WO1993005805A1 - Emulsion containing parathyroid hormone for pernasal administration - Google Patents

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WO1993005805A1
WO1993005805A1 PCT/JP1992/001179 JP9201179W WO9305805A1 WO 1993005805 A1 WO1993005805 A1 WO 1993005805A1 JP 9201179 W JP9201179 W JP 9201179W WO 9305805 A1 WO9305805 A1 WO 9305805A1
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pth
administration
white
acid
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PCT/JP1992/001179
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Nakayuki Yamamoto
Michihiko Sugimoto
Seiki Morimoto
Hideo Sakakibara
Masaru Saita
Yuji Shimozono
Takafumi Manako
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Hisamitsu Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to an emulsion for nasal administration containing parathyroid hormone (PTH) as an active ingredient, and in particular, has excellent emulsion stability and is safe and efficient by spraying into the nasal cavity. And the nasal emulsion improved to absorb P ⁇ Hs.
  • PTH parathyroid hormone
  • Bioactive peptides are becoming one of the fastest-growing areas of future drug therapy.
  • the current route of administration of peptide drugs is mostly limited to injections, and it is simpler and more self-reliant, especially in the treatment of chronic diseases, in order to reduce the hassle of visiting hospitals and reducing pain and pain at the injection site.
  • JP-A-63-29332 a method of intranasal administration of polypeptides using M-juic acid such as cholic acid, deoxycholic acid, and taurocholic acid is known (JP-A-63-29332).
  • M-juic acid such as cholic acid, deoxycholic acid, and taurocholic acid
  • bioactive peptides and water-absorbable Also known is a powder transdermal administration agent comprising a poorly soluble base (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-224646).
  • formulations using these are not sufficient in terms of absorption or local irritation, and have not yet been put to practical use.
  • PTHs are generally known as peptideformone having a serum calcium-elevating action, and are used for diagnosis of hypoparaparathyroidism and the like.
  • PTHs are highly hydrophilic and have high molecular weight (about 4,000 to 10,000) peptides, and are extremely difficult to absorb from the digestive tract.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-238628 describes that an azacycline aldehyde derivative has an excellent absorption promoting action. It has been revealed that the derivative has a very different absorption promoting action from that of the above-mentioned conventional nasal administration agent in physical properties, and has a very strong absorption promoting action. Therefore, this was used as an absorption enhancer to produce PTH nasal agents, but the azacycloalkene derivative was an oily substance, which needed to be emulsified, which was necessary for the emulsification. The conventional emulsifiers were insufficient and satisfactory ones could not be obtained.
  • Emulsifiers commonly used in fat emulsions for intravenous injection include egg yolk lecithin and soy lecithin, which have poor stability at room temperature and are not uniform. There are many problems with sex.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems, and provides an emulsion preparation having good stability when an azacycloalnic acid derivative is used as an absorption enhancer in a parenteral administration of PTHs. It is intended for that purpose.
  • the present inventors have studied emulsifiers suitable for the above emulsion formulation and concluded.
  • the present invention comprises a PTH as an active ingredient and at least an absorption enhancer represented by the following general formula (1):
  • R represents an alkyl group
  • m represents an integer of 2 to 4
  • n represents an integer of 1 to 15.
  • ⁇ represents 1 to 3
  • R represents an alkenyl group having 5 to 11 carbon atoms.
  • the present invention relates to an emulsion for transdermal administration containing a frequently used azacycloalkane derivative represented by-), glycyrrhizic acid or a nontoxic salt thereof, and appropriate water.
  • the active ingredient of the present invention is It has an amino acid sequence of 84, and natural PTH or an analog thereof is known.
  • human ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (1 ⁇ — PTH) (1-8 4) [Biochemistry 17, 5 72 3 (1978)]
  • h—PTH (1 — 38) [Tokusho 5 7 — 8 14 No. 48 publication]
  • ⁇ - ⁇ ⁇ ⁇ (1-3) [Hoppe Seyler's Z. Physiol.
  • rat — PTH (1-3) [Endocrinol., 1 1 7 (3), 1 230 (1 985)), ⁇ -PTH (1-8) [Am. J. Med., 50, 639 (1 971)], ⁇ PTH (1-3.4), ⁇ PTH (1-34) NH 2 [Pthobiology annual 11, 5 3 (1981)] and the like, Preferably, it is h-PTH (1-34) having a 34 amino acid sequence with a molecular weight of about 4,400.
  • concentration of PTHs in the emulsion for nasal administration of PTHs according to the present invention is usually 10 to 100 units per 1 m 1 of the preparation, more preferably 100 to 100 units, more preferably 100 to 100 units. Is a unit. .
  • the azacycloalkane derivative used as an absorption enhancer in the present invention is an oily substance, which is represented by the above general formula [1], and is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-238628. Has been described. 'R in the general formula (1) will be more specifically described.
  • An alkyl group is methyl, techinole, furobinole, butyle, pentinole, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, ⁇ decyl, dodecyl, tridecyl, It is a linear or branched alkyl group such as tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, otatadecyl, nonadecyl, and eicosyl.
  • the most preferred absorption promoter is 1- [2— (decylthio) wherein R in the general formula [1] is a linear alkyl group having 10 carbon atoms, m is S, and ⁇ is 2. ) Ethyl] azacyclopentane-2-one (oil).
  • the amount of the azacycloalkane derivative to be added is 0.01% to 10% (WZV) concentration, preferably 0.1% to 5% ( ⁇ NO) concentration in the preparation. Puru.
  • glycyrrhizic acid or a non-toxic salt thereof used in the present invention is known as a component extracted from natural licorice, and is widely used as a cosmetic or a sweetener in food additives.
  • glycyrrhizic acid or non-toxic salts thereof include glycyrrhizic acid, diglyceryl glycyrrhizinate, monoglycyrrhizic acid ammonium, sodium glycyrrhizinate, and glycyrrhizic acid.
  • examples thereof include trisodium trinitrate, and particularly preferred is glycyrrhizic acid diammonium.
  • the amount of the above-mentioned dalicyllithic acid or a non-toxic salt thereof may be 0.1% or more in the preparation, and is usually 0.1% to 5% (W / V) in the preparation, more preferably. Is a 0.5% to 2% (W / V) concentration.
  • the appropriate amount of water in the present invention refers to the above-mentioned active ingredient of the present invention, such as ⁇ ⁇ , an azacycloalkane derivative as an absorption enhancer, and glycyrrhizic acid or a nontoxic salt thereof as an emulsifier. It is an appropriate amount as the remaining amount when the concentration is adjusted.
  • nasal preparations are aqueous liquids generally suitable for spraying or dropping.
  • the emulsion of the present invention uses an appropriate amount of water so that at least the azacycloalkane derivative and the glycyrrhizic acid or a nontoxic salt thereof, which are the above-mentioned oily substances, have the above-mentioned formulation concentrations.
  • the emulsion referred to in the present invention is a microscopic emulsion obtained by using the above-mentioned oily azacycloalkane derivative and water. It means a liquid that is milky white and colorless and transparent when homogeneous. And the PH from 5?
  • the osmotic pressure ratio to physiological saline is preferably adjusted to around 1.
  • Buffer thorns such as acetic acid, lactic acid, citric acid, phosphate buffers, etc. can be added.
  • daricerin is preferable as a tonicity agent, and other additives such as sodium chloride, sodium chloride, mannitol, and glucose can be added as needed.
  • Preservatives may be added to the emulsion for transdermal administration, and preservatives which are therapeutically acceptable are generally used.
  • preservatives which are therapeutically acceptable are generally used.
  • paraoxybenzoic acid esters chlorobutanol / phenylethyl alcohol, benzolconidum chloride, phenol, thimerosal, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like can be mentioned.
  • Appropriate preservative concentrations vary somewhat depending on the type of preservative selected, but are generally between 0.02% and 2% (W / V).
  • a transdermal emulsion it can be produced by mixing and emulsifying the components in an arbitrary order according to a method known per se.
  • dicalium glycyrrhizinate, h-PTH (1-34) and the above-mentioned additives according to the present invention are added with an appropriate amount of distilled water for injection, heated and stirred. After dissolution, adjust the pH to the specified value by adding a pH adjuster such as sodium hydroxide or hydrochloric acid. After the addition of the azacycloalkane derivative, which is an absorption enhancer, the mixture can be emulsified by an ordinary method using an emulsifier.
  • H-PTH 1-34
  • H-PTH 1-34
  • the homogeneous emulsion preparation containing h-PTH (1-34) obtained by emulsification is sterile-filtered by a 0.22 ytm membrane filter, for example, and filled into a vial, for example. Or a lyophilized formulation as appropriate.
  • the dose of the emulsion of the present invention varies depending on the purpose of administration.
  • a person can use a metering sprayer (0.05 to 0.1 ml / stroke) once or twice a day for 1 to 2 times.
  • a metering sprayer 0.05 to 0.1 ml / stroke
  • it can be administered reliably by spraying both nostrils.
  • the emulsion of the present invention for administration of P-type pharmaceuticals is usually administered in the form of a mist by a spray atomizer into the cavity for the purpose of systemic action.
  • the preparation of the present invention can surely penetrate mucous membranes and spread PTHs throughout the body by being adhered to a wide area of the nasal membrane. Therefore, the emulsion for administration of PTH compounds according to the present invention has no problems such as pain and pain due to injection administration to patients having a disease to be administered with PTH compounds, and can be self-administered.
  • FIG. 1 shows the time course of the mean h-PTH (1-3) plasma concentration in rats after intranasal administration and intramuscular administration of the preparation of the present invention and the control preparation.
  • turbidity which is an indicator of emulsifying power
  • HCO-60 and Tween-80 concentration of diglyceryl glycinate was lower and the emulsifying power was stronger. From these results, diglyceryl glycyrrhizinate has remarkably superior emulsifying power and emulsion stability compared to HC 0-60 and Tween 80, which are widely used as pharmaceutical additives. I understood that.
  • 0.1 to 1.0 I.O. white transparent (state in which the back can be seen through) 1.0 to white emulsification Table 2, when using 80, i pjsqj 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 ⁇ IS. ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 Turbidity after standing for 3 days
  • An emulsion for use with a PTH compound of the present invention was obtained by the following preparation. Occasionally, add methyl baloxybenzoate and baloxy to distilled water. To 80 ml of a paraben solution prepared by dissolving propyl benzoate, 2.2 g of glycerin and 1 g of dicalium glycyrrhizinate were added and dissolved by stirring. (Decylthio) ethyl] azacyclopentane —2-one, add lg, adjust the pH to 5.5 with 1N sodium hydroxide, and adjust the total amount to 100 ml with the above paraben solution.
  • h-PTH (1-34) (specific activity 3> 300 units Zmg *; teriparatide acetate; manufactured by Toyo Brewery Co., Ltd.) 0.607 mg of the emulsion obtained above was added to 10 ml. To give a composition having the following composition.
  • the homogenate is centrifuged at 150 XG for 10 minutes, and the supernatant is further centrifuged at 220 XG for 15 minutes. Discard the supernatant, suspend the emulsion in the upper layer of the precipitate in solution A, wash this suspension by centrifugation at 2500 XG for 15 minutes, resuspend and disperse in a container. Note, freeze at -70 and store at -20.
  • Thaw the PTH receptor preparation stored at 20 ° C at room temperature add creatine kinase previously dissolved in solution A, and add creatine kinase 0.1 mg ZmI and PTH receptor in solution A.
  • Prepared protein amount 1. Prepare 4 mg gZm 1 and keep on ice. After placing the above sample solution in a 37 ° C constant temperature bath for several minutes, add the above PTH receptor creatine kinase solution by 50 u1 each, and incubate at 37 ° C for 10 minutes. I do. Then, add 100 ⁇ l of 0.1 M acetate buffer (pH 4.0), immediately put on ice, and immediately heat the test tube with boiling water for 1 minute to stop the reaction.
  • 0.1 M acetate buffer pH 4.0
  • the reaction stopped sample of the above 3 is diluted 10 to 30 times with distilled water, and G. Deproteinize by centrifugation for 15 minutes. Measure the amount of C-ATP in the supernatant using an RIA kit (Yamasa Oil Co., Ltd.).
  • the activity of teriparatide acetate is measured by a biological assay using rat renal cortical cell membranes based on teriparatide acetate standards, and is expressed in units of teriparatide acetate.
  • the unit of teriparatide acetate is the standard parathyroid hormone (1-84) (200 international unit noamples provided by WH 0; WH 067/3) by the measurement method shown above.
  • the relative activity of the standard teriparatide acetate was determined on the basis of 4 2) to be 3300 units Zmg, indicating that this standard teriparatide acetate was 3300 units of teriparatide acetate It is expressed as g.
  • a nasal comparative solution containing PTHs having no 1- [2- (decylthio) ethyl] azacyclopentan-2-one was obtained by the following preparation.
  • h-PTH. (1-34) (specific activity 3300 units / mg) 0.607 mg was dissolved in 10 ml of the emulsion obtained above, and A composition comprising the composition was obtained.
  • ⁇ ⁇ 1 volume of distilled water for injection was 1 ml.
  • FIG. 1 shows the blood h—PTH (1—34) concentration after administration of the above preparation A and control preparation B 01 ⁇ (20 units / kg).
  • Blood h-PTH (1-34) concentrations after intramuscular administration (10 units Zkg) were also shown.
  • the preparation containing 1% of [1- [2- (decylthio) ethyl] azacyclopentane-12-one] obtained in the present invention is clearly more h-PTH (1-3) as compared with the control preparation B. It showed excellent absorption, and showed an absorption rate of 37% compared to the blood concentration-time area (AUC) in intramuscular injection.
  • AUC blood concentration-time area
  • FIG. 1 shows the results when h-PTH (1-34) (lOUZkg) was intramuscularly administered as a control, and (a) shows the results of Experimental Example 3.
  • (A) shows the results of intranasal administration of the preparation A obtained in (a), and ( ⁇ ) shows the results of the onset administration of the control preparation B obtained in (b) of Experimental Example 3. It is shown.
  • Preferred examples of the PTH emulsion for transdermal administration of the present invention are as follows. .
  • the final formulation was obtained by filtering the obtained emulsion through a 0.22 ⁇ m membrane filter and aseptically filling vials for nasal administration.
  • Example 2
  • the final emulsion was obtained by filtering the obtained emulsion with a 0.22 / m membrane filter and filling the vial for transdermal administration aseptically.
  • the final formulation was obtained by filtering the obtained emulsion through a 0.22 m membrane filter and aseptically filling vials for nasal administration.
  • an azacycloalkane derivative as an absorption enhancer improves the absorbability of the emulsion for administration of PTH analogs provided by the present invention, and at that time, glycyrrhizic acid or a non-toxic salt thereof is added.
  • glycyrrhizic acid or a non-toxic salt thereof is added.
  • a uniform and stable emulsion could be obtained.
  • the obtained emulsion was less harmful to the nasal mucosa than the conventional transdermal drug administration, was excellent in absorption from the nasal mucosa, and showed good bioavailability. Therefore, the present invention makes it possible to commercialize emulsions for nasal administration of PTHs.

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Description

明 細 書
パラチロイ ドホルモ ン類含有経募投与用乳剤 技術分野
本発明はノヽ 'ラチロイ ドホノレモ ン (Parathyroid Hormone; PTH ) 類 を有効成分とする経鼻投与用乳剤に係わり、 特に乳剤の安定性に優 れかつ鼻腔内に噴霧投与することにより安全でしかも効率よ く P τ H類が吸収されるように改良した上記経鼻投与用乳剤に関する。 従来の技術
生理活性べプチ ド類は将来の薬物治療薬として、 最も急速な進歩 を遂げる分野の 1つになりつつある。 しかしながら、 ペプチ ド薬物 の現行の投与経路はほとんど注射剤に限られており、 特に慢性疾患 治療において病院への通院の煩わしさと注射部位の疼痛および苦痛 を軽減させるためにも、 より簡便であり 自己投与可能な投与剤が所 望されている。
最近注射に代わる投与経路として、 直腸、 轟腔、 口腔などの粘膜 吸収が研究されてきた。 薬物単独ではほとんど吸収されないぺプチ ド類も界面活性作用を有する物質の添加により、 吸収促進されるこ とが分かり、 多く の吸収促進剤が見いだされてきた。 例えば生理活 性ペプチ ド類の鼻腔内投与に閬する報告として、 吸収促進剤として グリ コデォキクコール酸ナ ト リ ゥムなどの界面活性剤を用いたィ ン シュ リ ンの水溶液の経鼻投与法が知られている （Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. , 8 2 , No. 2 1 , 7 4 1 9 - 7 2 3 , ( 1985 )) 。 またコール酸、 デォキシコール酸、 タウロコール酸などの M汁酸を 用い.たポリぺプチ ド類の経鼻投与法が知られている （特開昭 6 3 ― 2 9 3 2号公報） 。 さらに生理活性ペプチ ド類と水吸収性でかつ水 難溶性の基剤からなる粉末経袅投与剤も知られている （特開昭 6 0 - 2 2 4 6 1 6号公報） 。 しかしこれらを応用した製剤は、 吸収性 あるいは局所刺激性の点で十分とは言えず、 いまだ実用化されるに 至っていない。
一方、 生理活性ペプチド類の中で、 P T H類は血清カルシウム上 昇作用を有するぺプチ ドホルモ ンとして一般に知られており、 副甲 伏腺機能低下症の診断などに用いられている。 しかしながら、 P T H類は親水性が高く また分子量が大きな （約 4 , 000から 10 , 000 ) ぺ プチドであり消化管からの吸収は極めて困難である。. 発明が解決しょう とする課題
ところで、 特開昭 6 2 — 2 3 8 2 6 1号公報にはァザシク口アル 力ン誘導体が優れた吸収促進作用をもつことが記載されている。 該 誘導体は、 上記した従来の経鼻投与剤に用いた吸収促進剤とは物性 を異にし、 非常に強力な吸収促進作用を有することが明らかになつ た。 したがつてこれを吸収促進剤として用いて P T H類経鼻投与剤 を製荊化したが、 ァザシクロアル力ン誘導体は油状物質であって、 エマルショ ン化する必要があり、 そのエマルシ ョ ン化に必要な乳化 剤が従来のものでは不充分で満足できるものが得られなかった。 ま た近年少なく とも水と油とを均一にした液剤である乳化に関する数 多く の研究がなされ、 多数の乳化剤が開発され、 また乳化技術の進 歩もめざましく、 非常に安定なエマルショ ンが広く利用されてきて いるが、 その多く は、 ポリオキシエチレン鎖を舍有する非イ オ ン性 界面活性剤、 あるいはィォン性界面活性剤が乳化剤として利用され、 人体に対する安全性に懸念がもたれているものが多い。 さらに、 静 脈注射用脂肪乳剤等に汎用されている乳化剤として卵黄レシチン、 大豆レシチンがあるが、 これらは室温における安定性が悪く、 均一 性にも多く の問題点がある。
本発明は上記の問題点に.対処してなされたもので、 P T H類の経 袅投与剤において吸収促進剤としてァザシク ロアル力ン誘導体を使 用した場合の安定性のよいエマルショ ン製剤を提供することを目的 とするものである。
課題を解決するための手段及び作用
本発明者らは上記エマルシ ョ ン製剤に適した乳化剤を研究した結
' 果、 可溶化力の弱いと思われていたダリ チルリ チン酸またはその無 毒性塩が意外にも H C O— 6 0 , ツイ ーン 8 0 のよう な非イ オン性 界面活性剤より も強力で、 吸収促進剤と してァザシク ロアルカ ン誘 導体を使用した P T H類経鼻投与剤のエマルショ ン化に極めてよ く 適し、 安定で均一微細な粒子のエマルショ ンが得られることを見出 し、 P T H類の良好な吸収性を示す経鼻投与用乳剤を得るに至った。 すなわち本発明は、 P T H類を有効成分とし、 少な く とも吸収促進 剤として下記一般式 〔 1 〕
0
I I
(C — ( C H 2 ) n - S - R 〔 1 〕
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rはアルキル基、 mは 2〜 4 の整数、 n は 1 〜： 15の整数を 示す。 但し ϋが 1 〜 3の場合には Rは炭素数が 5〜11のァルキル基 を示す。 -) で表されるアザシクロアルカ ン誘導体、 グリ チルリ チン 酸またはその無毒性塩および適宜な水を舍有することを特徴とする Ρ Τ Η頻含有経募投与用乳剤に関する。
' まず本発明の有効成分である Ρ丁 Η類とは血清カルシウム上昇作 8 4個のアミノ酸配列を有し、 天然型 P T Hまたばその類似体が知 られている。 例えばヒ トー Ρ Τ Η ( 1ι— P T H ) ( 1 - 8 4 ) [Bi ochemistry 1 7 , 5 7 2 3 (1978) ] 、 h— P T H ( 1 — 3 8 ) [特 昭 5 7— 8 1 4 4 8号公報] 、 ίι— Ρ Τ Η ( 1 - 3 ) [Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. , 3 5 5 , 4 1 5 (1974) ] 、 h— P T H ( 1 - 3 4 ) N H2 [特開昭 5 8 — 9 6 0 5 2号公報] 、 [N 1 e 8 , 1 8 ] h - P T H ( 1 — 3 4 ) 、 [ 1 e 8 , 1 8 , T y r 3 4 ] h— P T H ( 1 - 3 ) [特開昭 5 5 — 1 1 3 7 5 3号公 報] 、 [N l e 8 , 1 8 ] h - P T H ( 1 - 3 4 ) N H2 [特開昭 6 1 - 2 4 5 9 8号公報] 、 [N I e 8 , 1 8 , T y r 3 4 ] h - P T H ( 1 - 3 ) N H2 [特開昭 6 0 — 3 4 9 9 6号公報] 、 ラ ッ ト— P T H ( 1 — 8 4 ) [J. Biol. Chem. , 2 5 9 ( 5 ) , 3 3 2 0 ( 1 9 8 4 ) ] 、 ラ ッ ト— P T H ( 1 - 3 ) [Endocrinol. , 1 1 7 ( 3 ) , 1 2 3 0 ( 1 9 8 5 ) ] 、 ゥ シ— P T H ( 1 - 8 ) [Am. J. Med., 5 0 , 6 3 9 ( 1 9 7 1 ) ] 、 ゥ シ P T H ( 1 — 3 .4 ) 、 ゥ シ— P T H ( 1 - 3 4 ) N H 2 [Pthobiology annual 11, 5 3 ( 1 9 8 1 ) ] 等が挙げられ、 好適には分子量約 4， 400の 3 4 偭のァミノ酸配列を有する h— P T H ( 1 - 3 4 ) である。 本発明 の P TH類舍有経鼻投与用乳剤中の P T H類濃度は通常製剤 1 m 1 当り 1 0〜 ； 1 0 , 0 0 0単位であり、 より好ましく は 1 0 0〜 1 0 0 0単位である。 . .
本発明において吸収促進剤として使用されるァザシクロアルカ ン 誘導体は油扰物質であって、 前記一般式 〔 1 〕 で示されるものであ り、 特開昭 6 2 - 2 3 8 2 6 1号公報に記載されている。'一般式 （ 1 〕 の Rについてさらに具体的に説明すると、 アルキル基とはメチ レ、 工チノレ、 フ *ロビノレ、 ブチ レ、 ペンチノレ、 へキシ レ、 へフ'チル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 ト リ デシル、 テ ト ラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 オタ タデシル、 ノ ナデシル、 エイ コ シル等の直鎖状および分枝状アルキ ル基である。 そのう ち最も好適な吸収促進剤は、 一般式 〔 1 〕 にお ける Rが炭素数 10の直鎖状アルキル基、 mが S、 ηが 2で表わされ る 1 — [ 2 — (デシルチオ） ェチル] ァザシク ロペンタ ン一 2 —ォ ン （油状物） である。 本発明におけ 上記ァザシク ロアルカ ン誘導 体の添加量は、 製剤中 0. 0 1 %〜 1 0 % (WZV ) 濃度であり、 さらに好ましく は 0. 1 %〜 5 % (¥ノ¥ ) 濃度でぁる。
さらに本発明で用いられるグリ チルリ チ ン酸またはその無毒性塩 は天然の甘草から抽出される成分として知られ、 化粧品また甘味剤 として食品添加物に幅広く用いられている。
グリチルリ チン酸またはその無毒性塩としては、 例えばグリ チル リ チン酸、 グリ チルリ チ ン酸ジカ リ ゥム、 グリ チルリ チ ン酸モノ.ァ ンモニゥム、 グリ チルリ チ ン酸ニナ ト リ ウム、 グリ チルリ チ ン酸三 ナ ト リ ウムなどがそれぞれ挙げられ、 特にグリチルリ チ 酸ジ力 リ ゥムが好適である。 上記ダリチルリ チ ン酸またはその無毒性塩の添 加量は、 製剤中 0. 1 %以上であればよ く、 通常製剤中 0. 1 %〜 5 % (W/V ) 濃度であり、 さらに好ましく は 0. 5 %〜 2 % (W /V ) 濃度である。
本発明における適宜な水の量とは、 前記の本発明の有効成分であ る Ρ Τ Η類、 吸収促進剤のァザシク ロアルカ ン誘導体および乳化剤 のグリ チルリチン酸またはその無毒性塩が、 それぞれ前記した濃度 どなるようにしたときの、 残量として適宜な量である。
鼻投^製剤は一般に噴霧あるいは点募に適するように水性液 であることが便利である。 本発明の乳剤は、 少な く とも上記の油状 物質であるァザシクロァルカン誘導体とグリチルリ チ ン酸またはそ の無毒性塩どが前記した製剤濃度となるように適宜な量の水を用い て全容量を調製すればよ く、 本発明にいう乳剤とは、 上記の油状物 であるァザシクロアル力ン誘導体と水とによつて得られる微視的に エマルショ ンを彤成したものであって、 肉眼的に乳白色および無色 透明の均一な場合の液体を意味する。 またその PHは 5から？であり， また生理食塩水に対する浸透圧比は 1付近に調整されるのが好まし い。 p H 5〜 7に調整あるいは維持するために P H調整剤として水 酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 塩酸、 硫酸あるいは適当な緩衝荊、 例えば酢酸、 乳酸、 ク ェン酸、 リ ン酸緩衝液等を加えることができる。 また乳剤の浸透圧 比を 1付近に調整するために等張化剤としてダリセリ ンが好ましく 、 その他塩化ナ トリ ウム、 塩化力リ ウム、 マンニ トール、 ブドウ糖 等必要に応じて添加することができる。
経募投与乳剤には防腐剤を添加してもよく、 治療学上許容され得 る防腐剤が一般に用いられる。 例えばパラォキシ安息香酸エステル 類、 クロロブタノールゝ フエニルエチルアルコール、 塩化べンザル コニゥム、 フエノール、 チメ ロサール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸 等が挙げられる.。 防腐剤の適切な濃度は、 選択された防腐剤の種類 によって多少の差があるが、 一般に 0 . 0 2 %〜 2 % ( W / V ) で ある。
経袅投与乳剤の製造法としては自体公知の手段にしたがって任意 の順序で各成分を混合して乳化することにより製造することができ る。 本発明乳剤を製造するためには、 例えばグリチルリ チン酸ジカ リ ウム、 h— P T H ( 1 - 3 4 ) および本発明に係る上記添加物に 適宜な量の注射用蒸留水を加え加温、 攪拌しながら溶解した後、 水 酸化ナ ト V ゥムまたは塩酸等の P H調整剤を加えて所定の p Hに調 整する。 そして吸収促進剤であるァザシク ロアルカ ン誘導体を加え た後、 乳化機を用いて通常の方法により乳化することができる。 例 えばバイオ ミキサー （日本精機製作所） を用いて 1 0 , 0 0 0〜 2 0 , 0 0 0 r p m、 1 0分間攪拌するこ とにより均一分散した 0. 1〜 0. 3 〃 mの微細な粒径を持つエマルシ ョ ン.を得ることができ る。 さらに超音波乳化機、 コロイ ドミ ル等を用いて製造することが できる。 また h— P T H ( 1 - 3 4 ) は乳剤を調製した後、 加え溶 解して得てもよい。 そこで乳化して得られた均一な h— P T H ( 1 - 3 4 ) 含有エマルシ ョ ン製剤は例えば 0. 2 2 yt mのメ ンブラ ン フィルタ一により無菌濾過され、 例えばバィ ァル瓶に充塡して製品 にするかまたは適宜凍結乾燥製剤として調製してもよい。
本発明の乳剤の投与量は、 投与目的により種々異なるが、 例えば 人において定量噴霧器 （ 0. 0 5〜 0. 1 m l /ス ト ローク） を用 いて、 1〜 2 日 1〜 3回を片方ないし両鼻孔に噴霧することにより 確実に投与するこ とができる。
本発明の P ΤΉ類舍有経萆投与用乳剤は通常スプレー噴霧装置に よって霧状となして募腔内に投与し、 全身作用を目的とする。 また 本発明の製剤は鼻 ^膜の広範囲に付着させることにより確実に粘膜 を透過して全身に P T H類を分布させることができる。 したがって 本発明の P T H類舍有経袅投与用乳剤は P T H類の投与対象疾患の ある患者に対して注射投与による疼痛と苦痛等の問題点がなく且つ 自己投与が可能である。 図面の簡単な説明
第 1図は本発明製剤および対照製剤の経鼻投与後および筋肉注剤 投与後のラ ッ トにおける血漿中の平均 h— P T H ( 1 - 3 ) 濃度 の経時変化を示したものである。 実施例
以下に実験例、 実施例を示して、 本発明をさらに詳しく説明する が、 本発明ばこれに限定されるものではない。
実験例 1 乳剤の安定性
( 1 ) 実験方法
ァザシクロアルカン誘導体中の 1 — [ 2 — （デシルチオ） ェチル] ァザシク ロペンタ ン一 2—ォンを選んで以下の 3種類の乳化剤を用 いて乳化力および乳剤の安定性を調べた。
① グリ チルリ チン酸ジカリ ウム （丸善化成）
② H C O— 0 (日光ケ ミカルズ）
③ ツイーン 8 0 (日光ケ ミカルズ）
各試験管 （ 1 0 m l ) に 1 — [ 2— (デシルチオ） ェチル] ァザ シクロペンタン一 2 —オンを 0. l g採り、 あらかじめ 0. 1 %〜 5. 0 % (W/V ) を溶解した 3種の水溶液または無添加溶液を各 々 5. 0 m l入れ、 パイォミキサー（ 日本精機製作所） により 1.5， 0 0 0 r p mで 1分簡攪拌して乳剤溶液を調製した。 調製直後およ び室温 3 日間静置後の分散等の扰況を観察した。 また調製直後の濁 度を 6 5 0 n mにおける吸光度により測定して乳化力の指標にした。
( 2 ) 実験結果
結果を第 1表〜第 3表に示した。 表から明らかなように本発明の グリ チルリチン酸ジカ リ ウムを用いた場合は 0. 1 %〜 5 %におい て少なく とも良好な乳化を示し、 4 %〜 5 %においては完全溶解し ている犹態である。 またコ ン ト ロールとしてグリ チルリ チン酸ジカ リウム無添加の.場合調製後ただちに二相に分離した。 さらに室温 3 ' 日後の乳剤の安定性を観察した結果、 低濃度の H C 0— 6 0、 ツイ ーン 8 0で調製した乳剤において二相分離が観察された。 一方乳化 力の指標である濁度は H C O— 6 0、 ツイーン 8 0に比較して同一 濃度ではいずれもグリ チルリ チン酸ジカ リ ゥムの方が低く乳化力が 強いことを示している。 それらの結果よりグリチルリ チン酸ジカ リ ゥムは医薬品の添加物として多く汎用されている乳化剤である H C 0— 6 0およびツイーン 8 0に比較して乳化力および乳剤の安定性 に著しく優れていることが分かった。
第 1表 グリ チルリ チン酸ジカ リ ウムを用いた場合 濃 度 調製直後 3 曰静置後 濁 度
% の観察 の観察 ( 6 5 0 n m ) *
5. 0 無色透明 無色透明 0. 0 0 6
4. 0 無色透明 無色透明 0. 0 0 6
3. 0 白色透明 白色透明 0. 3 4 6
2. 0 白色透明 白色透明 0. 4 0 5
1. 0 白色透明 白色透明 0. 4 3 7
0. 5 白色透明 白色透明 0. 4 5 9
0. 1 白色乳化 白色乳化 1. 2 8 4
無添加 二相分離 二相分離
*濁度 （ 6 5 0 n m)
0〜 0. 1 無色透明
0. 1〜： I . 0 白色透明 （透かして背後が見える状態） 1. 0〜 白色乳化 （市販牛乳程度の乳化状態） 第 2表 、ンィーン 8 0を用いた場合 i pjsqj ¾ ¾Ι IS. ί¾¾ 3 日静置後 濁 度
0
71 链 の観寧 ( 6 5 0 n m ) *
5 . 0 白色透明 白色透明 0 . 1 7 2
4 . 0 白色透明 白色透明 0 . 1 6 5
3 . 0 白色透明 白色透明 0 . 2 4 4
2 . 0 白色透明 白色透明 0 . 8 0 3
1 . 0 白色乳化 白色乳化分離 1 . 1 1 9
0 . 5 白色乳化 白色乳化分離 2 . 6 1 9
*濁度 ( 6 5 0 n m )
0〜 0 . 1 無色透明
0 . 1〜 1 . 0 白色透明 （透かして背後が見える状態） 1 . 0〜 白色乳化 （市販牛乳程度の乳化状態）
第 3表 H C 0 - 6 0を用いた場合 m 度 調製直後 3 曰静置後 濁度
Figure imgf000013_0001
% の観察 の観察 .
5 . 0 白色透明 白色透明 0 . 3 1 7
4 . 0 白色透明 白色透明 0 . 4 2 5
3 . ひ 白色透明 白色透明 0， 7 1 2
2 . 0 白色透明 白色透明 0 . 9 1 5
1 . 0 白色乳化 白色乳化一部分離 2 . 8 2 9
0 . 5 白色乳化 白色乳化一部分離 2 . 8 7 7
*濁度 （ 6 5 0 n m )
0〜 0 1 無色透明
0 . 1 1 . 0 白色透明 （透かして背後が見える状態） 1 . 0 白色乳化 （市販牛乳程度の乳化状態） 実験例 2 ァザシクロアル力ン誘導体添加濃度に及ぼす乳剤の安 定性
( 1 ) 実験方法
あらかじめ蒸留水に溶解した 1 % ( W / V ) グリ チルリ チ ン酸ジ 力 リ ゥム溶液 5 m lを 8本の 1 0 m 1 試験管に各々分注し、 ァザシク 口ァルカ ン誘導体中の 1 — [ 2 — (デシルチオ） ェチル] ァザシク 口ペンタジー 2 —ォンを選んで 0〜 1 0 %濃度になるように加えた 後、 バイ オミキサー （日本精機製作所） により ( 15 , 000rpm ) 1分 間攪拌して乳剤を調製して直後および室温 3 日および 7 日静置後の 分散等の.状況を観察した。 ( 2 ) 実験結果
結果を第 4表に示した。 第 4表から明らかなように本発明の 1 % グリ チルリ チン酸ジカ リ ゥムに対し.て、 ァザシク ロアルカ ン誘導体 中の 1— [ 2— （デシルチオ） ェチル] ァザシク ロペンタ ン一 2— オンを 0. 0 1〜 1 0 %濃度範囲において少なく とも良好な乳化を 示しまた安定な乳剤を得ることができた。
第 4表 1一 [ 2— （デシルチオ） ェチル] ァザシク ロペンタ ン
一 2—ォン添加濃度に及ぼす乳剤の安定性
Figure imgf000014_0001
実験例 3 ラ ッ トにおける吸収実験
( 1 ) 経袅投与用 P TH類舍有組成物の調製
( a ) 製剤 A
本発明の PTH類舍有経袅用乳剤を以下の調製により得た。 あら かじめ 8 0て蒸留水にバラォキシ安息香酸メチルおよびバラォキシ 安息香酸プロビルを溶解して調製したパラベン溶液 8 0 m 1 に、 グ リ セ リ ン 2. 2 g、 グリ チルリ チ ン酸ジカ リ ウム 1 gを加え攪拌溶 解した後、 1 一 [ 2 — (デシルチオ） ェチル] ァザシク ロペンタ ン — 2—オンを l g添加し、 1 N水酸化ナ ト リ ウムにて p H 5. 5 に 調整して全量を上記パラベン溶液にて 1 0 0 m 1 にしてから、 バイ ォミキサー （日本精機製作所 ： A B M型） を用いて 15,000rPm、 3 分間攪拌乳化して乳剤を得た。 さ らに h— P T H ( 1 — 3 4 ) (比 活性 3 > 3 0 0単位 Zm g ※ ； 酢酸テリパラチ ド ； 東洋醸造社製） 0. 6 0 7 m gを上記で得られた乳剤 1 0 m l に溶解して、 以下の 組成を舍む組成物を得た。
経募投与用乳剤 1 ml当り
① h - P T H ( 1 — 3 4 ) 2 0 0単位
② 1 一 [ 2 — (デシルチオ） ェチル] 1 0 m g
ァザシク ロ ペンタ ン一 2 —オ ン
③ グリ チルリ チン酸ジカ リ ウム 1 0 m g
④ グリ セ リ ン 2 2 m g
⑤ バラォキシ安息香酸メ チル 1. 2 m g
⑥ バラォキシ安息香酸プロピル 0. 3 m g
⑦ 水酸化ナ ト リ ウム 適量 P H 5. 5に調整
⑧ 注射用蒸留水 1 m 1 とした
※ P T H活性測定法を以下に説明する。
(ァ） P T H レセプターの調製
S D系雄ラ ッ ト （体重 2 0 0〜 2 5 0 g ) を断頭、 放血し、 開腹後、 腎を摘出し、 その表面被膜を取り除き、 腎皮質部分を切.り取り、 氷 冷する。 以下の操作はできるだけ低温 （ 0 — 4 'C ) 下で行う。 上記 の腎皮質部分を 0. 2 5 Mシュ ク ロースおよび I mM E D T A舍 有 1 0 mM ドリ ス塩酸塩緩衝液 （ P H 7. 5 ) (以下 A液と称す） 中に浸し、 テフロンぺッスルを用いたガラス外套管で腎皮質をその 湿重 （ g ) の 3倍容量 （m l ) の A液を加えてホモゲナイズする。 このホモジネー トを 1 5 0 X G、 1 0分間遠心分離し、 その上清を さらに 2 2 0 0 X G、 1 5分間遠心分離する。 上清を捨て、 沈殿物 の上層の乳濁色の部分を A液に懸濁し、 この懸濁液を 2 5 0 0 0 X G、 1 5分間遠心分離により洗浄し、 再び懸濁して容器に分注し、 - 7 0てで凍結して— 2 0てで保存する。
(ィ） P T Hと P T H レセプターの反応
被検品を 2 gZm l と l O /z g Zm l の濃度になるように A T P - M g 2 m M g C 1E 1 0 mM. K C 1 6 0 m G Ύ F 20 μ M、 イ ソブチルメ チ レキサンチン l m M、 ク レアチンホスフェー ト 8 mMおよび牛血清アルブミ ン （ B S A ) O . 2 %舍有 l O O mM トリ ス塩酸塩緩衝液 （ P H 7. 5 ) (以下 B液と称す） に溶かし、 これを酢酸テリパラチド標準品 *についても行う。
これら 4つの溶液を 50 1 ずつガラス試験管に分注し、 各々 8本 ずつ用意する。 試料は氷水中に保ち、 A T Pなど他の物質の分解を 抑える。 一 2 0 'Cに保存した P T Hレセプター調製品を室温で解凍 し、 A液にあらかじめ溶かしておいたク レアチンキナーゼを加え、 さらに A液でク レアチンキナーゼ 0. l m g Zm I、 P T Hレセブ ター調製品蛋白量 1. 4 m gZm 1 になるように調製し、 氷冷中で 保つ。 上記の分注された試料溶液を 3 7 'Cの恒温槽に数分間つけた 後に、 上記の P T Hレセプタークレアチンキナーゼ液を 5 0 u 1 ず つ加え、 3 7 'Cで 1 0分藺イ ンキュベートする。 次いで、 0 . 1 M 酢酸緩衝液 （ P H 4. 0 ) 1 0 0 u l を加え、 直ちに氷永中につけ た後、 速やかに試験管を沸騰水で 1分間熱し、 反応を停止させる。
(ゥ） 生成 C一 A T Pの測定
上言 3の反応停止試料を蒸留水で 1 0〜 3 0倍に希釈し、 2 0 0 0 X G、 1 5分間の遠心分離により除蛋白を行う。 その上清の C一 A T P量を R I Aキッ ト （ャマサ醬油社製） で測定する。
(ェ） P T H力値の測定
C— A T Pの測定値を P M / m g P T H レセプター蛋白ノ分の単 位に換算し、 これを反応の値とし、 標準品によって得られた値に大 して被検品を平行線検定 2 X 2点法 用いて検定する。
* ) 酢酸テリパラチ ドの活性は、 酢酸テリパラチ ド標準品を基準 にしてラ ッ ト腎皮質細胞膜を用いる生物学的測定法により測定し、 酢酸テリパラチ ド単位で表示される。 酢酸テリパラチ ド単位とは、 上記に示した測定法により ゥシ副甲状腺ホルモ ン （ 1 — 8 4 ) の標 準品 （W H 0より提供された 2 0 0国際単位ノアンプル ； W H 0 6 7 / 3 4 2 ) をもとにして酢酸テリパラチ ド標準品の相対活性を もとめたところ 3 3 0 0単位 Z m gであったことより、 この酢酸テ リパラチ ド標準品を 3 3 0 0酢酸テリ パラチ ド単位 g として表 したものである。
( b ) 対照製剤 B
本発明と比較するため、 1 — [ 2 — （デシルチオ） ェチル] ァザ シクロペンタ ン— 2 —オンを舍有しない P T H類含有経鼻用比較液 剤を以下の調製により得た。
あらかじめ 8 0て蒸留水に溶解して調製したバラベン溶液 8 0 m l に、 グリセ リ ン 2 . 2 g、 グリ チルリ チン酸ジカ リ ウム 1 gを加え 攪拌溶解した後、 1 N水酸化ナ ト リ ウムにて p H 5ノ 5に調整した 後、 全量をパラベン溶液にて 1 0 0 m 1 にした。
またさ ζ>に h— P T H . ( 1 — 3 4 ) (比活性 3 3 0 0単位/ mg ) 0 . 6 0 7 m gを上記で得られた乳剤 1 0 m 1 に溶解して、 以下の 組成を含む組成物を得た。 経袅投与用乳剤 1 m I 当り
① ίι一 P T H ( 1 — 3 4 ) 2 0 0単位
② グリチルリ チン酸ジカ リ ウム 1 0 m g
③ グリセ リ ン 2 2 m g
④ パラォキシ安息香酸メチル 1. 2 m g
⑤ バラォキシ安息香酸プロ ビル 0. 3 m g
⑥ 水酸化ナ トリ ウム 適量 P H 5. 5に調整
⑦ 注射用蒸留水 1 全量 1 m l とした。
6
( 2 ) ラッ トにおける h— P T H ( 1 - 3 4 ) 製剤の経募投与実
17時間絶食させた体重 2 0 0〜2 5 0 gのウイ スタ一系雄性ラ ッ トを一群 3匹として実験に供した。 実験投与 2 0分前にペン トバル ビタール （ 5 0 m g/k g ) を腹腔内投与して麻酔したのち、 平并 らの方法 （Int. J. Pharm.9. 1 6 5 ( 1 9 8 1 ) にしたがってま ず頸部を切開し、 気管にボリエチレンチューブを揷入し、 切開部を 接着剤にて閉じておき、 マイ ク ロシリ ンジを用いて外鼻孔より h— P T H ( 1 - 3 4 ) 2 0単位ノ 0. 1 m 1 /k gを投与し、 ただち に、 外募孔を接着剤にて閉じた。
採血は投与前 5分と投与後 5、 1 0、 2 0、 3 0、 4 5分および 1時間、 1. 5時藺、 2時間毎に 時的に大腿静脈より 0. 2 5 nil ずつ採血し、 1 5'0 0 0 r p m, 5分間遠心分離後、 その血漿を測 定を行うまで— 3 0でに凍結保存した。 血漿中の h— P T H ( 1 一 3 4 ) 濃度測定は I N S— P T Hキッ ト （ニコルス社製） を用いた R I A ( 2抗体法） にて行った。
( 3 ) 実験結果
第 1図に上記製剤 Aおよび対照製剤 B 01 袅投与 （ 2 0単位ノ kg) 後の、 血中 h— P T H ( 1 — 3 4 ) 濃度を示した。 なお比較のため、 筋肉内投与 （ 1 0単位 Zk g ) 後の血中 h— P T H ( 1 - 3 4 ) 濃 度も示した。 本発明で得られた 1 一 [ 2— （デシルチオ） ェチル] ァザシク ロペンタ ン一 2—オン 1 %を舍む製剤は、 対照製剤 Bに比 較して明らかに h— P.T H ( 1 - 3 ) の吸収が優れ、 筋肉内注射 における血中濃度—時間面積 （ A U C ) に比較して 3 7 %の吸収率 を示した。 このように、 本発明における h— P T H ( 1 — 3 4 ) 経 鼻吸収性は、 対照製剤 Bに比較して著し く改善されたものであるこ とが明らかであり、 さらにその生物学的利用率が優れていることか ら筋肉投与に代わる有用な製剤である。
なお、 第 1図において、 （ァ） は、 対照として h— P T H ( 1 — 3 4 ) (lOUZk g ) を筋肉内投与したときの結果を示したもので あり、 （ィ ） は、 実験例 3の （ a ) で得られた製剤 Aを経鼻投与し た結果を示したものであり、 （ゥ） は、 実験例 3の （ b ) で得られ た対照製剤 Bを経轟投与した結果を示したものである。
本発明の経袅投与用 P T H類乳剤の好ま しい実施例を示すと以下 のとおりである。 .
実施例 1
経募投与用乳剤 1 m l 当り
① h - P TH ( 1— 3 4 ) 2 0 0単位
② 1— [ 2— (デシルチオ） ェチル] 5 m g
ァザシク ロペンタ ン一 2—オン
③ ダリ チルリ チン酸ジカ リ ウム 1 0 m g
④ グリ セリ ン 2 2 m g
⑤ パラォキシ安息香酸メ チル 1. 2 m g
⑥ パラォキシ安息香酸プロビル 0. 3 m g
⑦ 水酸化ナ ト リ ウム P H 5. 5に調整
⑧ 注射用蒸留水 l m l とした, 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた乳剤を 0.22〃 mのメ ンブランフィルターで濾過して 経鼻投与用バイアルに無菌的に充塡することにより最終製剤を得た 実施例 2
経袅投与用乳剤 l ml当り
① - P T H ( 1 - 3 ) 2 0 0単位
② 1 一 [ 2 - (デシルチオ） ェチル] 1 0 m g
ァザシク ロペンタ ン一 2 —オン
③ グリ チルリ チン酸ジカ リ ウム 1 0 m g
④ グリセリ ン 2 2 m g
⑤ パラォキシ安息香酸メ チル 1. 0 m g
⑥ 水酸化ナ ト リ ウム 適量 P H 5. 5に調整
⑦ 注射用蒸留水 全量 1 m l とした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。 ·
また得られた乳剤を 0.. 2 2 / mのメ ンブラ ンフィルターで濾過 して経募投与用バイアルに無菌的に'充塡することにより最終製剤を 得た。 実施例 3
経袅投与用乳剤 1 m 1 当り
① h - P T H ( 1 — 3 4 ) 1 0 0単位
② 1 一 [ 2— （デシルチォ） ェチル] 1 0 m g
ァザシク 口ペンタ ン一 2—オン
③ ダリチルリ チン酸ジカ リ ウム 1 0 m g
④ グリセリ ン 2 1 m g
⑤ パラォキシ安息香酸メ チル 1. 2 m g ⑥ パラォキシ安息香酸プロ ビル 0. 3 m g
⑦ 水酸化ナ ト リ ウム 適量 P H 5. 5に調整
⑧ 注射用蒸留水 全量 1 m l とした。
.上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた乳剤を 0.22^ mのメ ンブラ ンフィ ルターで濾過して 経鼻投与用バイアルに無菌的に充塡することにより最終製剤を得た。
発明の効果
本発明の P T H類舍有経募投与用乳剤は、 吸収促進剤としてァザ シクロアルカ ン誘導体を用いたこ とにより吸収性が良好となり、 さ らにその際グリチルリ チン酸またはその無毒性塩を添加することに より均一かつ安定な乳剤を得ることができた。 また得られた乳剤は 従来の経募投与剤に比べて鼻粘膜に対して障害性が少な く、 かつ鼻 粘膜からの吸収性に優れ、 良好な生体内利用率を示した。 したがつ て本発明により、 P T H類の経鼻投与用乳剤の実用化が可能となつ

Claims

請 求 の 範 囲
1. パラチロイ ドホルモン類を有効成分とし、 少なく とも吸収促 進剤として下記一般式 1 〕
0
1/
C
Figure imgf000022_0001
(CH2) m N C C H z ) n - S - R 〔 1 )
(式中、 Rはアルキル基、 mは 2〜 4の整数、 nは 1〜 1 5の整数 を示す。 但し nが 1 〜 3の場合には Rは炭素数が 5〜 1 1 のアルキ ル基を示す。 ）
で表されるァザシクロアルカン誘導体、 グリチルリ チン酸または その無毒性塩および適宜な水を舍有することを特徴とするパラチ ロイ ドホルモン類含有経萆投与用乳剤。
2. —般式 〔 1 〕 における Rが炭素数 1 0の直鎮状アルキル基で あり、 mが 3、 nが 2である 1 — [ 2— （デシルチオ） ェチル] ァ ザシクロペンタン一 2—ォンである請求の範囲 1記載の乳剤。
3. パラチロイ ドホルモン類の含有量が、 乳剤 1 m I 当り 1 0〜 1 0 , 0 0 0単位である請求の範面 1記載の乳剤。
4. グリチルリチン酸またはその無毒性塩の含有量が、 乳剤に対 して 0. 1〜 5 % (W/V ) である請求の範囲 1記載の乳剤。
5. ァザシク ロアルカ ン誘導体の含有量が、 乳剤に対して 0. 1 1 0 % ( W/ V ) である請求の範囲 1記載の乳剤。
6. ヒ トノ、'ラ チロ イ ドホルモ ン （ 1 — 3 4 ) 、 グリ チルリ チ ン酸 またはその無毒性塩および 1·— [ 2 — (デシルチオ） ェチル] ァザ シク ロペンタン一 2 —ォンを舍有してなる請求の範囲 1記載の乳剤。
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