
の重量）に基づいて表現すれば、レチノイドは０゜００
００１ないし０．５％（ｗ／ｗ）　、好適に゛は０．０
００１％ないし０．１％で製剤中に存在することができ
る。レチノイドの正確な％は使用される特定のレチノイ
ド及びその効力に依存する。明らかにレチノイドの効力
が大きければ大きい程、製剤中で必要な量は少なくなる
。成長因子は０゜０００００１％ないし０．１％（ｗ／
ｗ）、好適には０．０００１％ないし０．０５％、及び
−層好適にはｏ、ｏｏｏｔ％ないし０．０１％で存在す
ることができる。

本発明の組成物は、水溶液、クリーム又は軟膏が要求さ
れているか、及びそれが内用的に又は皮膚の表面上又は
目の中に局所的に使用されるか否かにより、任意の多数
の方法で製剤化することができる。適当な水混和性（事
実上池及び脂を含まない）液状キャリヤーは、２５−７
５重量％の、エチルアルコール又はイソプロピルアルコ
ールのようなアルコールの混合物であり、残りはエチレ
ングリコール又はプロピレングリコールのような液状グ
リコールである。

クリームのような配合された組成物はキサンタン・ガム
（ｘａｎｔｈａｎ　ｇｕｍ）のようなりリーム安定剤；
乳化剤、好適には非−イオン性乳化剤；液状及び固体状
脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、製薬学的
銘柄のワックス及び炭化水素で、後者は液状からペトロ
ラタムのような半固体状を経て固体状の範囲に亙るもの
、等から選択された少なくとも一種の液状及び一種の固
体状疎水性物質；防腐剤：酸化防止剤及び水を含むこと
ができる。

適当な非−イオン性乳化剤はポリオキシアルキレン脂肪
酸エステル、特にポリオキシエチレン２５オキシプロピ
レンステアレート、ポリオキシル４０ステアレート及び
ポリエチレングリコール４００モノステアレートのよう
なポリオキシアルキレンステアレートである。疎水性物
質は、既知であり、当業者により使用されている任意の
製薬学的に許容し得る脂肪性物質であってもよい。かよ
うな疎水性物質は、脂肪酸成分がステアリルアルコール
、ステアリン酸、イソプロピルミリステート及びセチル
アルコールのように約１２ないし約２０の炭素原子を有
する脂肪酸、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステル；並
びに白蝋、鯨蝋、ラノリン、鉱物油等を包含する製薬学
的銘柄の蜜蝋を含む。

本発明の組成物は点眼用組成物、点眼用ゲル、点眼用ク
リーム、リポソーム又はミセル製剤、浸漬されたガーゼ
包帯浸漬用水性ビヒクル、火傷用包帯、人工皮膚、縫合
及びステープル被覆、軟膏剤又はクリーム剤、ゲル製剤
、発泡剤等において有用である。緩衝剤、防腐剤、張度
調節剤、酸化防止剤、粘度を調節するための又は伸展剤
として使用するための重合体及び賦形剤のような物質を
組成物中に添加して使用することができる。かような他
の物質の特定例を挙げれば、燐酸塩、クエン酸塩、又は
硼酸塩緩衝液：チメロサール、ソルビン酸、メチル又は
プロピルパラベン（ｐａｒａｂｅｎ）及びクロロブタノ
ール防腐剤；張度を調節するための塩化ナトリウム及び
／又は砂糖；及びマンニトール、ラクトース又はスクロ
ースのような賦形剤が包含される。

創傷の治癒速度を増大させるための方法は、本発明の組
成物を直接に創傷に塗布又は接触させることを包含する
。組成物は創傷部位に細胞の成長速度を増進させるのに
充分な期間に互って創傷と接触したままにして置くこと
ができる。かような方法は本発明の任意の組成物をクリ
ーム製剤中に混和すること、又は組成物の水溶液でガー
ゼ包帯を浸漬し、次いでクリーム又は浸漬ガーゼを火傷
、ドナー（ｄｏｎｏｒ）部位の創傷、潰瘍又は任意の形
態の皮膚の創傷に施用することを含んでいる。更に、縫
合材又はステープルを水性組成物で被覆又は浸漬し、開
いた創傷を閉じるために使用してもよい。

本発明の組成物を用いて治療できる種類の創傷は何等か
の事故又は角膜の潰瘍、放射線角膜切開、角膜移植、上
角膜ファキア（ｅｐｉｋｅｒａｔｏｐｈａｋｉａ）及び
他の外科的に誘発された眼内の創傷のような眼科的創傷
；及び火傷、皮膚の移植によるドナ一部位の創傷、及び
潰瘍（皮膚、褥癒、静脈うっ血、及び糖尿病性）のよう
な皮膚の創傷のような上皮性損傷を招く、医療上の外傷
から起こる創傷である。更に乾痔、日焼は及び皮膚発疹
のような皮膚が損傷された皮膚科学的状態は、本発明の
組成物で治療できる。組成物は創傷の種類により局所的
に又は内用的に創傷部位に施用される。

本発明の組成物は、両者共創傷に付着し、体又は創傷の
外形に一致するという利点を有する、クリーム状又はゲ
ル状配合物として製剤化されることが望ましい。成長因
子を含むゲル配合物は１９８７年９月１８日付けの米国
特許出願第９８，８１６号に記載されている。

成長因子は水の存在において生物学的活性を失うと報告
されており、従ってかような生物学的活性の損失を防ぐ
物質で本発明の組成物を安定化するか、又は配合物を凍
結乾燥することにより安定化することが望ましいであろ
う。成長因子を含む安定化された組成物は米国特許第４
．７１７，７１７号及び１９８７年９月１８日付けの米
国特許出願第９６．４５５号に記載されている。成長因
子を含む安定な凍結乾燥した配合物は１９８７年９月１
８日付けの米国特許出願第９８．８１７号に記載されて
いる。

下記の実施例は本発明を具体的に説明するために示され
たものである。本発明はこれらの実施例によって制限さ
れると考えるべきではなく、添付特許請求の範囲によっ
てのみ制約されるものである。

実施例　１ 表皮成長因子及び全一トランス−レチン酸（トレチノイ
ン）を含む一般的なりリーム配合物が下記の第１表に示
されている。ＥＦＧは組み替えＤＮＡ技術により製造さ
れたヒトＥＧＦであることが好ましい。組み替え体ヒト
ＥＧＦは市販され購入することができる（例えばチロン
［Ｃｈｉｒｏｎ］社、エメリービル［Ｅｍｅｒｙｖ　ｉ
　ｌ　ｌｅ］、カリホルニア）。

ＥＧＦ　　　　　　　　　　　　０．０００１−０．０
５トレチノイン　　　　　　　　　　　　０．０００１
−０．１キサンタン・ガム　　　　　　　　　０．１−
１．０非−イオン性乳化剤　　　　　　　１．０−１０
．０液状及び固体状脂肪酸、 脂肪族アルコール脂肪酸エステル 及び／又は製薬学的に許容される 疎水性物質　　　　　　　　　　　　１５．０−５０．
０防腐剤　　　　　　　　　　　　　０．０５−１’、
０酸化防止剤　　　　　　　　　　　０．０１−１．０
水　　　　　　　　　　　　　　　　合計１００．０ま
で添加随時少量の他の普通に使用される、希釈剤、金属
イオン封鎖剤、染料、香油及び日焼は止め剤として使用
される、化粧品用補助剤、添加剤等を含んでいてもよい
。

実施例　２ ＥＧＦ及びトレチノインを含む特殊なりリーム配合物が
第２表に示すように配合される。

第２表 ＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０１トレチノイン　　　　　　　　　　　　０．０
５キサンタン・ガム、食用銘柄　　　　　　　０．３ポ
リオキシル４０ステアレート、 米国薬局方　　　　　　　　　　　　５．０ステアリル
アルコール、米国薬局方　　　　３．０ステアリン酸、
米国薬局方　　　　　　　１９．０イソプロピルミリス
テート、ＣＴＦ、６．　　１０．０ブチル化ヒドロキシ
トルエン、ＦＣＣＯ，１クエン酸、米国薬局方　　　　
　　　　　　０．０５ソルビン酸、国民医薬品集　　　
　　　　　０．２純水、米国薬局方　　　　　　　　合
計１００．０まで添加本記述を通じて、各種の公刊物、
特許及び特許出願が引用されている。本文中に記載され
特許請求されている本発明の時点で、当業者に既知の技
術の状況を一層完全に記述するために、これらの公刊物
の記載を全体として本発明の開示中で参照して参考とさ
れたい。

本発明は或好適な具体化及び実例について此処に記載さ
れている。当業者には明白な変更法が明らかであろう。

従って本発明は此処での記載に限定されると考えてはな
らず、添付特許請求の範囲によってのみ限定されるもの
である。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

■。

ａ）効果的に創傷を治癒する量の、ヒトの分裂促進的又
は脈管形成的活性を有する、少なくとも一種のポリペプ
チド成長因子；及び ｂ）創傷部位における細胞膜上の成長因子のためのレセ
プタの数を増加させることができる少なくとも一種の製
薬学的に許容される化学的存在物から成る、創傷の治癒
の速度を増進させるための組成物。

２、成長因子が表皮成長因子である上記１に記載の組成
物。

３、化学的存在物がレチノイドである上記ｌに記載の組
成物。

４、成長因子が表皮成長因子であり、及び化学的存在物
がレチノイドである上記ｌに記載の組成物。

５゜ ａ）効果的に創傷を治癒する量の、ヒトの分裂促進的又
は脈管形成的活性を有する、少なくとも一種のポリペプ
チド成長因子；及び ｂ）少なくとも一種のレチノイド から成る、創傷の治癒の速度を増進させるための組成物
。

６、成長因子が表皮成長因子、形質転換成長因子−α、
形質転換成長因子−β、酸性線維芽細胞成長因子、塩基
性線維芽細胞成長因子、神経成長因子、インシュリン様
成長因子、血小板誘導成長因子、又は任意の生物学的に
活性な断片又はそれらの誘導体から成る部類から選択さ
れる上記５に記載の組成物。

７、成長因子が表皮成長因子である上記５に記載の組成
物。

８、レチノイドがレチノール、レチナール、全一トラン
ス−レチン酸及び１３−シス−レチン酸から成る部類か
ら選択される上記５に記載の組成物。

９、上記Ｉに記載の組成物を創傷に施用することから成
る創傷の治癒速度を増進させる方法。

１０、上記５に記載の組成物を施用することから成る創
傷の治癒速度を増進させる方法。

１１、組成物を局所的に創傷に施用する上記ｌＯに記載
の方法。

１２、組成物を内用的に創傷に施用する上記ｌＯに記載
の方法。

１３゜ ａ）効果的に創傷を治癒する量の、分裂促進的又は脈管
形成的活性を有する、少なくとも一種のポリペプチド成
長因子：及び ｂ）少なくとも一種のレチノイド を含む創傷治癒組成物を創傷に施用することから成る創
傷を治癒する速度を増進させる方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 ａ）効果的に創傷を治癒する量の、ヒトの分裂促進的又
   は脈管形成的活性を有する、少なくとも一種のポリペプ
   チド成長因子；及び ｂ）創傷部位における細胞膜上の成長因子のためのレセ
   プタの数を増加させることができる少なくとも一種の製
   薬学的に許容される化学的存在物から成る、創傷の治癒
   の速度を増進させるための組成物。 ２、 ａ）効果的に創傷を治癒する量の、ヒトの分裂促進的又
   は脈管形成的活性を有する、少なくとも一種のポリペプ
   チド成長因子；及び ｂ）少なくとも一種のレチノイド から成る、創傷の治癒の速度を増進させるための組成物
   。