KR0129865B1 - 파라티로이드 호르몬류 함유 경비 투여용 유제 - Google Patents
파라티로이드 호르몬류 함유 경비 투여용 유제Info
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Abstract
내용 없슴.
Description
[발명의 명칭]
파라티로이드 호르몬류 함유 경비 투여용 유제
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본 발명의 제제 및 대조 제제의 경비투여후 및 근육주사투여후의 쥐에 있어서의 혈장 중 평균 h-PTH(1-34)농도의 경시변화를 나타낸다.
이하에 참고예 및 실시예를 나타내어 본 발명을 설명하지만 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
참고예1:유제의 안정성
(1)실험방법
아자시클로알칸 유도체에서 선택돈 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 및 이하의 3종류의 유화제를 사용하여 유화력 및 유제의 안정성을 조사한다.
글리시리진산 디칼륨(MARUZEN KASEI)
HCO-60(NIKKO CHEMICALS CO.)
폴리소르베이트 80(NIKKO CHEMICALS CO.)
시험관 (10ml)에 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온각 0.1g을 넣고, 0.1%-0.5%(W/V)농도로 상기 3종류의 유화제를 용해하여 미리 제조한 수용액 또는 상기 유화제를 함유하지 않는 물 5.0ml을 가한다. 혼합물을 바이오믹서 (NIHON SEIKI SEISAKUSHO)로 15,000rpm하에 교반하여 각 유제를 조제한다. 조제 직후 및 실온에서 3일간 정치 후의 분산상태를 관찰한다. 또한, 조제 직후의 탁도를 650nm에서의 흡광도르 측정하여 유화력의 지표로 한다.
(2)결과
결과를 표1-3에 나타낸다. 표에서 명백하듯이 본 발명에 사용된 글리시리진산 디칼륨은 0.1%-5%에서 적어도 양호한 유화를 나타내고 4%-5%에서는 완전 용해를 나타내었다. 글리시리진산 디칼륨을 함유하지 않은 대조군의 경우는 조제 직후 2상 분리를 나타내었다.
또한, 실온에서 3일 후 유제의 안정성을 관찰한다. 저농도의 HCO-60및 폴리소르베이트80을 사용하여 조제한 유제의 경우는 2상 분리가 관찰되었다.
한편,유화력의 지표인 탁도는 HCO-60및 폴리소르베이트 80에 비교하여 동일 농도에서는 글리시리진산 디칼륨이 낮아 유화력이 더 강력하다는 것을 보여준다. 이들 결과는 글리시리진산 디칼륨이 의약품의 첨가물로서 많이 범용되고 있는 유화제인 HCO-60및 폴리소르베이트 80에 비교하여 유화력 및 유제의 안정성에 있어서 현저히 우수하다는 것을 나타낸다.
*탁도(650nm) 0-0.1 :무색 투명
0.1-1.0 :백색 투명(투시시 배후가 보이는 상태)
1.0- :백색 유화(시판 우유 정도의 유화상태)
*탁도(650nm) 0-0.1 :무색 투명
0.1-1.0 :백색 투명(투시시 배후가 보이는 상태)
1.0- :백색 유화(시판 우유 정도의 유화상태)
*탁도(650nm) 0-0.1 :무색 투명
0.1-1.0 :백색 투명(투시시 배후가 보이는 상태)
1.0- :백색 유화(시판 우유 정도의 유화상태)
참고예2: 아자시클로알칸 유도체의 첨가농도에 따른 유제의 안정성
(1)실험방법
증류수에 글리시리진산 디칼륨을 용해하여 미리 제조한 1%(W/V) 용액 각 5ml을 10ml들이 시험관 8개에 각각 주입하고, 아자시클로알칸 유도체에서 선택된 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 을 가하여 0-10%농도로 만든다. 이어서, 바이오 믹서 (NIHON SEIKI SEISAKUSHO)를 사용하여 15,000rpm로 혼합물을 1분간 교반하여 각 유체를 조제한다. 조제 직후 또는 실온에서 3일 또는 7일 정치 후 분산상태를 관찰한다.
(2)결과
결과를 표4에 나타낸다. 표에서 명백하듯이, 아자시클로알칸 유도체에서 선택된 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 은 본 발명의 글리시리진산 디칼륨 농도 1%에서 0.01%-10%농도 범위내에 있어서 적어도 양호한 유화를 나타내며 안정한 유제를 제공한다.
참고예3:쥐에 대한 흡수실험
(1) 경비투여용 PTH류 함유 조성물의 조제
(a) 제제A
본 발명의 PTH류 함유 경비투여용 유제를 다음과 같이 조제한다.
80℃증류수에 메틸 p-옥시벤조에이트 및 프로필 p-옥시벤조에이트를 용해하여 미리 파라벤 용액 80ml을 조제한다.
글리세롤 2.2g 및 글리시리진산 디칼륨 1g을 파라벤 용액에 가하고 교반하여 용해한다. 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 1g을 가한다. 용액을 1N수산화나트륨을 사용하여 ph5.5로 조정하고, 파라벤 용액을 사용하여 용량을 100ml로 만든다. 홈합물을 바이오 믹서(NIHON SEIKI SEISAKUSHO, ABM형)를 사용하여 15,000rpm로 3분간 교반 유화하여 유제를 제조한다. 상기유제 10ml에 h-PTH(1-34)(비활성 3,300단위/㎎*:테리파라티드 아세테이트, Toyo Jozo Co.)0.607㎎을 용해하여 하기 조성물을 수득한다.
경비투여용 유제 1ml당:
h-PTH(1-34) 200단위
1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 10㎎
글리시리진산 디칼륨 10㎎
글리세롤 22㎎
메틸 p-옥시벤조에이트 1.2㎎
프로필 p-옥시벤조에이트 0.3㎎
수산화나트륨 적량, ph5.5로 조정
주사용 증류슈 전량 1ml로 한다.
*PTH활성 측정법
(ⅰ)PTH수용기의 조제:
SD계 수컷 중 (체중 200-250g)을 단두, 방혈하고 개복후 신장을 추출한다. 신장의 표면막을 제거한 후 피질 부분을 잘라내고 빙냉한다.
하기 공정의 모든 조작을 가능한 한 저온 (0-4℃)에서 수행한다. 신장 피질 부분을 0.25M수크로스 및 1 MM EDTA를 함유하는 10MM Tris-HCI완충액 (PH7.5)(이하 완충액 A로 칭함)에 침액시키고, 테프론-페슬을 사용한 유리 균등기로 신장의 습량 (g)의 3배 용량(ml)의 완충액 A를 가하고 균등질화한다. 균등질액을 150×G로 10분간 원심분리하고 상층액을 2200×G로 15분간 더 원심분리한다. 상충액을 버리고 침전물 상층의 유탁색 부분을 완충액 A에 현탁시킨 후, 현탁액을 25000×G로 15분간 원심분리하여 세척한다. 재현탁 유제를 용기에 분주하고 -70℃에서 동결 건조하여 -20℃에서 보존한다.
(ⅱ)PTH와 PTH 수용기의 반응:
시험 시료를 ATP-Mg 2Mm, MgL210mM, KCI 60 mM, GTP 20㎛, 이소부틸메틸크산틴 1 mM, 크레아틴 포스페이트 8mM 및 소 혈청알부민 (BSA)0.2%를 함유하는 100mM Tris-HCI완충액(이하 완충액B로 칭함)에 용해하여 농도 2㎍/㎖ 및 10㎍/㎖로 제조한다. 동일하게 테리파라티드 아세테이트*표 준시료를 용해하여 제조한다.
상기 4종의 각 용액 (50㎕)을 8개 시험관에 분주한다. ATP 및 기타 성분의 분해를 방기하기 위해 모든 시험 시료를 빙냉수에 보존한다. -20℃에서 보존한 상기 제조된 PTH-수용기 제제를 실온에서 해동하고, 완충액 A에 용해된 크레아틴 키나아제를 가하여 크레아틴 키나아제 0.1㎎/㎖ 및 PTH 수용기 제제 1.4㎎ 단백질 /㎖ 농도로 조제한 후 , 용액을 빙중 보관한다.
상기 4종의 시험 시료액을 37 ℃에서 항온조에 두고, 상기 PTH 수용기-크레아틴 키나아제용액 각 50 ㎕을 가한 후, 37 ℃에서 10분간 보온한다. 각 시험관에 0.1M 아세테이트 완충액(PH 4.0)100 ㎕을 가한 직후 빙냉수에 넣고, 반응을 정지시키기 위해 모든 시험관을 비등수로 가열한다.
(ⅲ)생성 c-ATP의 측정:
상기 가열처리된 시험시료를 증류수로 10-30배 용량으로 희석하고 2000×G로 15분간 원심분리하여 단백질을 제거한다. 상층액 중 c-ATP량을 RIA키트(YAMASA SHOYU CO.)로 측정한다.
(ⅳ)PTH활성의 측정
c-ATP의 측정치를 피코몰 /㎎(PTH 수용기 단백질)/분의 단위로 환산하여 반응 결과치로 한다. 테리파라티드 히드로클로라이드 표준 시료와 비교한 시험 시료의 PTH측정치를 평행선(2×2점)시험으로 시험한다.
*테리파라티드 아세테이트의 활성은 테리파라티드 아세테이트 표준 시료를 기준으로 하여 쥐 신장 피질 세포막을 사용한 생물학적 측정법에 따라 측정하여 테리파라티드 아세테이트 단위로 표시한다.
테리파라티드 아세테이트 단위는 상기한 측정법으로 측정된 소 PTH(1-84)의 표준시료와 비교한 테리파라티드 아세테이트표준시료의 상대 활성으로 정의되며 3300단위 /㎎로 측정된다.
(b)대조제제B
본 발명과 비교하기 위해 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 을 함유하지 않는 PTH류 함유 경비투여용 유제를 대조제제로 조제한다.
80 ℃증류슈에 용해하여 파라벤 용액 80ml을 미리 제조한다. 글리세롤 2.2g및 글리시리진산 디칼륨 1g을 파라벤 용액에 가하고 교반 용해한다. 용액을 1N수산화나트륨을 사용하여PH 5.5로 조정하고, 파라벤용액을 사용하여 용량 100ml로 만든다.
상기 유제 10ml에 h-PTH(1-34)(상대활성 3300단위/㎎)0.607㎎을 용해하여 하기 조성물을 제조한다.
경비투여용 유제 1ml당:
h-PTH(1-34) 200단위
글리시리진산 디칼륨 10㎎
글리세롤 22㎎
메틸 p-옥시벤조에이트 1.2㎎
프로필 p-옥시벤조에이트 0.3㎎
수산화나트륨 적량,PH 5.5로 조정
주사용 증류슈 전량 1 ml로 한다.
(2) 쥐에 대한 h-PTH(1-34)제제의 경비투여 시험:
17시간 절식시킨 위스터계 수컷 쥐(체중 200-250g)를 1군 3마리로 하여 실험한다. 실험투여 20분전에 펜토바르비탈(50 ㎎/㎏)을 쥐에 복강내 투여하여 마취시킨다. 문헌 [Hirai et al., Int. J. Pharm.,9,165(1981)]의 방법에 따라 쥐의 경부를 절개하여 폴리에틴렌관을 가관에 삽입한 후, 절개부를 접착제로 밀봉한다. 마이크로시린지를 사용하여 외비공으로 h-PTH(1-34)20단위/0.1㎎/㎏을 투여한 직후 외비공을 접착제로 밀폐한다.
채혈은 투여전 5분과 투여후 5,10,20,30,45분 및 1, 1.5및 2시간마다 경시적으로 대퇴정맥에서 0.25ml씩 채혈한다. 채혈 시료를 15000rpm로 5분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 측정을 행할때까지 -30 ℃에서 동결 보존한다. 혈장 중 h-PTH(1-34)농도측정은 INS-PTH키트(NICOLS CORP.)를 사용하여 2항체에 의한 RIA로 행한다.
(3)결과:
상기 제제 A 및 대조 제제B의 경비투여(20단위/㎏)후 혈중 h-PTH(1-34)농도를 표 1에 나타낸다. 비교용으로, 근육내 주사(10단위/㎏)후 혈중 h-PTH(1-34)농도로 나타낸다. 본 발명의 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 1%를 함유한 제제는 매우 만족스러운 흡수를 나타내며 대조 제제 B에 비교시 본 발명의 유제는 h-PTH흡수능이 현저히 우수하다.
또한, 쥐에 대한 본 발명의 유제의 흡수율은 근육내 주사 투여시 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)에 비교하여 37%를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 유제는 대조제제 B에 비교시 h-PTH(1-34)흡수능이 현저히 개선되었음이 명백하고 우수한 생물학적 이용율로 인해 근육내 투여에 대신하는 유용한 제제이다.
제1도에서, - ●-는 대조용으로서 h-PTH(1-34)(10단위/㎏)의 근육내 투여 결과를 나타내고; - ■-는 참고예3(a)에서 수득된 제제 A의 경비투여 결과를 나타내며;- ▲-는 참고예3(b)에서 수득된 대조제제 B의 경비투여 결과를 나타낸다.
본 발명의 경비투여용 PTH유제의 바람직한 예를 이하에 기재한다.
실시예1
경비투여용 유제를 1ml당 하기 성분량을 사용하여 조제한다.:
h-PTH(1-34) 200단위
1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 5㎎
글리시리진산 디칼륨 10㎎
글리세롤 22㎎
메틸 p-옥시벤조에이트 1.2㎎
프로필 p-옥시벤조에이트 0.3㎎
수산화나트륨 적량,PH 5.5로 조정
주사용 증류슈 전량 1 ml로 한다.
생성되는 유제를 0.22㎛의 막 필터로 무균 여과시키고 경비투여용 바이알에 무균적으로 충전하여 최종 제제를 수득한다.
실시예2
경비투여용 유제를 1ml당 하기 성분량을 사용하여 조제한다:
h-PTH(1-34) 200단위
1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 10㎎
글리시리진산 디칼륨 10㎎
글리세롤 22㎎
메틸 p-옥시벤조에이트 1.0㎎
수산화나트륨 적량,PH 5.5로 조정
주사용 증류슈 전량 1 ml로 한다.
생성되는 유제를 0.22㎛의 막 필터로 무균 여과시키고 경비투여용 바이알에 무균적으로 충전하여 최종 제제를 수득한다.
실시예3
경비투여용 유제를 1ml당 하기 성분량을 사용하여 조제한다.:
h-PTH(1-34) 100단위
1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 10㎎
글리시리진산 디칼륨 10㎎
글리세롤 21㎎
메틸 p-옥시벤조에이트 1.2㎎
프로필 p-옥시벤조에이트 0.3㎎
수산화나트륨 적량,PH 5.5로 조정
주사용 증류슈 전량 1 ml로 한다.
생성되는 유제를 0.22㎛의 막 필터로 무균 여과시키고 경비투여용 바이알에 무균적으로 충전하여 최종 제제를 수득한다.
[발명의 효과]
본 발명에서는 PTH류 함유 경비투여용의 균일 안정한 유제는 흡수 촉진제로 아자시클로알칸 유도체 및 글리시리진산 또는 그 무독성염을 사용하여 수득할 수 있다. 수득된 유제는 종래 경비투여제에 비교하여 비점막에 대한 장해성이 적고 비점막을 통한 흡수성이 우수하여 양호한 생체내 이용율을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 의하여 경비투여용 PTH 유제의 실용화가 가능하게 되었다.
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 파라티로이드 호르몬 또는 그 유사체 (이하 PTH로 통칭)를 유효성분으로 함유하는 경비 투여용 유제(emulsion)에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 유제의 안정성이 우수하여 비강내에 분무투여함으로써 안전하고 효과적으로 PTH가 흡수되도록 개량된 상기 경비 투여용 유제에 관한 것이다.
[종래의 기술]
생리활성 펩티드류는 장래의 약물 치료약으로서 가장 급속한 진보를 수행한 분야의 하나가 되어 있다. 그러나, 펩티등 약물의 현행 투여 경로는 거의 주사제로 제한되어 있다. 따라서, 특히 만성질환 치료에 있어서 병원에의 통원의 불편과 주사부위의 동통 및 고통을 경감시키기 위해 보다 간편한 자기 투여가능한 투여제가 소망되고 있다.
최근 주사 대신 투여경로로서 직장, 비강, 구강 등의 투여에 대한 다수의 시도가 이루어졌다. 통상의 약물 단독으로는 뮤코사인을 통해 거의 흡수되지 않는 펩티드류도 계면 활성제를 첨가함으로써 흡수촉진될 수 있음을 발견하여 다수의 흡수 촉진제가 발견되었다. 예를 들면, 생리활성 펩티드류의 비강내 투여에 관한 보고로서 흡수 촉진제로 글리코데옥시콜산 나트륨을 사용한 인슐린 수용액의 경비 투여법이 알려져 있다.[Proc.Natl. Acad. Sci.USA, 82 (21), 7419-7423 (1985)]. 또한, 콜산, 데옥시콜산 및 타우로콜산 등의 담즙산을 사용한 폴리펩티드류의 경비투여법이 알려져 있다. (일본국 특허공개정보 제 63-2932호). 또한, 생리활성 펩티드류와 수 흡수성이며 수 난용성인 기제 성분으로 이루어진 분말 경비 투여제도 알려져 있다 (일본국 특허공개정보 제 60-224616호). 그러나, 이들 제제는 흡수성 및 국소 자극성이 열악하여 충분하다고 할 수 없으며 아직 실용화되지 못했다.
각종 생리활성 펩티드류중 파라티로이드 호르몬은 혈청 칼슘 상승작용을 갖는 펩티드 호르몬으로 일반적으로 알려져 있으며 부갑상선 기능 저하증의 진단제로서 임상적으로 사용된다.그러나,PTH는 고분자량(4000 ~ 10.000)의 고 친수성 펩티드이며 소화관을 통한 흡수는 아주 곤란하다는 것이 알려져 있다.
[발명이 해결하려고 하는 과제]
일본국 특허공개정보 제 60-238261호에는 아자시클로알칸 유도체가 우수한 흡수 촉진작용을 나타낸다는 것이 기재되어 있다. 이들 유도체는 상기한 종래의 졍비투여제에 사용된 흡수 촉진제와는 다른 물성을 가지며 매우 강력한 흡수 촉진작용을 갖는다는 것이 발견되었다. 따라서, 경비투여용 PTH제제는 흡수 촉진제로 상기 유도체를 사용하여 제조되지만, 종래 사용된 에멀션화에 필요한 유화제는 불충분한 효과를 나타내므로 만족할만한 결과는 수득되지 않았다.
또한, 최근에는 물과 오일을 균일하게 함유한 액제인 유제에 관한 다수의 연구가 되어 있다. 다수의 유화제가 개발되었으며 유화기술의 진보도 상당하여 매우 안정한 유제가 널리 이용되었다.
그러나, 유제의 대부분은 폴리옥시에틸렌쇄를 갖는 비이온성 계면 활성제 또는 이온성 계면 활성제가 유화로 사용된 것이며, 인체에 대한 안정성에 염려가 되는 것이 많다. 또한, 정맥 주사용 지방 유제에 범용되고 있는 유화제로서 난황 레시틴 및 대두 레시틴이 있다. 그러나, 이들 유제는 실온에서 안정성이 불충분하고 균일성에도 많은 문제점이 있다.
본 발명은 상기 문제점에 대처하여 이루어진 것이다.
본 발명은 목적은 PTH류의 경비투여제에 있어서 흡수촉진제로서 아자시클로-알칸 유도체를 사용한 경우의 안정성이 우수한 유제를 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 상기 유제 제제에 유화제를 연구한 결과, 가용화력이 약하다고 생각된 글리시리진산 또는 그의 무독성염이 의외로HCO-60[폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유, NIKKO CHEMICALS CO.]및 폴리소르베이트 80 [일반명, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, NIKKO CHEMICALS CO.]과 같은 비이온성 계면 활성제에 비해 더 강력한 가용화력을 가져 흡수 촉진제로 아자시클로알칸 유도체를 사용한 PTH류 경비 투여제의 유화에 매우 적합하고, 안정하고 균일 미세한 입자의 유제가 수득될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 PTH류를 유효성분으로 하고 적어도 흡수 촉진제로서 하기 일반식[1]의 아자시클로알칸 유도체, 글리시리진산 또는 그의 무독성염 및 적당량의 물을 함유함을 특징으로 하는 PTH류 함유 경비투여용 유제에 관한 것이다 :
[상기 식중, R은 알킬기고; m은 2∼4의 정수이며; n은 1∼15의 정수이다. 단, n가 1∼3인 경우에는 R은 C5∼11의 알킬이다]
본 발명의 유효성분인 PTH류는 일반적으로 혈청 칼슘 상승 작용(혈청 고칼슘 혈증 활성)을 가지며 34~84아미노산 서열을 갖는 분자량 약4,000~10,000의 펩티드 호르몬으로 알려져 있으며 천연형 파라티로이드 호르몬 또는 그 유사체가 알려져 있다. 그 예로는 인체-PTH(1-84)[h-PTH(1-84)][Biochimistry, 17, 5723(1978)], h-PTH(1-38) (일본국 특허공개 공보 제 57-81448호), h-PTH(1-34) [Hoppe seyler's Z. Phusiol. Chem.,355, 415(1974)], h-PTH(1-34)NH2(일본국 특허공개공보 제 58-96052 호), [Nle 8, 18] h-PTH(1-34), [Nle 8, 18, Tyr 34]h-PTH(1-34) (일본국 특허공개공보 제 55-113753호), [Nle 8, 18, h-PTH(1-34)NH2 (일본국 특허공개공보 제 61-24598호), [Nle 8, 18, Tyr 34]h-PTH(1-34)NH2 (일본국 특허공개공보 제 60-34996호), 쥐-PTH(1-84)[J.Biol.Chem. 259(5), 3320(1984)], 쥐-PTH(1-34) [Endoc rinol, 117(3),1230(1985)], 소-PTH(1-84)[Am. J. Med.,50, 639(1971)], 소-PTH(1-34), 소-PTH(1-34) NH2[Pathobioloy Annual, 11,53(1981)]등이 있다. 바람직한 예는 분자량 약 4,400의 34개 아미노산 서열을 갖는 h-PTH(1-34)이다. 본 발명에서 상기한 천연형 파라티로이드 호르몬 또는 그 유사체는 파라티로이드 호르몬으로 간단히 정의 되거나 PTH로 약칭된다. 즉 본 발명의 파라티로이드 호르몬은 파라티로이드 호르몬 유사체를 포함하며 PTH로 약칭되고 상기 예를 포함한다.
본 발명에서, 경비투여용 PTH유제증의 PTH농도는 제제 1ml당 통상 10~10,000단위, 보다 바람직하게는 100~1,000단위이다.
본 발명에서 흡수 촉진제로 사용되는 아자시클로알칸 유도체는 상기 일반식[1]에 포함되며 일본국 특허공개공보 제 62-238261호에 기재된 유상물질이다. 일반식[1]의 R의 태양은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 등의 직쇄상 또는 분지상 알킬이다. 이들 중 바람직한 흡수 촉진제는 일반식[1]의 R가 C10알킬이고 m가 3이며 n가 2인 1-[2-데실티오에틸]아자시클로펜탄-2-온(유상물)이다.
본 발명에 있어서 상기 아자시클로알칸 유도체의 첨가량은 바람직하게는 0.01%~10%(W/V), 보다 바람직하게는 0.1%~0.5%(W/V)농도이다.
본 발명에 사용되는 글리시리진산 및 그 무독성염은 감초(Glycyrrhiza glabra 또는 Glycyrrhiza radix)에서 추출된 천연성분으로 알려져 있으며 화장품 및 감미제와 같은 식품 첨가물로서 널리 사용된다.
글리시리진산 및 그 무독성염으로는 글리시리진산, 및 글리시리진산 디칼륨, 글리시리진산 모노암모늄, 글리시리진산 이나트륨, 글리시리진산 삼나투륨 등을 들 수 있다. 상기 산 또는 그 염의 첨가량은 제제중 0.1(W/V)이상, 통상 0/1%∼5%(W/V), 보다 바람직하게는 0.5%∼2%( W/V)농도이다.
본 발명에서 물의 양은 유효성분 PTH류, 흡수 촉진제 아자시클로알칸 유도체 및 유화제 글리시리진산 또는 그 무독성염이 각각 상기한 농도로 되도록 한 때의 잔량이며, 예컨대 물의 양은 제제중 99-85%(W/V)이다.
일반적으로, 경비투여제는 분무 또는 점비 형태로 수성액인 것이 편리하다. 본 발명의 유체는 적어도 상기 유상물질 아자시클로알칸 유도체, 글리시리진산 또는 그 무독성염과 상기 성분이 상기한 농도로 되도록 적당량의 물을 사용하여 조제할 수 있다. 본 발명에서 유제란, 유상물 아자시클로알칸 유도체와 다량의 물에서 수득된 미시적으로 W/0유제를 구성하는 육안적으로 유백색 또는 무색 투명한 균일한 액제를 의미한다. 유제는 글리시리진산 또는 그 무독성 염을 가함으로써 안정화될 수 있다. 그 PH는 5-7이며, 생리식염수에 대한 삼투압비는 1부근으로 조정되는 것이 바람직하다. pH5∼7로 조정 또는 유지하기 위해서는 PH조정제로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산 수소나트륨, 염산, 황산, 또는 완충액, 예컨대 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충액을 가할 수 있다. 삼투압비를 1부근으로 조정하기 위해서는 등장화제, 바람직하게는 글리세롤을 사용할 수 있다. 필요에 따라 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 글루코스 등을 가할 수 있다.
본 발명의 경비투여용 조성물을 약학적으로 허용되는 부형제로 적당한 방부제를 함유할 수도 있다. 예를 들면, p-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 벤잘코늄 클로라이드, 페놀, 티메로살,데히드로아세트산, 소르빈산 등이 있다.상기 방부제의 적당한 농도는 선택된 방부제의 종류에 따라 다르나 일반적으로는 0.02%-2.0%(W/V)이다.
경비투여용 유제는 자체 공지수단에 따라 임의의 순서로 각 성분을 혼합하고 혼합물을 유화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 유제를 제조하기 위해서는, 예컨대 글리시리진산 디칼륨, h-PTH(1-34) 및 본 발명에 사용될 기타 첨가물에 적당량의 주사용 증류수를 가하고, 혼합물을 가열 교반하여 용액으로 만든다. 이어서, 용액을 ph조정제, 예컨대 수산화나트륨 또는 염산을 가하여 원하는 ph로 조정한다. 흡수 촉진제로 아자시클로알칸을 가한 후 유화기를 사용하여 통상의 방법으로 혼합물을 유화시킨다. 예를 들면, 비아오믹서(NIHON SEIKI SEISAKUSHO)를 사용하여 10,000-20,000rpm으로 10분간 교반함으로써 예컨대 0.1-0.3㎛의 미세한 입경을 갖는 균일 분산 유제를 수득할 수 있다. 또한, 초음파 유화기, 콜로이드 밀 등을 사용하여 제조할 수 있다. 또는 h-PTH(1-34)를 유제 조제 후 가하여 용해시킬 수 있다. 생성되는 균일 h-PTH(1-34)함유 유제 제제는 예컨대 0.22㎛의 막 필터를 통해 무균 여과시키고 예컨대 바이알에 충전시키고 필요에 따라 동결건조시켜 최종 제품을 수득할 수 있다.
본 발명의 유제의 투여량은 투여목적에 따라 다르나, 사람의 경우 정량 분무기(0.05-0.1ml/스트로크)를 사용하여 1일 1-3회 편방 내지 양 비공에 분무함으로써 확실히 투여할 수 있다.
본 발명의 경비투여용 PTH유제는 통상 스프레이 분무장치를 사용하여 연무상태로 비강내에 투여하여 전신작용을 목적으로 한다. 본 발명의 제제를 사용하면 유제를 비점막에 광범위하게 부착시켜 확실히 점막을 투과시켜 전신에 PTH류를 분포시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 PTH류 함유 경비 투여용 유제는 PTH류의 투여 대상 환부가 있는 환자에 대해 주사 투여함에 의한 동통 및 고통 등의 문제점이 자기 투여가 가능하다.
Claims (9)
- 파라티로이드 호르몬을 유효성분으로 하고, 적어도 흡수 촉진제로서 하기 일반식[1]의 아자시클로알칸 유도체, 글리시리진산 또는 그 무독성염, 및 적당량의 물을 함유함을 특징으로 하는 파라티로이드 호르몬 함유 경비투여용 유제.(상기 식중, R은 알킬이고;m은 2-4의 정수이며;n은 1-15의 정수이다. 단, n가 1-3인 경우에 R은 C5-11의 알킬이다)
- 제1항에 있어서, 일반식[1]의 아자시클로알칸 유도체가 식중 R가 C10알킬이고, m가 3이며, n가 2인 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온인 유제.
- 제1항에 있어서, 파라티로이드 호르몬의 함량이 유제 1ml당 10-10,000단위인 유제.
- 제1항에 있어서, 글리시리진산 또는 그 무독성염의 양이 유제에 대해 0.1-5%(W/V)인 유제.
- 제1항에 있어서, 아자시클로알칸 유도체의 양이 유제에 대해 0.1-10%(W/V)인 유제.
- 제1항에 있어서, 인체 파라티로이드 호르몬(1-34), 글리시리진산 또는 그 무독성염 및 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 함유하는 유제.
- 제4항에 있어서, 글리시리진산 무독성염이 글리시리진산 디칼륨인 유제.
- 제1항에 있어서, 유제의PH가PH 5-7인 유제.
- 제1항에 있어서, 유제가 입경 0.1-0.3㎛인 수중유 형태인 유제.
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US20060052306A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | GRAS composition for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
US20060189533A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-08-24 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Stable pharmaceutical dosage forms of teriparatide |
US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
US20080119408A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-05-22 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations for intranasal delivery |
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